Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ТЕХНОЛОГИИ И ФАРМАКОКИНЕТИКЕ ТВЕРДЫХ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 15
1.1 Состав и технология получения шипучих таблеток и гранул 16
1.2 Специфические требования к стандартизации быстрорастворимых и шипучих таблеток и гранул 30
1.3 Состояние исследований по фармакокинетике быстрорастворимых лекарственных форм 31
1.3 Современные принципы корригирования оргаполептических свойств лекарственных препаратов 33
Заключение по обзору литературы и постановка проблемы 36
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 39
2.1. Объекты исследования 39
2.2 Методы исследования 43
2.2.1 Технологические методы исследования 43
2.2.2 Физико-химические методы исследования 47
2.2.3 Фармакологические методы исследования 54
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ ПРОЦЕССА ГРАНУЛИРОВАНИЯ И ТАБЛЕТИРОВАНИЯ ШИПУЧИХ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 58
3.1 Обоснование выбора газообразующих компонентов, увлажнителей и способа гранулирования для шипучих таблеток и гранул 58
3.2 Изучение газообразующих свойств шипучих таблеток и гранул 75
3.3 Определение технологических характеристик модельных гранулятов 79
3.4 Установление оптимальных параметров процесса производства шипучих таблеток 81
3.4.1 Определение зависимости давления выталкивания таблеток от давления
прессования и содержания антиадгезионных добавок 81
3.4.2. Изучение зависимости прочности модельных шипучих таблеток и времени растворения от давления прессования 85
3.4.3 Изучение газообразующих свойств модельных шипучих таблеток в зависимости от давления прессования и условий производства 87
3.4.4 Изучение влагоустойчивости модельных шипучих таблеток 89
3.5 Теоретический прогноз технологического качества шипучих таблеток 91
3.6 Разработка методологической схемы проведения исследований по технологии шипучих таблеток и гранул 101
3.7 Обсуждение результатов 105
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА 107
4.1 Выбор состава и технологии шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида 107
4.2 Разработка методов стандартизации и определение срока годности .117
4.3 Фармакологическое исследование шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида 125
4.3.1 Сравнительное исследование фармакокинетики шипучих и обычных таблеток дротаверина гидрохлорида 125
4.3.2 Изучение общетоксического действия шипучих таблеток дротаверина 40 мг в условиях субхронического эксперимента 128
ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК И ГРАНУЛ С АДАПТОГЕНАМИ И ВИТАМИНАМИ 140
5.1 Выбор состава шипучих гранул и оптимальных условий введения фитоэкстракционных препаратов 141
5.2 Разработка технологической схемы производства шипучих гранул с адаптогенами 148
5.3 Стандартизация сухих шипучих напитков и установление срока стабильного хранения 152
5.4 Оценка адаптогенной активности гранул 154
5.4.1 Оценка на модели гипобарической гипоксии 154
5.4.2 Исследование влияния шипучих гранул на двигательную активность животных 155
5.5 Разработка технологии шипучих таблеток с адаптогенами и витаминами 156
5.6 Стандартизация шипучих таблеток с адаптогенами 163
5.7 Оценка фармакологической активности шипучих таблеток с адаптогенами на модели ишемии ЦНС лягушек 176
ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ШИПУЧИХ МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ 181
6.1 Разработка шипучих минеральных комплексов гидрокарбонатно-хлоридного натриевого типа 182
6.1.1 Разработка шипучих гранул солевых комплексов минеральных вод «Ессентуки» 182
6.1.2 Параметры стандартизации шипучих солевых комплексов ессентукского типа 190
6.1.3 Исследование специфической активности шипучих гранул солевых комплексов «Ессентуки» 191
6.1.4 Разработка технологии шипучих таблеток на основе солевых комплексов минеральных вод типа «Ессентуки» 197
6.2 Разработка технологии шипучих таблеток на основе минеральных комплексов воды «Славяновская» 203
6.2.1 Расчет гипотетического состава солей для минеральной воды "Славяновская" 203
6.2.2 Выбор состава гранулята, условий гранулирования и таблетирования. 205
ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СОЗДАНИЮ КОРРИГИРОВАННЫХ ГАСТРОПРОТЕКТОРОВ И ШИПУЧИХ ФИТОМИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ 212
7.1 Разработка технологии и фармакологическое исследование фитоминеральных солевых комплексов «Ессентуки» 213
7.1.2 Фармакологическое исследование фитоминерального солевого комплекса «Гипресс№4» 217
7.2 Разработка и исследование фитоминерального комплекса на основе воды «Славяновская» 221
7.2.1 Разработка состава и технологии фитоминерального комплекса «Гастрослав» 222
7.2.2 Разработка параметров качества шипучих таблеток «Гастрослав» и установление срока стабильного хранения 225
7.3 Фармакологическое изучение препарата «Гастрослав» 232
7.3.1 Изучение противоязвенной активности 232
7.3.2 Оценка гепатопротекторного действия препарата "Гастрослав" 233
ГЛАВА 8. РАЗРАБОТКА БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СПОСОБОВ И СИСТЕМ ПОВЫШЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ 238
8.1 Разработка способа выбора оптимального состава быстрорастворимых таблеток 239
8.2 Разработка состава и технологии таблеток глюкозамина гидрохлорида. 247
