Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Распространенность рецидивирующего герпетического стоматита 11
1.2. Характеристика вирусов герпеса 14
1.3. Особенности иммунного статуса у больных герпесом 22
1.4. Методы диагностики герпетической инфекции 31
1.5. Клинические проявления и дифференциальный диагноз 33
1.6. Лечение рецидивирующего герпетического стоматита 38
Глава 2. Материал и методы исследования 47
2.1. Клинический материал и клинические методы обследования 47
2.2. Лабораторные методы исследования 49
2.2.1. Оценка поглотительной активности фагоцитов 49
2.2.1.1. Оценка поглощения бактерий нейтрофилами и моноцитами периферической крови с использованием метода проточной цитофлюориметрии 49
2.2.1.2. Оценка образования активных форм кислорода 51
2.2.2. Оценка гуморальных факторов иммунитета 52
2.2.2.1. Определение антител в сыворотке крови к вирусу простого герпеса (тип 1,2) с помощью метода иммуноферментного анализа 52
2.2.2.2. Определение IgG, IgA и IgM в сыворотке крови 53
2.2.2.3. Определение IgE в сыворотке крови 54
2.2.2.4. Определение IgG, slgA, IgA и IgM в слюне 54
2.2.3. Оценка факторов клеточного иммунитета 55
2.2.3.1. Иммунофенотипирование лейкоцитов 55
2.2.3.2. Проточная лазерная цитометрия 56
2.2.4. Оценка интерферонового статуса (количественное определение а- и у-интерферонов человека) 56
2.3. Статистическая обработка 58
Глава 3. Клиническая характеристика рецидивирующего герпетического стоматита слизистой оболочки рта 59
3.1. Клиническая характеристика больных рецидивирующим герпетическим стоматитом основной группы 59
3.2. Клиническая характеристика больных рецидивирующим герпетическим стоматитом контрольной группы 71
Глава 4. Особенности иммунного статуса больных рецидивирующим герпетическим стоматитом с различными клиническими проявлениями на слизистой оболочке рта 78
4.1. Изучение антител IgM и IgG к ВПГ (тип 1 и 2) с использованием метода иммуноферментного анализа (ИФА) 78
4.2. Изучение иммуноглобулинов сыворотки крови (по Manchini) 80
4.3. Изучение иммуноглобулинов слюны (по Manchini) 82
4.4. Изучение а и 7 интерферонов с использованием метода иммуноферментного анализа (ИФА) 83
4.5. Субпопуляционный состав лимфоцитов 85
4.6. Показатели фагоцитоза 87
Глава 5. Результаты лечения рецидивирующего герпетического стоматита 90
5.1. Результаты лечения больных рецидивирующим герпетическим стоматитом контрольной группы 90
5.2. Результаты лечения больных рецидивирующим герпетическим стоматитом основной группы с применением новых иммунокорригирующих препаратов 95
Глава 6. Изучение изменений иммунного статуса больных рецидивирующим герпетическим стоматитом (контрольной и основной групп) после лечения 106
Заключение 118
Выводы 130
Практические рекомендации 131
Список литературы 133
- Особенности иммунного статуса у больных герпесом
- Оценка поглощения бактерий нейтрофилами и моноцитами периферической крови с использованием метода проточной цитофлюориметрии
- Клиническая характеристика больных рецидивирующим герпетическим стоматитом основной группы
- Результаты лечения больных рецидивирующим герпетическим стоматитом основной группы с применением новых иммунокорригирующих препаратов
Введение к работе
Актуальность темы. Герпетические поражения слизистой оболочки рта являются одними из наиболее тяжелых заболеваний. По данным ВОЗ, заболевания, обусловленные вирусом простого герпеса (ВПГ), занимают 2-е (15,8%) место после гриппа (35,8%), являясь причиной возникновения летального исхода.
Герпетическая инфекция, вызванная ВПГ, встречается во всех странах и разных климато-географических зонах, частота встречаемости которой варьирует в широких пределах в зависимости от популяционных групп с различным уровнем жизни (Prober Ch.B. et al., 1992; Kleinman D.V. et al, 1993).
