Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 12
1.1. Препараты противовирусного, иммуностимулирующего и гепатозащитного действия 12
1.2. Сухие экстракты растительного происхождения, способы их выделения, физико-химические и технологические свойства 17
1.3. Фармакологические свойства сухих экстрактов 27
1.4. Таблетки как лекарственная форма, их преимущества, методы оценки и упаковка 31
1.5. Вспомогательные вещества, применяемые в процессе таблетирования 35
1.6. Современные аспекты технологического процесса производства и упаковка таблеток 40
1.7. Установление показателей качества в процессе разработки новых лекарственных препаратов 43
Выводы к главе I 45
Глава 2 Материалы и методы исследования 46
2.1. Материалы исследований 46
2.1.1. Лекарственные вещества 46
2.1.2. Вспомогательные вещества, применяемые для разработки состава и технологии получения лекарственных препаратов гипорамина, эстифана и сибектана 51
2.2. Методы исследования 56
2.2.1. Методы определения свойств субстанций 57
2.2.2. Методы определения физико-механических параметров качества таблеток 60
2.2.3. Методы качественного и количественного анализа таблеток гипорамина, эстифана и сибектана 61
з 2.23Л. Методы качественного и количественного анализа таблеток гипорамина 61
2.2.3.2. Методы качественного и количественного анализа таблеток эстифана 68
2.2.3.3. Методы качественного и количественного анализа таблеток сибектана 73
2.2.4. Определение стабильности таблеток 80
2.2.5. Микробиологическое исследование таблеток гипорамина, эстифана и сибектана 81
Выводы к главе 2 84
Глава 3 Разработка состава и технологии таблеток гипорамина, эстифана и сибектана
3.1. Разработка состава и технологии таблеток гипорамина 86
3.1.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии таблеток гипорамина
3.1.2 Исследование метода влажного гранулирования при получении таблеток гипорамина 87
3.1.3 Оценка качества таблеток гипорамина 92
3.1.4 Микробиологическое исследование таблеток гипорамина 93
3.1.5. Изучение стабильности таблеток гипорамина в процессе хранения 95
3.1.6 Усовершенствование технологии получения подъязычных таблеток 99
3.2. Разработка состава и технологии таблеток эстифана 100
3.2.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии таблеток эстифана 101
3.2.2. Исследование прямого прессования при получении таблеток эстифана 102
3.2.3. Исследование метода влажного гранулирования при получении таблеток эстифана 103
3.2.4. Оценка качества таблеток эстифана 111
3.2.5. Микробиологическое исследование таблеток эстифана 113
3.2.6. Изучение стабильности таблеток эстифана в процессе хранения 114
3.3. Разработка состава и технологии таблеток сибектана 121
3.3.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии таблеток сибектана 121
3.3.2. Исследование прямого прессования при получении таблеток сибектана 123
3.3.3. Исследование метода влажного гранулирования при получении таблеток сибектана 123
3.3.4. Оценка качества таблеток сибектана 129
3.3.5. Микробиологическое исследование таблеток сибектана 130
3.3.6. Изучение стабильности таблеток сибектана в процессе хранения
132 Выводы к главе
- Сухие экстракты растительного происхождения, способы их выделения, физико-химические и технологические свойства
- Методы качественного и количественного анализа таблеток сибектана
- Микробиологическое исследование таблеток гипорамина
Введение к работе
Актуальность темы. Поиск и разработка новых эффективных лекарственных средств, противовирусного, иммуностимулирующего и гепатозащит-ного действия обусловлены широким распространением заболеваний, связанных с иммунодефицитным состоянием, хроническими рецидивирующими заболеваниями воспалительного характера различной этиологии, острых респираторных заболеваний (ОРВИ), а также заболеваний гепатобилиарной системы.
Специфика этих заболеваний, частота и особенности их проявлений обусловили необходимость создания твердых пероральных лекарственных форм на основе сухих экстрактов растительного происхождения.
Актуальность использования таких препаратов неизмеримо возросла в последнее десятилетие, особенно в связи с появлением «лекарственной болезни» и ростом токсикоаллергических заболеваний, связанных с лечением синтетическими средствами.
Флора нашей страны насчитывает около двадцати тысяч видов растений, многие из которых основательно не изучались и являются перспективными до настоящего времени. В- начале прошлого века лекарственные растения-составляли 80% всех используемых лечебных средств, затем их постепенно вы-тесняли синтетические препараты, однако до сих пор лекарственные средства из растений продолжают занимать важное место в современной медицине.