8.2.1. Выбор состава и технологии таблеток глюкозамина гидрохлорида .248
8.3 Разработка состава и технологии быстрорастворимых в полости рта таблеток «Биофлавит» 259
8.4 Обсуждение результатов 272
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 274
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 277
- Состав и технология получения шипучих таблеток и гранул
- Объекты исследования
- Обоснование выбора газообразующих компонентов, увлажнителей и способа гранулирования для шипучих таблеток и гранул
Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из наиболее важных задач современной фармацевтической технологии является создание лекарственных форм, способствующих повышению биологической доступности лекарственных средств. Это достигается различными способами, среди которых можно выделить использование специальных вспомогательных веществ (газообразующих смесей, супердезинтегрантов, комплексообразователей, солюбилизаторов) и технологических приемов (получение твердых дисперсий, УЗ- и криомикронизация), повышающих растворимость или диспергируемость лекарственных компонентов. Среди группы быстрорастворимых лекарственных форм особое место принадлежит шипучим препаратам, в которых эффект быстрой дезинтеграции достигается за счет введения газообразующих компонентов. К преимуществам быстрорастворимых лекарственных форм следует отнести высокую биологическую доступность, возможность снижения побочных реакций, совмещения взаимореагирующих компонентов и корригирования неприятных органолептических свойств лекарственных веществ.
Общий рост номенклатуры быстрорастворимых лекарственных
препаратов, зарегистрированных в России, в последнее время наблюдался в
основном за счет импортных поставок. Это связано с тем, что их создание
требует не только специальной технологии и оборудования, но и разработки
единой методологии производства. В то же время в России появились
возможности решения указанной проблемы благодаря развитию
производственной базы фармацевтических заводов, расширения номенклатуры вспомогательных веществ. Проведены исследования по отдельным группам лекарственных препаратов (Галиуллина Т.Н., 2003). Однако в расширении производства и номенклатуры шипучих лекарственных форм имеется ряд нерешенных вопросов. Несмотря на кажущуюся близость по форме, шипучие таблетки и гранулы значительно отличаются от традиционных по составу и сущности технологии, так как основными их составляющими являются
газообразующие компоненты. Учитывая это, наиболее актуальным
направлением становится теоретическое обоснование и разработка
практических рекомендаций по выбору оптимального состава вспомогательных веществ, в том числе газообразующих компонентов, антиадгезионных добавок, стабилизаторов, корригентов. Важными аспектами, требующим теоретического обоснования, являются разработка способов обеспечения стабильности газообразующих смесей, а также возможности введения лекарственных веществ в лекарственную форму в зависимости от их физико-химических свойств. Эти способы должны соответствовать главному требованию: сохранять стабильность лекарственных веществ, и, следовательно, их терапевтическую активность. Кроме того, существующие технологические подходы к созданию быстрорастворимых «нешипучих» таблеток (т.н. диспергируемых, ородисперсных и др.) не всегда могут быть успешными, так как не учитывают многогранности их состава и направленности фармакологического действия. В связи с этим возникает необходимость разработки интеграционной оценки технологических параметров масс для таблетирования. Решение настоящих задач позволит разработать единый методологический подход к технологии быстрорастворимых лекарственных препаратов, способствующий расширению их номенклатуры. В первую очередь это касается сердечно-сосудистых, спазмолитических, отхаркивающих, актопротекторов, влияющих на ЦНС, а также лекарственных препаратов других групп, фармакологический эффект которых должен быть наиболее полным и незамедлительным. Существенно могут расширить номенклатуру быстрорастворимых лекарственных форм композиции на основе БАВ растений, солевые комплексы минеральных вод и их сочетания. Все это свидетельствует о том, что разработка методологии создания быстрорастворимых лекарственных форм является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики. Ее решение позволит внедрить в производство современные высокоэффективные лекарственные средства, значительно расширить их номенклатуру, обогатить
современное фармацевтическое производство новыми технологиями и оборудованием.
Цель настоящих исследований заключается в разработке методических основ создания быстрорастворимых лекарственных форм, обеспечивающих стабильность лекарственных веществ, оптимальные условия газообразования, заданное время растворения, необходимый уровень корригирования, апробации этих подходов на моделях лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами и внедрении в фармацевтическую практику.
Для реализации поставленной цели необходимо было выполнить следующие задачи:
Исследовать механизм и кинетику взаимодействия сухих органических кислот с карбонатами и гидрокарбонатами щелочных и щелочноземельных металлов в шипучих лекарственных формах и выявить условия стабильности их смесей.