Вирус простого герпеса, находясь в латентном состоянии, при определенных условиях вызывает обострение заболевания, проявляющееся в виде хронического рецидивирующего герпетического стоматита (РГС).
Реактивация герпетической инфекции происходит под влиянием внешних и внутренних факторов, снижающих защитные функции организма, например, переохлаждение, перегревание, острые респираторные заболевания, ангины, гормональные изменения (Абазова Ф.И., 1997; Абрамова Е.И., 1997; Гранитов В.М., 2001).
Таким образом, активация хронического воспалительного процесса при РГС является результатом синергического взаимодействия между защитными силами макроорганизма и вирусом, поэтому применение только различных противовирусных средств будет недостаточно эффективным у лиц с исходно пониженной функциональной активностью иммунной системы.
Многочисленные исследования свидетельствуют о возникновении у больных с герпетическими поражениями вторичной иммунной недостаточности, которая чаще всего обусловлена функциональной
несостоятельностью клеток или снижением их количества, либо дисбалансом компонентов систем иммунореактивности (Козлов В.К., Лебедев М.Ф., Егорова В.Н., 2001).
В настоящее время пристального внимания заслуживает тот факт, что при лечении герпетических поражений возникает устойчивость к различным противовирусным препаратам. Это объясняется, с одной стороны, анатомо-физиологическими особенностями слизистой оболочки рта, а, с другой, -патогенетическими механизмами развития этого заболевания (Мурзич А.В., 1998; Гранитов В.М., 2001; Baron S., Tyring S.K. et al, 1991).
Состояние как общего, так и местного иммунитета при герпетических поражениях слизистой полости рта изучено недостаточно (Вотяков В.И., КоломиецА.Г., 1992; Долгих В.Т., 2000; Biron СА, 1994; Baker М., Noisakran S., Gerhardt В.М., 1999). Поэтому, несмотря на определенные результаты, достигнутые в решении вопросов этиологии и патогенеза герпетической инфекции в полости рта, вопрос о повышении эффективности комплексного лечения больных РГС с применением новых противовирусных препаратов в сочетании с иммуномодуляторами остается актуальным.
Целью исследования явилось повышение эффективности комплексного лечения больных РГС слизистой оболочки рта с применением новых отечественных иммуномодуляторов.
Задачи исследования:
-
Выявить особенности клинического течения РГС с учетом иммунного статуса.
-
Определить интерфероновый статус пациентов с данной патологией -а и у-интерфероны.
-
Изучить показатели местного иммунитета слюны на основании данных IgG, IgA, slgA, IgM.
4. Изучить показатели субпопуляционного состава лимфоцитов и
. фагоцитоза у больных РГС.
5. Разработать схемы лечения больных РГС с применением иммуномодуляторов и лейкинферона для оценки ближайших и отдаленных результатов лечения.
Научная новизна
Впервые у больных РГС слизистой оболочки рта проведено углубленное изучение иммунологических процессов, происходящих при данном заболевании.
Впервые выявленные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов и фагоцитоза у больных РГС позволили обосновать патогенетические механизмы терапии этого заболевания.
Впервые проведена корреляция между клиническими проявлениями заболевания и иммунологическими изменениями у больных РГС.
Впервые проведен клинико-лабораторный анализ эффективности лечения с использованием традиционных противовирусных препаратов в сочетании с новыми отечественными иммуномодуляторами-полиоксидонием и лейкинфероном у больных РГС.
Практическая значимость
На основе выявленных механизмов патогенеза РГС осуществлен новый подход к лечению этого заболевания и разработаны схемы комплексного лечения (в зависимости от степени тяжести), направленного на коррекцию обнаруженых нарушений.
Установлено, что сочетанное применение иммунокорректоров -полиоксидония с лейкинфероном - нормализует имеющиеся при РГС нарушения иммунитета и неспецифической реактивности. В результате разработан и внедрен в практику патогенетический метод лечения РГС с применением новых отечественных иммунокорректоров.
Предложенная схема иммунологического обследования больных РГС рекомендуется для внедрения в практику стоматологических учреждений.
Результаты проведенного исследования позволили разработать практические рекомендации для проведения комплексного лечения РГС. Научные положения, выносимые на защиту:
-
В патогенезе РГС слизистой оболочки рта основными являются иммунологические изменения в 3 основных компонентах иммунной системы - фагоцитозе, Т- и В-клеточном иммунитете.