Исследования последних лет показывают, что своими целебными свойствами лекарственные растения обязаны оптимальному соотношению и гармоничному взаимодействию комплекса содержащихся- в них биоло-гически активных веществ, имеющих эволюционно и генетически большее сродство с организмом человека, чем синтетические средства. В" связи с этим биологически активные вещества из лекарственных растений легче включаются в процессы жизнедеятельности и усваиваются организмом.
Препараты растительного происхождения обладают малой токсичностью, широким спектром действия, большим диапазоном лечебных свойств, хорошей переносимостью в терапевтических дозах. При; рацио-нальном сочетании лекарственных растений; их терапевтические возможнос-ти расширяются; Кроме того, используя различные лекарственные вещества» растительного происхождения в комплексном препарате, можно достигнуть прогнозируемого фармакологического эффекта.
Преимуществом производства галеновых препаратов является t также их относительная; экологическая безопасность связанная с достаточной легкостью утилизации отходов, поэтому всестороннее изучение и рациональное использование препаратов; получаемых из лекарственного» растительного сырья; является важнейших направлений фармации:
Многолетние медико-биологические исследования; проводимые воШсе-российском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР); связанные с изучением гипорамина; эстифана- и сибёктана показали актуальность дальнейшей разработки лекарственных форм на их основе. Перспективность разработки этих препаратов? обусловлена! противовирусным и - действием гипорамина, обладающего активностью в отношении вирусов гриппа А и В; терапевтическим: эффектом иммуностимулятора эстифана при заболеваниях, связанных с иммунодефицитными состояниями и хроническими рециди-вирующими заболеваниями воспалительного характера, а также сибектана, обусловленным сочетанием желчегонного; противовоспалительного, спазмо-литического, капиляро-укрепляющего и антибактериального действия.
Актуальность разработки; впервые выделенного из листьев облепихи крушиновидной, объясняется сложностью задач химиотерапии инфекций, вызванных вирусами. Среди вирусных инфекционных болезней грипп занимает одно из первых мест по • количеству людей; вовлеченных в І эпидемический процесс: При; этом крайне трудно найти средства; которые, поражая?вирусы, не повреждали бы клетки макроорганизма. Доклинические исследования показали противовирусное и, в частности, противогриппозное действие гипорамина, препятствующее репродукции вируса в макро организме на ранних стадиях.
Длительное время наиболее эффективным средством борьбы с вирусными болезнями считается вакцинопрофилактика. Однако с таким вирусным заболеванием как грипп, эффективность этих мер ограничена необычной антигенной изменчивостью, приводящей к возникновению новых вариантов вируса, способных преодолевать иммунитет, выработанный к предыдущим штаммам.
В ВИЛАРе разработан также сухой экстракт эхинацеи пурпурной - эс-тифан. Доклинические исследования эстифана, проведенные в институте, подтвердили действие экстракта.
Следует отметить, что более 90% аллопатических препаратов эхинацеи ввозится из-за рубежа, что свидетельствует о необходимости создания импортозамещающих препаратов отечественного производства.
За последние годы, в связи- с ухудшением экологической ситуации, а также ростом заболеваемости населения вирусными гепатитами и многообразием их форм, возрастает необходимость изучения и создания новых эффективных лекарственных препаратов, в частности, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний гепатобилиарной системы.
В связи с этим, нами разработана твердая лекарственная форма комплексного препарата сибектан, состоящего из четырех сухих экстрактов: си-лимара, танацехола, сухих экстрактов травы зверобоя и листьев березы.
Доклинические исследования этих экстрактов доказали, что терапевтический эффект сибектана достигается сочетанием желчегонного, противовоспалительного, спазмолитического, капиляроукрепляющего, антибактериального, нормализующего тонус желчного пузыря действием, благодаря наличию в них различных классов биологически активных веществ. В связи с этим комплексные лекарственные средства выгодно отличаются от моно препаратов. Биологически активные вещества, содержащиеся в них, взаимно усиливают полезные фармакологические свойства, оказывают положительное влияние на все звенья патогенеза болезней;, воздействуя в целом на организм больного, каккорригирующая система.
Однако до настоящего времени отсутствуют твердые лекарственные формы в виде таблеток, содержащих перечисленные сухие экстракты..