Изучить свойства газообразующих смесей и предложить расчеты их оптимального состава в шипучих таблетках и гранулах, а также оптимальную технологию производства гранулятов.
Выяснить влияние различных технологических характеристик гранулятов на качество шипучих таблеток.
На основании методики дисперсионного анализа разработать способ построения единого обобщённого показателя качества, при котором несколько наиболее значимых откликов объединяется в единый количественный признак.
Разработать способ выбора оптимального состава быстрорастворимых диспергируемых, ородисперсных таблеток, таблеток с модифицированным высвобождением (типа «рапид»), основанный на интеграционной балльной оценке технологических параметров масс для таблетирования.
Обосновать достоверную методику выбора корригентов для шипучих лекарственных форм, основанную па расчете коэффициента конкордации.
На основании выявления общих закономерностей выбора вспомогательных веществ и технологических приемов предложить общую методологическую схему создания быстрорастворимых лекарственных форм.
Реализовать разработанные методологические подходы на моделях быстрорастворимых гранул и таблеток с различными БАВ: актопротекторами, гастропротекторами, включающими солевые комплексы минеральных вод, фитоминеральные комплексамы, спазмолитиками, аминогликанами, флавоноидами.
Провести необходимые биофармацевтические исследования, направленные на доказательство преимуществ использования предложенных моделей в быстрорастворимых лекарственных формах.
Разработать методики, необходимые для стандартизации предложенных лекарственных препаратов и определить их стабильность.
Определить фармакологическую активность, острую и хроническую токсичность предложенных лекарственных препаратов и парафармацевтических средств.
Разработать НД на полученные лекарственные препараты и провести работу по их внедрению.
Научная новизна и теоретическая значимость. В результате исследований разработана единая методология создания быстрорастворимых лекарственных форм, включающая два основополагающих вопроса. Первый — разработана концепция создания стабильных основообразующих смесей (газообразующих, солюбилизирующих, дезинтеграционных). Второй — разработаны принципы включения в указанные смеси лекарственных веществ с различными физико-химическими свойствами, а также выбора необходимых вспомогательных веществ, обеспечивающих комплексные условия газообразования, растворения, стабильности и соответствующие вкусовые качества.
Для характеристики стабильности газообразующих смесей изучена кинетика потери их массы за счет выделения углерода диоксида в зависимости
от размера частиц и используемых пленкообразователей. Определено значение скорости процесса и ее константа.
Разработаны методы расчета оптимального количества газообразующих смесей, включаемых в лекарственные формы, для характеристики которых впервые введены коэффициенты газообразования и газонасыщения
Установлены оптимальные параметры процесса производства шипучих таблеток, обеспечивающие соответствие предъявляемым к ним специфическим требованиям: давление прессования, состав и количество антиадгезионных добавок, а также условия производства (температура, влажность воздуха).
Обоснованы способы введения лекарственных веществ в газообразующие смеси в зависимости от их физико-химических свойств и агрегатного состояния (раздельный, совместный или комбинированный способы грануляции).
Предложена унифицированная методика оценки органолептических свойств быстрорастворимых таблеток и гранул, достоверность которой основана на определении коэффициента конкордации.
Изучены технологические характеристики газообразующих смесей, на основании которых с помощью математического планирования эксперимента получены линейное и неполное квадратичное уравнения регрессии, показывающие зависимость технологического качества шипучих таблеток от основных параметров гранулята и позволяющие прогнозировать оптимальные значения частных параметров.
Проведенные методологические исследования обобщены в виде блок-схемы разработки технологии шипучих таблеток и гранул.
Впервые разработан оригинальный лекарственный препарат — быстрорастворимые таблетки дротаверина гидрохлорида, позволяющие повысить скорость наступления спазмолитического эффекта в 2 раза по сравнению с обычными таблетками.
Разработан способ выбора оптимального состава
быстрорастворимых диспергируемых, ородисперсных и таблеток-рапид, основанный на интеграционной балльной оценке технологических параметров масс для таблетирования и использовании критерия оптимальности БОФа.
Использование современных вспомогательных веществ и методов производства быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида позволило значительно упростить технологический процесс, повысить их биологическую доступность и уменьшить раздражающее влияние на стенки желудка.
Разработанные методологические подходы реализованы при создании новых видов быстрорастворимых таблетируемых и гранулируемых БАД к пище: шипучих гранул и таблеток с адаптогенами и витаминами, шипучих солевых комплексов минеральных вод, шипучих фитоминеральных комплексов, флавоноидами.
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследований.