-
Патогенетически доказано использование иммунокорректора полиоксидония в лечении РГС. Эффективность лечения РГС определяется тяжестью и длительностью заболевания, наличием соматической патологии и состоянием иммунной системы.
-
Разработанные схемы лечения РГС с включением иммунокорригирующей терапии способствуют достижению более выраженного терапевтического эффекта.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследований внедрены в клиническую практику отделения заболеваний слизистой оболочки рта ЦНИИС, в стоматологическом отделении поликлиники №1 Медицинского Центра Управления делами Президента РФ, в лечебный процесс отделения терапевтической стоматологии поликлиники № 62 г. Москвы, а также в учебный и лечебный процесс кафедры терапевтической стоматологии Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ.
Апробация результатов исследований.
Основные положения работы доложены на VII съезде Стоматологической Ассоциации России (Москва, 2001), на VIII съезде Стоматологической Ассоциации России (Москва, 2002), на II научно-практической конференции "Актуальные проблемы стоматологии" (Москва, 2003).
Апробация диссертации проведена 23 января 2004 г. на совместном заседании сотрудников отделений: заболеваний слизистой оболочки рта,
пародонтологии, кариесологии и эндодонтии, амбулаторной хирургии, а также кафедры терапевтической стоматологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования МЗ РФ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе в центральной печати - 2. Издано 1 пособие для врачей. Получен 1 патент на изобретение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 17 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы" и 4 глав, в которых изложены результаты собственных исследований и их обсуждение; заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 279 источника, из них отечественных -111, зарубежных - 168.
Особенности иммунного статуса у больных герпесом
ВПГ в организме хозяина противостоят различные иммунные механизмы, включая цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры, гуморальный иммунитет, мононуклеарные фагоциты и цитокины (Lopez С, Ryshke R., Bennett М., 1980; Scmid D.S., Reuse В.Т., 1992; Kohl S., 1992; Nash A.A., Cambouropoulos P., 1993; Roitt I., Brostoff J., Male D., 1998). При таком разнообразии факторов, участвующих в контроле герпесвирусной инфекции, часто бывает трудно сделать заключение об относительном вкладе в ее развитие того или иного механизма.
Общую схему иммунного ответа на герпесвирусную инфекцию можно представить следующим образом:
Иммунный ответ организма человека на вирус делится на две фазы-фазу локализации вируса на ограниченной анатомической площади и фазу позднего специфического воздействия, в течение которой локализованная инфекция удаляется. Оставшийся вирус переходит в устойчивое, нереплицирующееся, латентное состояние.
В фазе локализации предотвращается широкое распространение вирусной репликации и диссеминации. Первая линия защиты при первичной инфекции представлена неспецифическими защитными факторами организма (полиморфноядерные лейкоциты-ПЯЛ, макрофаги, система комплимента, система интерферонов, киллерные клетки - клетки NK) (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И., 1997; Спивак Н.Я., Зуева B.C., Белоцкий С.Н., 1997, Павлович С.А., 2001).
Специфические иммунные реакции (приобретенный иммунитет) участвует в выздоровлении после первичной инфекции, но действительно важное значение он приобретает при вторичной инфекции.
Приобретенный (адаптивный) иммунный ответ возникает после заболевания или искусственной иммунизации, что обусловлено продукцией В-лимфоцитами специфических антител и появлением цитотоксических Т-клеток, хелперных Т-клеток (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И., 1997; Павлович С.А., 2001).
Важную роль играют макрофаги в обеспечении защитных реакций. Основной функцией, посредством которой они выполняют эту роль, является фагоцитоз (Покровский В.И., 1993; Быков В.Л., 1997; Ярилин А.А., 1999; Ramsay A.J., 1993).
Определены два механизма резистентности, опосредованных макрофагами: способность макрофагов инактивировать внеклеточно расположенные вирусы, угнетать вирусную репликацию в окружающих клетках, чувствительных к вирусной инфекции, или разрушать инфицированные клетки-внешняя резистентность; способность макрофагов угнетать вирусную репликацию внутри самих макрофагов-внутренняя резистентность (Morahan P., Morse S.S., 1985). Оба механизма могут опосредоваться одними макрофагами, либо в кооперации их с другими иммунными эффекторными клетками или молекулами.