Таким образом, многолетние медико-биологические исследования, проводимые: во Всероссийском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР); связанные с изучением гипорамина, эстифана и, показали актуальность дальнейшей разработки отечественных лекарственных форм в виде таблеток на их основе..
Цель ш задачи; исследования. Целью»настоящей работы являлось,про-ведение комплексных исследованию; по разработке лекарственных, форм -сублингвальных таблеток гипорамина противовирусного действия, таблеток; эстифана иммуностимулирующего действия ш таблеток- сибектана; гепатоза-щитного действия; проведение исследований по оценке их качества с целью стандартизации.
Для? достижения поставленной цели- необходимо было решить следующие задачи:
- исследовать физико-химические и. технологические свойства гипорамина эстифана, сухих экстрактовлистьев березы травы зверобоя.; - изучить совместимость субстанций гипорамина, эстифана и экстрактов;, входящих в состав сибектана; .с различными вспомогательными веществами;
- теоретически и экспериментально обосновать и разработать оптимальный; состав и технологиютаблеток гипорамина; эстифана исибектана;
- провести биофармацевтические исследования; по высвобождению действующих веществ из таблетокметодом « in vitro» ;
- установить показатели качества таблеток с целью их стандартизации;
- изучить стабильность таблеток в процессе длительного хранения в естественных условиях и установить сроки их годности; - на основании полученных результатов разработать нормативную и техническую документацию на таблетки гипорамина, эстифана и сибектана (фармакопейные статьи, опытно-промышленные регламенты).
Методы исследования. В работе использованы физические, физико-химические, технологические и микробиологические методы.
Научная новизна исследований. Впервые теоретическими экспериментально разработаны? состав и технология получения таблеток гипорамина, эстифана и сибектана на основе сухих экстрактов.
На основании изучения физических, физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов и гранулятов показана перспективность использования нетрадиционных технологических приемов при получении разрабатываемых твердых лекарственных форм.
Разработана рациональная рецептура таблеток, обеспечивающая стабильность биологически активных веществ не менее двух лет.
С помощью физико-химических и технологических методов впервые установлены биодоступность действующих веществ и показатели качества таблеток гипорамина эстифана и сибектана.
Показано влияние вспомогательных веществ на биодоступность биологически активных веществ и терапевтическую активность разработанных препаратов.
Впервые разработана технология:получения таблеточной массы гипорамина в «псевдоожиженном слое» в сушилке-грануляторе «Glatt».
Приоритет способа получения-таблеток эстифана защищен патентом.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:
- состав и технология сублингвальных таблеток гипорамина (ФСП» 42-01713834-03), опытно-промышленный регламент №58171769-18-03;
- состав и технология таблеток эстифана иммуностимулирующего действия (ВФС 42-2373-94), опытно-промышленный регламент №17491338-13-01; - состав и технология таблеток, сибектана (ФСП 42-01711752-01), опытно промышленный регламент №39-20-180.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена, в соответствии с научно-технической программой фундаментальных и приоритетных исследований в области растениеводства, селекции и биотехнологии на 1992-2005 гг. Российской академии сельскохозяйственных наук.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на 2, 11 Российских национальных конгрессах, «Человек и лекарство», Москва, 1995г, 2004г; 1,2 Международных национальных конгрессах «Традиционная медицинами питание: теоретические и практи-ческие аспекты», Москва, 1994г, Чебоксары, 1996г; Международном конгрес-се «Человек в большом городе», Москва, 1998г.; 2 Интернациональном семинаре «Traditional medicine: teoretical and practical aspects», Ulan-Ude, 1998r; 60 региональной конференции по фармации и фармакологии, Пятигорск, 2005г низложены в трудах ВИЛАР.
Публикации По материалам диссертации опубликованы 11 научных работ, получен патент.
Основные положения, выносимые на защиту
- результаты по разработке состава и технологии таблеток.гипорамина, эс тифана и сибектана;
- результаты- биофармацевтических, исследований, по высвобождению действующих веществ изтаблеток «in-vitro»;
- изучение влияния технологических факторов на биофармацевтическую активность препаратов методом-«ин витро»;
- результаты проведения комплексных исследований с использованием физико-химических и технологических методов по оценке качества таблеток гипорамина, эстифана и сибектана;
- результаты изучения стабильности и условий хранения таблеток гипорамина, эстифана и сибектана для обоснования сроков их годности.