По результатам комплексных лабораторных и опытно-промышленных исследований разработана и утверждена нормативная документация для организации промышленного производства серии быстрорастворимых лекарственных форм и парафармацевтических средств, показана их производственная значимость, возможность внедрения и масштабирования предложенных технологий:
шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида (составлены ФСП, опытно-промышленный регламент ОПР 46351058-36-2006, отчет о доклинических исследованиях для предприятия «Центрально-Европейская фармацевтическая компания» г. Москва, акт внедрения от 3.11.06);
таблеток глюкозамина гидрохлорида по 0,3 г (составлен промышленный регламент ПР 01899876-Т-19, утверждена ФСП 42-0068-2823-02 и получено регистрационное удостоверение Р №003621/01, товарное
название «Аминоартрин» для ОАО «Московская фармацевтическая
фабрика»);
солевого комплекса минеральной воды «Ессентуки №17» в виде шипучих
гранул и таблеток, на основании которого производится минерализованная
вода "Бонус" (г. Славянск-на-Кубани, ООО «Бонус», акт внедрения от
10.10.2000 г.). Утверждены на региональном уровне ТУ и ТИ на шипучие
гранулы "Гипресс" №4 с солевым комплексом "Ессентуки" №4 и
настойкой зверобоя;
шипучих таблеток "Гастрослав", включающих солевой комплекс воды
"Славяновская" и комплексный экстракт из коры крушины, цветков
ромашки, календулы и травы тысячелистника, внедряемых на
предприятии "Максфарм" г. Рязань (акт внедрения от 3.11.06). Указанный
комплексный экстракт использован в составе раствора для приема внутрь
«Гастрофит», разработанного для ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г.
Курск), на который утверждена ФСП 42-00332671-02 и получено
регистрационное удостоверение (Р №002416/01-2003);
проведены наработки опытных партий шипучих таблеток «Бромгексин»
(ОАО «Сантэфарм», г. Копейск, Челябинской обл., июнь 2003),
«Дротаверина гидрохлорид, 0,04»;
разработаны ТУ и ТИ на шипучие гранулы "Элесан", "Родосан",
"Схизавит", "Гиперовит", утвержденные на региональном уровне.
Технология шипучих гранул "Элесан" апробирована в заводских условиях
(Георгиевский биохимический завод, акт апробации от 25.07.1996 года,
Тюменский ХФЗ, июнь 2003);
получены акты о выпуске опытных партий шипучих гранул «Родосан»
(ICN-Полифарм, г. Челябинск, июнь 2003), «Панаксовит»
(Екатеринбургская фарм. фабрика, июнь 2003).
разработаны ТУ и ТИ на быстрорастворимые в полости рта таблетки
«Биофлавит» и получен акт внедрения (ООО «Биотехнология-07»,
г.Нальчик, февраль 2009)
Апробация работы и публикаци.
Основные положения диссертационной работы представлены на международных съездах «Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения» (г. Великий Новгород, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, г. 2000 - 2003 г.), на Международных конференциях: «Теорія і практика створення лікарских препаратів» (Харьков, 1996), «Естествознание на рубеже столетий» (Дагомыс, 2001), на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2000, 2004), на Всероссийских научно-практических конференциях: «Химия в технологии и медицине» (Махачкала; сентябрь 2002), «Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств» (28.02-1.03.2006, г. Москва), Втором Всероссийском съезде фармацевтических работников (5-7 июня 2005 г.; Сочи), на общероссийской научной конференции «Новейшие технологические решения и оборудование» (г. Кисловодск, 19-21 апреля 2004 г.), на региональных научно-практических конференциях по фармакологии и фармации (г. Пятигорск, 1990-2009 г.)
Основное содержание диссертации представлено в 39 публикациях, из них 1 авторское свидетельство, 2 патента, 9 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 71 печатная работа, 11 работ опубликовано без соавторов. На защиту выносятся:
Результаты разработки алгоритма создания быстрорастворимых лекарственных форм.
Результаты оценки стабильности гранулятов для шипучих таблеток, основанные на определении критической скорости потери массы за счет выделения углерода диоксида.
Результаты выбора состава и количества газообразующих компонентов на основе определения коэффициентов газообразования и газонасьтщения.
Результаты выбора состава корригентов, основанные на оценке органолептических свойств по девятибалльной шкале и оценке
согласованности мнений экспертов путем расчета коэффициента конкордации.
Результаты расчета обобщенного критерия технологического качества шипучих таблеток.
Результаты обоснования состава быстрорастворимых «нешипучих» таблеток (диспергируемых, ородисперсных и таблеткок типа «рапид»), основанные на расчете средневзвешенных оценок технологических показателей модельных гранулятов и использовании критерия оптимальности БОФа.
Результаты исследований технологических особенностей производства и контроля качества шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида, быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида, шипучих таблеток и гранул с адаптогенами и витаминами («Элесан», «Панаксовит», «Родосан»), солевыми комплексами минеральных вод («Ессентуки», «Славяновская»), фитоминеральными комплексами («Гипресс №4», «Гастрослав»), лингвальных быстрорастворимых таблеток «Биофлавит».