Внутренняя резистентность макрофагов к ВПГ-инфекции связана с их фагоцитарной функцией. Макрофаги могут захватывать и поглощать вирусные частицы и разрушать вирусный геном, предотвращая или уменьшая, таким образом, распространение вируса. Моноциты периферической крови человека захватывают до 25% вируса в течение 30 мин (Долгих В.Т., 2000; Gooding L.R., 1992; Romagnani S., 1992, 1994, 1996, 1997).
Активированные макрофаги инфицированные ВПГ часто проявляют резко выраженный цитопатогенный эффект. Такое разрушение инфицированных вирусами активированных макрофагов может играть роль в резистентности хозяина. Активация в основном сопровождается увеличением количества макрофагов, которое нейтрализуют вирусы. Последующий лизис макрофагов до начала продукции вирусов может приводить к ослаблению вирусной инфекции в связи с гибелью чувствительных к ВПГ макрофагов (Быков В.Л., 1997; Павлович С.А., 2001; Gooding L.R., 1992; Nash A.A., Cambouropoulos Р., 1993; Ramsay A.J., 1993).
Инфицированные ВПГ клетки продуцируют факторы, вызывающие хемотаксис ПЯЛ, которые могут угнетать репликацию ВПГ и осуществлять реакцию антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). ПЯЛ могут проявлять внутреннюю и внешнюю резистентность к ВПГ (Van Sprijip J. A.G. et al., 1989). Около 10 тыс. вирусных частиц могут быть связаны одним ПЯЛ путем опосредованного через Fc-рецепторы фагоцитоза.
Резистентность ПЯЛ требует вирусспецифических антител и усиливается при участие комплемента.
В работах R. Welsh и М. Vargas-Cortes (1991) суммированы многочисленные данные, свидетельтствующие о способности NX проявлять внешнюю резистентность путем ВПГ-инфицированных клеток или угнетения ВПГ-репликации в инфицированных клетках-мишенях. NK могут быть активированы ИФН, продуцируемым другими вспомогательными клетками, возможно, дендритными. Основное свойство, обусловившее название этих клеток, состоит в том, что они способны лизировать определенные клетки-мишени без предварительного контакта и развития реакции типа иммунного ответа (Ярилин А.А., 1999; Фрейдлин И.С., 2000; Тотолян А.А., Фрейдлин И.С., 2000; Abbas А., Lichtman A., Pober J., 1991).
NK-клетки распознают свободные углеводные остатки на поверхности клеток-мишеней. При контакте из клетки-киллера в клетку-мишень поступают сигнальные молекулы, включающие процесс ее программированной гибели (апоптоза). В случае присутствия на поверхности клеток-мишеней продуктов МНС I класса реакция цитолиза блокируется (мера против повреждения собственных клеток организма) (Алкеева А.В., 1992; Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И., 1997; Ярилин А.А., 1999; Vanstrip Y.A.G. et al., 1990; Lamont A.C., Adorini L., 1996; Murray S., 1998).
На ранних этапах инфекции NK-клетки являются главным источником продукции у-интерферона (Алкеева А.В., 1992; Yamamoto Т. et al., 1994; Yu Z., Manickan E., Rouse B.T., 1996).
В процессе взаимодействия с клетками-мишенями и реализации цитолиза естественные киллеры выделяют цитокины.
Цитокины действуют на основе рецепторного механизма. К цитокинам относятся а- и у-интерфероны (ИФН), интерлейкины и фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) (Ершов Ф.И., 1996; Yu Z., Manickan E., Rouse B.T., 1996).
Альфа- и гамма-интерфероны играют существенную роль в противоинфекционной защите человека и представлены семейством белков с противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, что позволяет отнести их "к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия". Альфа- и гамма-интерфероны составляют первую "линию обороны" против вируса, действующую еще до того, как иммунные механизмы оказываются полностью задействованы. Они не обладают специфичностью в отношении вирусов и действуют угнетающе на репродукцию различных вирусов (Ершов Ф.И., 1996; Долгих В.Т., 2000).