Сухие экстракты растительного происхождения, способы их выделения, физико-химические и технологические свойства
Максимальный фармакологическишэффект фитопрепаратов достигается при воздействии на организм суммы всех биологически активных веществ; содержащихся в исходном сырье (191).
Одной из тенденций развития современной фармацевтическойшромыш-ленности является разработка экстрактов из лекарственного растительного сырья, используемых в; качестве замены традиционных настоев и отваров, имеющих ряд значительных недостатков; главные- из которых заключаются; в неполном извлечении ценных биологически активных веществ?(30.-40%); нестойкости при длительном хранении, непостоянстве состава; невозможности контроля качества полученных в домашних условиях препаратов;, трудности в индивидуальном дозировании.
Все эти недостатки требуют разработки рациональных ресурсосберегающих способов получения! комплекса биологически активных веществ, наиболее перспективным из которых является/способ полученияфас-тительных экстрактов 56,-60).
Экстракты. — концентрированные извлечения,, получаемые из?- растительного материала . , Они? являются довольно стойкими препаратами; содержащими относительно большое количество. биологически активных веществ, и в то же время не содержащими балластных веществ, находящихся в растительном сырье. По консистенции различают жидкие, густые и сухие экстракты. Жидкие и густые экстракты обладают рядом недостатков; ограничивающих их применение, поэтому гораздо чаще применяются сухие экстракты, являющиеся высушенными извлечениями из лекарственного растительного сырья и представляющие собой порошки или легкие губчатые массы,, без труда превращаемые в порошок и содержащие обычно не более 9% влаги. Этот вид экстрактов является наиболее рациональным. Количество их непрерывно растет, невзирая на относительную сложность их производства.
С целью повышения эффективности переработки лекарственного растительного сырья непрерывно проводится разработка и внедрение новых технологических процессов, усовершенствование отдельных стадий этих процессов, отработка оптимальных условий, влияющих на наиболее рациональное и экономичное использование растительного сырья (57,58,185).
Новые технологии находят применение в производственном процессе переработки лекарственных растений только в том случае, если они не понижают фармакологическую активность действующих веществ и оптимизируют процесс переработки растительного сырья.
Получение сухих экстрактов состоит их трех основных стадий: процесса твердофазной экстракции, очистки экстрактов от балластных веществ и сушки концентрированного экстракта.
Начальной и основной стадией получения растительных экстрактов является процесс твердофазной экстракции, в котором преобладают диффузионные явления. В их основе лежит процесс выравнивания концентраций между растворителем и веществами клетки растения и подчиняется общим законам массопередачи в системе твердое тело - жидкость. Полнота экстрагирования зависит от многих факторов, таких как выбор экстрагента и оборудования, степень измельчения сырья, температуры экстракции, скорость перемешивания, соотношение сырья и экстрагента и продолжительность экстрагирования.
Жидкости, применяемые в качестве экстрагентов, должны быть химически, физически и фармакологически индифферентны по отношению к извлекаемым веществам, не токсичны, не огнеопасны, не должны удерживаться в кубовом остатке при упарке, иметь селективную растворимость, возможность повторного использования, относительно низкую стоимость и препятствовать развитию микрофлоры и т.д. Правильно подобранный экстрагент увеличивает скорость и полноту извлечения биологически активных веществ из растительного сырья (60,180):
В качестве экстрагентов на стадии твердофазной экстракции применяется очищенная? вода, считающаяся универсальным, экологически и экономически выгодным? экстрагентом; ДЛЯФ многих классов соединений, этиловый и некоторые другие спирты и их смеси, водные растворы спиртов; ацетон; глицерин, бензол, гексан этилацетат, толуол, циклогексан, четырех, хлористый углерод, дихлорэтилен и т.д. (28;55,56,58,60,98; 107,180,189).
Неполярные растворители, применяемые Віпроизводствеполупродуктов оказывают существенное влияние на качество -действующих веществ; в -част ности на характер структуры лекарственных веществданаличие остатков рас творителеи, что является далеко не безразличным для проявления лечебного действиям приготовленных лекарств. Важность выбора оптимальногогэкстра гента требует тщательного изучения; соответствия его конкретным условиям. В1 последние годы в нашей стране получил распространение способ экстракции из растительного сырья пищевой жидкой двуокисью углерода 0на термически устойчива при обычных температурах,, химически инертна, исключает окисление за счет отсутствия аэрации.
Метод экстракции биологически; активных веществ; из; растительного сырья; сжиженными- газами является; перспективным направлением; ві технологии производствасухих экстрактов;(59).