Итоги внедрения результатов исследований в фармацевтическую практику.
Связь задач исследования с проблемным планом научно-
исследовательских работ Пятигорской государственной
фармацевтической академии. Диссертационная работа выполнена в
соответствии с планом научно — исследовательских работ Пятигорской
государственной фармацевтической академии (номер государственной
регистрации 01200101058) в рамках проблемы «Фармация».
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 305 страницах машинописного текста и состоит из восьми глав: обзора литературы, объектов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 100 таблицами, 35 рисунками. Библиографический список включает 288 литературных источников, в том числе 66 иностранных.
Состав и технология получения шипучих таблеток и гранул
По современной классификации шипучие таблетки являются
разновидностью сольвелл - таблеток для приготовления растворов [172]. Основными компонентами шипучих таблеток и гранул являются газообразующие вещества, составляющие от 80 до 95% их общей массы. Так, например, витаминные и минеральные препараты производятся в виде больших таблеток массой 3-4 г, где газообразующие компоненты составляют до 95%, аспиринсодержащие препараты имеют до 90%, а противокашлевые таблетки мукалтин массой 0,3 г - 83% газообразующих компонентов [36,248]. Газообразующие вещества состоят из кислотной и карбонатной фракций. Кислотная фракция представлена обычно карбоновыми кислотами (лимонной, винной, фумаровой, адипиновой, янтарной, яблочной и др.), а также кислыми солями (натрия дигидрофосфат, динатрий дигидропирофосфат, кислые цитраты и кислый сульфит натрия). Наиболее часто используют безводную кислоту лимонную (товарное название — лимонный ангидрид), т.к. она относительно дешева, фармакологически индифферентна и безвредна. Остальные карбоновые кислоты либо обладают биологической активностью (например, янтарная, фумаровая), либо по физико-химическим свойствам малоприемлемы (например, адипиновая медленно растворима, яблочная плавится при измельчении и прессовании) [284]. Карбонатную (щелочнореагирующую) фракцию составляют карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов либо pix смеси (гидрокарбоната и карбоната натрия или калия, карбонаты кальция, магния, а также смеси глицин-карбонат натрия, лизин- карбонат натрия, аргинин-карбонат натрия и др.) [74,77,79]. Чаще всего используют натрия гидрокарбонат, как наиболее дешевый продукт, обладающий высокой газообразующей способностью. Карбонаты и гидрокарбонаты калия придают составам неприятный мыльный вкус [145]. В некоторых случаях могут использоваться реагенты, выделяющие вместо углекислого газа кислород или хлор [75].
Кроме газообразующих компонентов, в состав шипучих лекарственных форм входит еще до 10 групп различных вспомогательных веществ, обеспечивающих необходимые технологические, физико-химические и биофармацевтические показатели. Это солюбилизаторы, комплексообразователи, корригенты запаха, цвета и вкуса, наполнители, связывающие, антиадгезионноые добавки, пеногасители, стабилизаторы, «внутренние дегидратанты» и др. [241]. В качестве наполнителей чаще всего используют сахарозу, безводную глюкозу, манит, лактозу и ее импортные модификации различной степени мелкости и с различными добавками, поступающие под различными названиями (таблетоза, грануляк, лудипресс и др.) [171]. Анализ патентной литературы и Государственного реестра лекарственных средств РФ показывает, что в шипучих таблетках содержание наполнителей (чаще всего лактозы, маннита или безводной глюкозы) находится в пределах 5-30% [53].
Связывающие вещества для шипучих таблеток и гранул должны обладать хорошей растворимостью в воде и, вместе с тем, достаточной стабилизирующей способностью, предохраняющей взаимореагирующие компоненты от преждевременной реакции. С этой целью используются различные молекулярные модификации поливинилпирролидона (ПВП) и его импортные аналоги (коллидоны), а также сополимеры ПВП с винилацетатом (так называемые сополивидоны: коллидон VA64, плаздон), производные целлюлозы (Na-КМЦ, ОПМЦ, ГПМЦ), шеллак, колликут (сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты) [80,82,84,137].
В производстве «нешипучих» быстрорастворимых таблеток в последнее время все чаще стали использоваться супердезинтегранты, особенностью которых является обеспечение быстрой распадаемости таблеток. Это позволяет повысить биологическую доступность входящих в их состав лекарственных веществ и снизить их раздражающее действие на стенки желудка. При этом сохраненяется достаточная прочность таблеток в процессе хранения и транспортировки. Супердезинтегрантами называют ряд поперечно связанных полимеров, используемых в твердых дозированных лекарственных формах (таблетки, капсулы и др.). К ним относится, в частности натриевая соль кроскармеллозы — croscarmellose sodium salt [157]. Более 20 лет применяется другой супердезинтегрант — натриевая соль гликоллята крахмала — starch glycollate sodium salt [142]. Широко применяются супердезинтегранты, получаемые на основе поливинилпирролидона: поперечно связанный поливинилпирролидон (кросповидон — crospovidone) и его производные:4 коллидон (kollidon), kollidon СІ, полиплаздон XL (polyplasdone XL) и др. [143,146].
