Введение к работе
Актуальность темы. Артроз (остеоартроз) - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением суставов, которое приводит к ранней инвалидизапии больных трудоспособного возраста.
Медикаментозное лечепие остеоартроза направлено на купирование си-новиата и болевого синдрома, улучшение внутрикостного и регионарного кровотока, стимуляцию метаболических процессов в организме. С этой целью используются два класса лекарственных средств по их фармакологичекому действию" нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и средства структурно-модифицирующего действия, способные предотвратить про-грессирование болезни.
Чаще всего среди НПВП при остсоартрозс применяется диклофенак, сочетающий в себе высокую эффективность и безопасность. Он пользуется наибольшим спросом у населения и является лидером продаж среди НПВП.
К структурно-модифицирующим лекарственным средствам относятся Алфлутоп, Хондроитин, Глкжозамина сульфат или гидрохлорид. Лечение данными лекарственными препаратами (ЛП), как правило, длительно и на первых этапах терапия остеоартроза обычно сочетается с НПВП.
По данным И А Зупанца (1991 г.) известно, что использование дикло-фенака в сочетании с глюкозамином позволяет снизить эффективные дозы НПВП в 2 2,7 раза при сохранении выраженной антиэкссудативной активности. Причем при введении в комбинации с диклофенаком глюкозамин необходимо применять одновременно парентерально или внутрь после него.
Основываясь на том, что диклофенак как НПВП является в настоящее время наиболее вое гребованным и не оказывает деградирующего влияния на соединительную ткань сустава (в отличие от индометацина и других НПВП), мы посчитали возможным создание нового лекарственного препарата в виде
на I
Ж]
ректальной формы, содержащей диклофеНад^ ^доказал»*** *-рдрохлорид.
ЬИЬЛИвТЕКА СПетеп о» W *>
Подобный путь введения был продиктован тем фактом, что только при одновременном ректальном введении этих ЛП наблюдается потенцирование эффекта диклофенака. Кроме того, введение лекарственных веществ в ректальных суппозиториях позволяет уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ и гарантировать поступление полной дозы вне зависимости от приема пищи и сопутствующей терапии (например, антацидами).
Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы явилось обоснование состава и стандартизация нового ректального комбинированного лекарственного препарата, содержащего глюкозамина гидрохлорид и дикло-фенак, а также лекарственного препарата «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г» разработанного совместно с ЗАО «Алтайвитамипы».
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
обосновать выбор оптимальной основы и вспомогательных веществ суппозиториев глюкозамина с диклофенаком;
разработать методики качественного и количественного анализа глюкозамина и диклофенака, позволяющие определять их при совместном присутствии;
разработать методики определения продуктов деструкции диклофенака и глюкозамина и изучить стабильность диклофенака и глюкозамина при их совместном присутствии, а также в присутствии компонентов основы и вспомогательных веществ;
обосновать нормы качества предлагаемых суппозиториев и на их основе установить сроки годности;
разработать ФСП на ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г»,
провести сравнительную оценку противовоспалительной активности предлагаемых суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом;
определить взаимное влияние лекарственных веществ и влияние компонентов основы на биодоступность и фармакокинетические характеристики диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в суппозиториях.
Научная новизна. Впервые изучена возможность совместного использования диклофенака и глюкозамина гидрохлорида для создания суппозиториев противоартрозного действия.
На основе комплекса физических, физико-химических, биофармацевтических и биологических исследований обоснован состав и разработана технология суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом. Методами диализа через целлофановую мембрану и ИК-спектроскопии подтверждена возможность взаимодействия лецитина с указанными лекарственными веществами.
Обоснован выбор методики определения норм качес«ва глюкозамина гидрохлорида в присутствии диклофенака и компонентов основы, а также диклофенака в присутствии глюкозамина гидрохлорида и основы. Для подтверждения подлинности диклофенака найдены оптимальные условия использования УФ-спектрофотометрического метода.
Показана возможность определения продуктов деструкции диклофенака в присутствии глюкозамина гидрохлорида с помощью метода тонкослойной хроматографии.
Обоснованы оптимальные условия ВЭЖХ определения примеси в глю-козамине (5-гидроксиметилфурфурола). В качестве стандартного образца вещества сравнения показана возможность использования фурфурола
Обоснована возможность замены токсичного растворителя метанола на 0,1 моль/л раствор гидроксида натрия для спектрофотометрического определения диклофенака в ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г».
Сравнительное изучение антиэкссудативных и антипролиферативных свойств суппозиториев с диклофенаком (0,05 г) и суппозиториев глюкозамина гидрохлорида с диклофенаком (в дозах 0,05 и 0,025 г) на модели экспери-
ментальной гранулемы, показало, что глюкозамина гидрохлорид потенцирует противовоспалительное действие диклофенака.
Снижение дозы диклофенака на фоне глюкозамина гидрохлорида не уменьшает его противовоспалительный эффект, но позволяет значительно снизить местнораздражающее действие на слизистую оболочку толстого кишечника.
В опытах in vivo установлено, что диклофенак и глюкозамина гидрохлорид не оказывают взаимного влияния на их фармакокинетические параметры.
Практическая значимость результатов исследования. В результате исследования предложен состав и технология нового комбинированнго ректального лекарственного препарата - суппозиториев противоартрозного действия: глюкозамина гидрохлорид 0,5 г; диклофенак 0,025 г; лецитин 0,06 г; твердый жир до 2 г.
На основании проведенных исследований предложены методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного содержания диклофенака в ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г», а также диклофенака и глюкозамина гидрохлорида при их совместном присутствии в ЛП «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом». Проведена валидационная оценка, с помощью которой подтверждена правильность выбора данных методик анализа.
На основании разработанных методик были установлены нормы качества исследуемых ЛП и определена их стабильность в процессе хранения в естественных условиях. Первоначальный срок годности составил 2 года. Полученные результаты легли в основу разработки НД.
Внедрение результатов исследования в практику. Разработан проект ФСП на лекарственный препарат «Диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05г», который совместно с ЗАО «Алтайвиі амины» направлен для регистрации в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
Разработан проект ФСП на лекарственный препарат «суппозитории диклофенака 0,025 г с глюкозамина гидрохлоридом 0,5 г», выпуск которых включен в перспективный план работы ЗАО «Алтайвитамины» г. Бийск.
Получена приоритетная справка № 2005116449 от 30 мая 2005 года на изобретение «Композиция - мягкая лекарственная форма противоартрозного действия, содержащая диклофенак и ілюкозамина гидрохлорид для ректального применения».
Апробация и публикация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 2004-2005 гг.
По теме диссертации опубликовано 4 работы.
Связь «адач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава, номер государственной регистрации 01200101060 в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета Министерства здравоохранения и социального развития РФ, секция № 38.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 43 таблицы и 28 рисунков, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 4 глав эксперимешальных исследований, общих выводов, списка литерагуры, включающего 124 источника, из них 38 на иностранных языках, и приложения.
Положения, выдвигаемые на защиту:
-
Результаты исследования по теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и технологии суппозиториев с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом.
-
Результаты изучения взаимодействия диклофенака и глюкозамина гидрохлорида с лецитином.
-
Выбор и разработка методик анализа диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в предлагаемых лекарственных препаратах.
-
Результаты изучения специфической активности и фармакокинетиче-ских характеристик диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в предлагаемых суппозиториях.