Поскольку процесс экстракции; характеризуется» переносом» действующих веществ из твердой фазы В жидкую, сопротивление частиц растительного сырья является основным фактором, тормозящим процесс экстрагирования; Для- максимального устранения; этого фактора применяют различные способы.. Самым распространенным до настоящего времени остается метод измельчения растительного сырья. При этом значительно увеличивается удельная поверхность растительного материала, что влечет увеличение скорости экстракции биологически активных веществ за счет вымывания их из разрушенных клеток и уменьшения внутреннего диффузионного сопротивления. Оптимальным является степень измельчения растительного сырья до размера 2-Змм (60,98,1.15,180,489)..
Еще одним фактором, влияющим на оптимизацию процесса экстракции, является правильно выбранная температура. Общеизвестно, что повышение её:увеличивает выход биологически активных веществ. Процесс экстракции: проводят в различных температурных режимах, обычно от 40С по» 50О, 70Є, 90Є (28;60;98;115,180). Єледует отметить, что экстракцию,-термолабильных веществ проводят при температуре не выше 40±5С.
Значительное влияние на оптимизацию процесса:извлечения биологически активных веществ-из растительного сырья оказывают гидродинамические условия процесса экстракции; которые регламентируются: Вічастности; более интенсивное перемешивание сырья С экстрагентом циркуляция? растворителя упругие колебания : в жидкой среде, воздействие: электрическим током, электромагнитным полем; ультразвуком, использо-вание вихревош экстракции, высокочастотной и сверхчастотной обработки могут значительно увеличить выход действующих веществ за более короткий промежуток» времени ( 54 );
Полученные оптимальным способом экстракты; затем; очищают от балластных веществ. Очистка водных вытяжек осуществляется чащевсегокипя-чением или методом спиртоочистки. В» этом случае экстракт упаривают до 173 объема с последующим добавлением спирта. Очистка может быть осуществлена . также ацетоном; хлорпроизводными; бензолом; этил ацетатом; бута-нолом, активированным углем ит.д. (59).
Для упаривания и сушки экстрактов используются аппараты роторного типа. Они характеризуются высокой производительностью и мягкими условиями выпаривания за счет кратковременного пребывания продукта- в зоне нагрева. С целью сушки растительных экстрактов? применяются также вакуум-сушильные многополочные испарители (59Д10). В последние годы всё чаще используется способ распылительной сушки, обеспечивающий высокую производительность труда и щадящие условия процесса, позволяющие сохранить действующие вещества. При этом тепло воздуха на входе поглощается подаваемым жидким экстрактом так быстро, что температура в зоне сушки остается достаточно низкой. Затем она постепенно повышается до температуры воздуха на выходе только по мере высыхания частиц. При этом способе сушки необходимо тщательно подобрать параметры процесса, в.том числе температуру воздуха на входе, скорость подачи экстракта, давление сжатого воздуха, температуру воздуха на выходе. Последний показатель должен поддерживаться на постоянном уровне, т.к. от этого зависит содержание влаги в конечном продукте и скорость процесса сушки. Большим преимуществом распылительной сушки является отсутствие необходимости измельчения конечного продукта (49-52, 58,60,110).
Методы качественного и количественного анализа таблеток сибектана
Для стандартизации, таблеток сибектана были апробированы методики качественного и количественного определения основных активных веществ, которыми являются в танацехоле - сумма флавоноидов и фенолкарбоновых кислот, а в силимаре, экстрактах зверобоя и березы - сумма флавоноидов.
Дляидентификацииэтих соединений разработана1 цветная реакция с металлическим магнием в кислой среде. При этом появляется характерная окраска темно-пурпурно-красного цвета. Однако, использование обычных качественных реакций, основанных на химических свойствах отдельных веществ, в данном случае не позволяет сделать вывод о наличии всех компонентов, поэтому для определения подлинности указанных соединений предложено использование спектрофотометрии и хромотографии. В УФ-свете водно-спиртового извлечения таблеток сибектана имеется два максимума поглощения: первый при =288 нм (флаволигнаны) и второй; размытый, при А,=330 нм (флавоноидные соединения). Таким образом, с помощью УФ-спектра (по положению полос поглощения и их интенсивности) можно сделать заключение о подлинности данных таблеток. После изучения хроматографического поведения водно-спиртового извлечения таблеток сибектана и его отдельных компонентов предложена хроматография в тонком слое силикагеля на пластинках Силуфол в системе растворителей: этилацетат - уксусная кислота - вода (20:4:1). В данных условиях хроматографического разделения водно-спиртового извлечения таблеток сибектана на хроматограмме появляются шесть основных зон, по которым можно идентифицировать не только подлинность таблеток, но и их качественный состав Идентификация действующих веществ таблеток сибектана.