Особенностью супердезинтегрантов, обусловливающей их дезинтегрирующий эффект, является способность активно притягивать (поглощать) воду при увлажнении, сохраняя исходную структуру. Супердезинтегранты отличаются друг от друга по механизму действия. Натриевая соль гликоллята крахмала вызывает дезинтеграцию лекарственной формы, главным образом — за счет силы, развивающейся вследствие ее набухания, и в значительно меньшей степени — за счет слабого капиллярного эффекта. Дезинтегрирующее действие натриевой соли кроскармеллозы связано с ее капиллярным эффектом (активное продвижение воды по ее гидрофильным волокнам) и меньше зависит от набухания. Эффект кросповидона обусловлен в основном его выраженным капиллярным действием (он относительно слабо набухает при увлажнении). Использование супердезинтегрантов позволяет решать одну из наиболее сложных проблем — повышение биодоступности нерастворимых и плохо растворимых в воде лекарственных веществ (в том числе растительного происхождения), так как биодоступность такого рода веществ находится в прямой зависимости от скорости дезинтеграции лекарственной формы. Однако эффект того или другого супердезинтегранта в каждом конкретном случае может быть неодинаковым и зависит от типа лекарственной формы, степени растворимости лекарственного вещества, состава рецептуры и др. В некоторых случаях максимальный эффект достигается при использовании комбинации супердезинтегрантов или их сочетания с другими дезинтегрантами.
Объекты исследования
Дротаверина гидрохлорид представляет собой светло-желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок. Содержание основного вещества (C24H3iN04-HCl) в субстанции в пересчете на сухое вещество не менее 98,0% и не более 101,0%.
Дротаверин по химической структуре и фармакологическим свойствам близок к папаверину, однако превосходит его по эффективности и продолжительности действия. Снижает тонус гладких мышц внутренних органов, снижает их двигательную активность, оказывает вазодилатирующее действие.
Поливинилпирролидон (ПВП).
Синонимы: коллидон, плаздон, лувискол.
Широко применяется в фармацевтической и косметической промышленности. Представляет собой аморфный, гигроскопичный порошок. М.м. 10-40 тыс., температура размягчения 140-160С, температура разложения выше 160С, растворим в воде, спиртах, ароматических углеводородах, хлороформе, не растворим в эфире, алифатических углеводородах. Водные растворы имеют слабокислую реакцию, окрашены в светло-желтый или розоватый цвет. Легко образует комплексы со многими соединениями (напр. с красителями, лекарственными веществами, токсинами), совмещается с различными веществами. Нетоксичен. ПВП часто используют как солюбилизатор и носитель лекарственных веществ, а так же как связующее. (ХЭС с.457)
Синонимы: бикарбонат натрия, сода питьевая.
NaHC03 Белый кристаллический порошок или гранулы, теряет СОг при температуре выше 50С и при температуре выше 100С переходит в карбонат натрия. М.м.=84. Разлагается кислотами. Растворим в 10 частях воды при 25С, в 12 частях при 18С, нерастворим в этаноле. рН (0,1М)=8,3.
В работе использовался натрия гидрокарбонат, удовлетворяющий требованиям ГФ X, ст.430 или ГОСТ 4201-79 (марки ч.д.а.) Кислота адипиновая СбНю04 1,4-бутандикарбоновая кислота
Моноклинические призмы с температурой плавления 152С, легко растворима в метаноле, этаноле, растворима в ацетоне, в 100 мл кипящей воды растворимо 160 г кислоты, в 100 мл холодной 1,44 г. Практически нерастворима в бензоле, петролейном эфире. М.м.=146,14, tBcn=196,lC, рН (насыщ. р-ра)=2,7, рН(0,1%)=3,2.
В работе использовалась адипиновая кислота производства BASF, Германия партия №228032002.
Все технологические процессы получения таблеток осуществляли на
лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушка в лабораторных шкафах, грануляцию на грануляторе ГР-1 или вручную, измельчение на мельнице РМ-1, таблетирование на таблетпрессе РТМ-12 .
Все необходимые реологические, технологические и структурно-механические характеристики порошков определяли по известным методикам [5,182].
Фракционно-дисперсный состав субстанций определяли ситовым методом . 100 г порошка просеивают через набор сит с диаметром отверстий 2; 1; 0,5; 0,25; 0,1 мм. Навеску порошка помещают на самое крупное верхнее сито и весь комплект сит встряхивают в течение 5 мин. Затем сита снимают по очереди одно за другим, каждое сито встряхивают над листом бумаги. Просеивание считается законченным, если количество материала, проходящего сквозь сито при дополнительном встряхивании в течение 1 мин. Составит по массе менее 1% материала, оставшегося на сите. Отсев добавляют на верхнее сито оставшегося комплекта сит. Остаток материала на сите взвешивают, выделяя таким образом фракции с размером частиц 2мм; 1 - 2мм; 0,5 — 1мм; 0,25 - 0,5мм; 0,1 - 0,25мм и 0,1мм.