0,2 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 10 мл спирта этилового 96%, прибавляют 0,25 г порошка магния или магниевой стружки и Ь мл кислоты хлористоводородной концентрированной; постепенно появляется темно-пурпурно-красное окрашивание, характерное для флавоноидов.
УФ-спектр раствора препарата, приготовленного для количественного определения, в области длин волн от 210 до 360 нм должен иметь минимум при (262±2)нм; максимум при (288±4)нм, перегиб при 230 нм и плечо в области 320-330 нм.
Около 0,1 г измельченной таблеточной массы помещают в колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 10 мл спирта этилового 50%. Действующие вещества из таблеточной массы извлекают в течение 40 мин при постоянном взбалтывании. Полученное извлечение фильтруют через бумажный фильтр.
На линию старта хроматографической пластинки Силуфол размером 7,5x15 см наносят 0,02 мл отфильтрованного извлечения в виде полосы длиной 2,5 см и 0,005 мл раствора РСО рутина в.точку. После нанесения растворов пластинку сушат в сушильном шкафу при температуре от 100 до Г10С в течение 5 мин, затем помещают в вертикальную камеру, предварительно насыщенную в течение 1 ч системой растворителей: этилацетат-уксусная кислота-вода в соотношении 20:4:1.
Когда фронт растворителей достигнет края пластинки (около 30 мин), ее вынимают из камеры и просматривают влажной в УФ-свете при длине волны 360 нм. На хроматограмме должны наблюдаться два основных пятна: первое на старте (голубого цвета) и второе — бледно-красного цвета с Rf около 0,8 (Rs=3,3±0,4). Затем пластинку подсушивают на воздухе в течение 5 мин, опрыскивают 2% спиртовым раствором алюминия хлористого, сушат в сушильном шкафу при температуре от 100 до 110С в течение Змин и снова просматривают в УФ-свете при длине волны 360 нм. На хроматограмме должны проявиться еще четыре пятна желто-зеленого цвета: первое пятно на уровне пятна РСО рутина Rf около 0,25 (Rs=l), второе (гиперозид) Rf около 0,4 (Rs=l,7±0,3); третье размытое пятно с Rf около 0,6 (Rs=3,0±0,3) и четвертое (кверцетин) Rf около 0,9 (Rs=4,0±0,7).
Примечания. 1. Приготовление: хроматографической пластинки. Хроматографическую пластинку марки Сйлуфол.размером 15x15 см разрезают поперек линий накатки на полосы шириной по 7,5 см, по краям полученной пластинки (7,5x15 см) на расстоянии 5 мм проводят граничные линии и снизу пластинки на расстоянии 2,5 см от края отмечают линию старта;
Перед нанесением испытуемого раствора пластинку сушат в сушильном шкафу при температуре от 100:До110С в течение 30 мин.
1. Приготовление раствора рабочего стандартного образца (PCQ) рутина. Около 0,05 г (точная навеска) РСО рутина (ТУ 9369-141-04868244-01), предварительно высушенного при температуре от 130 до 135G в течение 3 ч, помещают в колбу вместимостью 100 мл и прибавляют 85 мл спирта этилового 96%, затем нагревают на кипящей водяной бане при перемешивании до полного растворения, охлаждают и количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора тем же спиртом до метки и перемешивают.
Срок годности раствора Змее. 2. Приготовление 2% спиртового раствора алюминия хлорида. 3,6 г алюминия хлорида 6-водного по ГОСТ 3759-75 помещают в колбу вместимостью 250 мл и прибавляют постепенно 100 мл спирта этилового 96% при перемешивании до растворения алюминия хлорида. При необходимости раствор фильтруют через бумажный фильтр.
Срок годности раствора 3 мес.
Количественное определение действующих веществ в таблетках си-бектана.
Согласно действующей нормативной документации на экстракты березы и зверобоя, танацехол, силимар, их стандартизация (количественное определение) проводится с помощью УФ-спектроскопии. На основании этого, для количественного определения суммы фенольных соединений в таблетках си-бектана рекомендована УФ-спектроскопия.