Влажность порошков определяли гравитационным методом в соответствии с методикой ГФ XI изд. Т. 1, с. 175.
Сыпучесть и угол естественного откоса определяли на приборе ВП-12а по стандартным методикам [196].
Количественная оценка сыпучести может быть следу щей: отличная 8,6-12 г/с; хорошая 6,6-8,5 г/с; удовлетворительная 3-6,5 г/с; допустимая 2-3 г/с; плохая 1-2 г/с; очень плохая 0,3-1 г/с. Насыпную массу рассчитывали как отношение массы порошка к объему при свободном насыпании без уплотнения, после вибрационного уплотнения определяли насыпную массу с уплотнением.
Для большинства лекарственных веществ количественная оценка насыпной массы может лежать в следующих пределах: малая насыпная масса - менее 0,4 г/см3; средняя насыпная масса - в пределах 0,4 - 0,7 г/см3; большая насыпная масса — более 0,7г/см3 Коэффициент вибрационного уплотнения рассчитывали как отношение разности насыпной плотности с уплотнением и насыпной плотности без уплотнения к значению насыпной плотности без уплотнения [21].
Прочность таблеток на радиальное сжатие определяли на приборе «Erweka ТВН30» на базе лаборатории завода «Полисан» (г. Санкт-Петербург). Прибор состоит из барабана, разделенного на 11 секторов перегородками, плунжера с датчиком усилия. Плунжер барабана прижимает таблетку до механического разрушения, усилие необходимое для этого фиксируется прибором. В 10 секторов барабана укладывается по 1 таблетке. Прочность «на ребро» определяется путем автоматического повышения давления, одновременно прибор фиксирует высоту и диаметр таблеток. Результаты определений статистически обрабатывались в автоматическом режиме. За результат принимается среднее значение из 10. Прессуемостъ массы для таблетирования косвенно характеризуется прочностью модельных таблеток диаметром 10 мм, полученных при давлении прессования 120 МПа, и выражается в ньютонах (Н).
Давление прессования, силу и давление выталкивания таблеток из матриц определяли на лабораторном гидравлическом прессе, оснащенном двумя манометрами с пределами измерений до 300 кг/см" и до 20 кг/см , по усилию на поверхности пуансонов. Пересчет давлений прессования и выталкивания проводился по приведенной ниже формуле:
Реологические характеристики увлажненных гранулятое (предельное напряжение сдвига) определяли на коническом пластомере КП-3, который выпускается серийно и служит для реализации метода погружения конуса. Указанный метод предназначен для характеррістики структурно-механических свойств вязкопластичных тел, впервые предложен П.А. Ребиндером и Н.А. Семененко [5] для определения пластичности строительных растворов (цемента, извести и т.п.).
Обоснование выбора газообразующих компонентов, увлажнителей и способа гранулирования для шипучих таблеток и гранул
По литературным данным, в качестве кислотных компонентов газообразующих смесей чаще всего могут использоваться кислота лимонная в виде моногидрата или безводная, натрия дигидроцитрат, винная и яблочная кислоты. В качестве вспомогательных кислотных компонентов встречаются адипиновая, фумаровая (малеиновая) кислоты, обладающие одновременно антиадгезионными свойствами, а также натрия дигидрофосфат, выступающий в роли антиоксиданта: Аскорбиновая, янтарная и ацетилсалициловая кислоты, как лекарственные вещества, так же могут играть роль дополнительных кислотных компонентов и антиоксидантов.
Нами проведены расчеты массовых количеств гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, их смеси (1:1), а также с гидрокарбоната калия, использующихся чаще всего в качестве щелочных газообразующих компонентов, необходимых для нейтрализации 1 весовой части вышеуказанных органических кислот. Так же рассчитаны теоретически возможные количества углерода диоксида, выделяющиеся при их реакции в водной среде.. Результаты приведены в таблице 3.1.
Как следует из таблицы 3.1, наиболее активно газообразующие свойства проявляют смеси гидрокарбоната натрия с лимонной безводной, фумаровой, яблочной и янтарной кислотами. Однако, учитывая то, что именно кислота лимонная является наиболее дешевым продуктом, производящимся в больших количествах для нужд различных отраслей промышленности, а так же ее относительную фармакологическую индифферентность, ее использование в шипучих лекарственных формах является наиболее оправданным. Но, несмотря на то, что фумаровая, адипиновая, яблочная и янтарная кислоты фармакологически неиндифферентны, обладают худшей растворимостью и более дороги, чем лимонная кислота, они могут использоваться в составе шипучих форм в качестве лекарственных средств (например антигипоксант -янтарная кислота) или для придания таблетируемой массе необходимых технологических качеств (например, адипиновая и фумаровая кислоты обладают антиадгезионными свойствами). Применение натрия гидрокарбоната также оправдано с точки зрения проявления максимального эффекта газообразования, что следует из таблицы 3.1.
Количество газообразующих компонентов в одной дозе шипучего препарата можно рассчитать на основании ГОСТ 28188-89 «Напитки безалкогольные» [47].
Согласно требованиям ГОСТ для среднегазированных напитков содержание углерода диоксида должно составлять не менее 0,4%. Количество СО2, получающееся из 1 г газообразующей смеси, показано в таблице 3.1. С учётом рекомендаций о растворении одной дозы таблеток или гранул в 100 мл воды, количество смеси, например, натрия гидрокарбоната и кислоты лимонной безводной, взятых в соотношении 1,31:1, должно быть не менее 1,4 г. Эти же расчеты можно провести исходя из требований НД на некоторые импортируемые шипучие таблетки [8]. Например, согласно НД 42-9273-98 [175], содержание углерода диоксида в шипучих таблетках должно быть не менее 22%. Если провести несложные стехиометрические расчеты, получаем, что в шипучей таблетке массой, например, 2 г, должно быть не менее 1,48 г смеси НТК и кислоты лимонной б/в, или 74%.
Как следует из уравнения, в результате реакции образуется, кроме натрия цитрата, по 3 молекулы воды и углерода диоксида. Образующаяся вода может служить реакционной средой, инициирующей преждевременное реагирование массы при контакте сухих порошков натрия гидрокарбоната и кислоты лимонной. В результате взаимодействия, усиливающегося при увеличении степени измельчения, относительной влажности воздуха, а также при применении механических воздействий (перемешивания), происходит частичная потеря газообразующей способности смеси. Вместе с тем, на кристаллах кислоты лимонной образуется натрия цитрат, служащий естественным барьером, предотвращающим дальнейший ход реакции. Этот процесс называется пассивацией поверхности реагентов. Процессом пассивации можно и необходимо управлять путем выбора условий ее проведения и введения вспомогательных веществ — пленкообразователей (растворов ВМВ). Адсорбция влаги может также проходить вследствие капиллярной конденсации ее паров в порах гидрофильных частиц гранулируемой массы [44,173]. При этом в значительной степени изменяются исходные технологические характеристики (газообразующие свойства, сыпучесть, насыпная масса, увеличивается налипание на пресс-инструмент). Повышение реакционной способности массы может негативно сказаться на стабильности лекарственных веществ. Учитывая это, при приготовлении гранулятов для шипучих таблеток и гранул должны создаваться условия, в максимальной степени предотвращающие указанное взаимодействие. Представляло интерес изучить кинетику процесса взаимодействия сухих порошков и гранул КЛ и натрия гидрокарбоната в зависимости от их степени измельчения, использования различных способов грануляции (совместной или раздельной), а таюке оценить эффективность использования различных связующих растворов ВМВ. Критериями оценки степени взаимодействия «шипучей» смеси могут служить потеря массы за счет выделения диоксида углерода, увеличение влагосодержания и, как следствие, изменение или потеря сыпучести.
Вначале исследовали кинетику взаимодействия сухих порошков безводной кислоты лимонной и натрия гидрокарбоната при хранении в естественных условиях (относительная влажность воздуха 60%, температура 20С) в зависимости от степени их измельчения. Для этого провели анализ фракционного состава порошков безводной кислоты лимонной, и натрия гидрокарбоната по методике, описанной в разделе 2.2.1.3. Выпускающийся согласно ГФ X, ст. 430 натрия гидрокарбонат имел степень измельчения менее 0,25 мм. При просеивании безводной кислоты лимонной производства Белгородского ОАО «Цитробел» удалось получить 4 фракции: менее 0,25мм (12,2%); 0,25 - 0,5мм (71,4%); 0,5 - 1мм (14,5%) и 1- 2мм (1,9%). Поэтому эксперимент проводили для смесей кислоты лимонной указанных размеров частиц с натрия гидрокарбонатом. Порошки смешивали в ступке в массовом соотношении 1:1,3, соответствующем реакции их полной нейтрализации, помещали в сухие бюксы, взвешивали с точностью до 0,001 г и оставляли на хранение в указанных выше условиях при периодическом перемешивании. Для получения статистически достоверных данных было приготовлено 6 образцов каждой смеси по 100 г. Через каждые 10 часов хранения смеси взвешивали, определяя потерю в массе (в %) за счет выделения С02. Кроме того, определяли содержание образовавшейся воды по методу ГФ XI изд. Путем перегонки смесей с толуолом (для определений брали по 20 г образцов) и сыпучесть на приборе ВП-12А.