УФ-спектр водно-спиртового извлечения таблеток, как указано выше, имеет два максимума поглощения: А-=288 нм и А,=330 нм, которые обусловлены фенольными соединениями, входящими в состав действующих веществ. Вклад отдельных компонентов таблетки в оптическую плотность в максимуме при длине волны Х,=288 нм составляет: сумма флавоноидов и фенолкарбо-новых кислот танацехола-- 34%, фенольные соединения силимара - 52%, сумма флавоноидов экстракта зверобоя - 7%, сумма флавоноидов экстракта березы - 7%; при длине волны А,=330 нм соответственно: танацехол — 60%, силимар - 27%, экстракт зверобоя - 7%, экстракт березы - 5%.
Наполнители, входящие в состав таблеток, в данной области спектров поглощения практически не имеют.
Таким образом, УФ-спектроскопию можно использовать для прямого определения суммы фенольных соединений в таблетках сибектана.
В качестве аналитической длины волны выбран максимум при 288 нм, а расчет содержания действующих веществ рекомендуется, проводить в пересчете на силибин. При данной длине волны водно-спиртовые извлечения таблеток сибек-тана подчиняются основному закону поглощения света.
Определение проводили на спектрофотометре СФ-26 кюветах с толщиной слоя 10 мм.
Методика количественного определения действующих веществ в таблетках сибектана.
Три таблетки сибектана растирают в фарфоровой ступке до получения однородной массы. Около 0,2г (точная навеска) порошка измельченных таблеток помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл спирта этилового 50% и взбалтывают в течение 45 мин, объем раствора1 доводят тем же спиртом до метки, перемешивают и полученный раствор фильтруют через бумажный фильтр или обеззоленный фильтр с красной полосой (раствор А). 1 мл раствора А помещают в мернуюгколбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора спиртом этиловым 96% до метки, перемешивают (раствор Б).
Микробиологическое исследование таблеток гипорамина
Качество полученных таблеток оценивали на 5 сериях визуально и по таким показателям как подлинность, количественное содержание суммытан-нинов в пересчете на казуаринин, среднюю массу одной таблетки, распадае-мость, прочность, однородность дозирования, поскольку содержание действующего вещества составляет менее 0,05г, микробиологическая чистота.
Описание
Лекарственная форма представляет собой таблетки двояковыпуклой формы с риской от светло-серого или светло-серого с розоватым оттенком до светло-коричневого цвета с более темным и более светлыми вкраплениями. Внешний вид таблеток соответствовал требованиям ГФ XI изд., вып.2, с. 154.
Средняя масса таблеток
Средняя масса таблеток, согласно требованиям ГФ XI изд., вып.2, должна быть в пределах от 0,57г до 0,63г. Все серии таблеток укладывались в эти пределы. Прочность на истирание
Прочность на истирание определяли на фриабиляторе фирмы «Erweka» v (ФРГ) по методике, описанной в главе 2 .
Во всех сериях этот показатель составлял не менее 99%.
Распадаемость
Этот показатель биодоступности in vitro определялся по методике, описанной в главе 2 на 5 таблетках каждой серии. Время распадаемости составляло от 22 до 27 минут.
Количественное определение
Содержание действующих веществ определяли спектрофото-метрическим методом, описанном во 2 главе. Содержание суммы таннинов в пересчете на казуаринин в каждой таблетке было в пределах от 0,0108 до 0,0132г.
Однородность дозирования
Отклонение в содержании суммы таннинов в пересчете на казуаринин не должно превышать ±15%. Все проанализированные таблетки отвечали этим требованиям.
Вг результате оценки качества таблеток гипорамина 0,02г доказано их полное соответствие требованиям ГФ XI изд., вып.2, с. 154.
З.Г.5. Микробиологическое исследование таблеток гипорамина
Изучение микробиологической стабильности таблеток гипорамина 0,02г проводилось по методике ГФ XI, описанной в главе 2.
Испытания на микробиологическую чистоту включали количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa, Staphylococus aureus и семейства Епerobacteriaceae. При определении учитывалось антимикробное действие гипорамина и применялось разведение препарата в фосфатном буфере 1:50
На основании данных таблицы 3.3 можно сделать вывод о микробиологической чистоте таблеток гипорамина 0,02г в течение 2лет бмес и о соответствии таблеток требованиям ГФ XI, вып.2, с 193 и изменению №3, кат.ЗБ по этому показателю.