Противовирусная активность ИФН реализуется через ингибицию синтеза иРНК и трансляцию вирусных белков, а также через блокирование процессов сборки вирусной частицы и ее выхода из инфицированной клетки. Считается, что подавление синтеза вирусных белков является основным механизмом противовирусного действия ИФН (Потапнев М.П., 1995; Baron S., Tyring S.K. et al., 1991).
Основными источниками or-ИФН в организме человека являются В-лимфоциты, макрофаги, фибробласты и эпителиальные клетки, а 7-ИФН h-І лимфоциты и НК-клетки (Ершов Ф.И., 1996; Халфин А.А., Самгин М.А., Семенова Т.Б. и др., 1997; Кашкин К.П., 1998; Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г., 1999; Yu Z., Manickan Е., Rouse В.Т., 1996).
Альфа-ИФН активирует макрофаги и НК-клетки, подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, оказывают регулирующее воздействие на пролиферацию и дифференцировку соматических клеток, играют важную роль в раннем противовирусном иммунном ответе (Ершов Ф.И., 1996; Зайцева О.В., 2002; Lewandowski G., Hoob М, Geller А., 1998).
Оценка поглощения бактерий нейтрофилами и моноцитами периферической крови с использованием метода проточной цитофлюориметрии
Метод основан на измерении фагоцитарного индекса (процента фагоцитирующих клеток) нейтрофилов и моноцитов цельной крови человека с использованием проточной лазерной цитофлюориметрии и Staphylococcus aureus штамм Cowan I, меченного флюоресцеин-5-изотиоцианатом (ФИТЦ).
Метод является надежным и точным, так как используется проточный цитометр, позволяющий быстро проанализировать большое число клеток.
Для постановки реакции используют периферическую кровь. У больных кровь забирали натощак в центрифужные пробирки в объеме 9-10 мл с гепарином (фирма «Гедеон Рихтер») в расчете 20 МЕ/мл. До постановки реакции фагоцитоза гепаринизированная кровь может храниться не более 3 час при комнатной температуре.
В пластиковую пробирку, предназначенной для проточного цитометра (типа "Falcon") вносят 10 мкл меченого стафилококка и 90 мкл цельной гепаринизированной крови, тщательно перемешивают и инкубируют 30 мин при 37С. Далее вносят 2 мл охлажденного раствора для лизиса эритроцитов на 10 мин (до полного лизиса эритроцитов). Лейкоциты осаждают центрифугированием при 250 g в течение 4 мин, отмывают 2 мл охлажденного фосфатно-солевого буфера (ФСБ) с 0,02% этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА) и ресуспендируют в 400 мкл ФСБ-ЭДТА.
Пробы должны быть подвергнуты анализу в день постановки реакции, до этого их хранят при +4С. Анализ образцов проводили на проточном цитофлюориметре FACSCalibur фирмы "Becton Dickinson" с аргоновым лазером (длина волны эмиссии - 488 нм). Настройку усилителя осуществляли так, чтобы в окне Dot Plot удобно размещались 3 облака: нейтрофилы, моноциты и лимфоциты. Усиление по FL1 устанавливается таким образом, чтобы пики флюоресцирующих и нефлюоресцирующих фагоцитов находились по разные стороны от 100 канала. При этом клетки с интенсивностью свечения более 100 считали фагоцитирующими. Процент флюоресцирующих (т.е. фагоцитировавших) нейтрофилов и моноцитов - фагоцитарный индекс - прибор вычисляет сам и выводит в соответствующих гистограммах, таблицах и статистике. Количество собираемых образцов устанавливается 3000 по нейтрофилам.
Клиническая характеристика больных рецидивирующим герпетическим стоматитом основной группы
В отделении заболеваний слизистой оболочки рта ЦНИИС МЗ РФ было обследовано 75 больных, страдающих РГС. Все больные были распределены на 2 группы (основную и контрольную) в зависимости от степени тяжести, по возрастному, половому признакам, от давности заболевания и фоновой патологии. Каждая степень тяжести РГС имела определенные клинические характеристики.
При легкой степени тяжести общее состояние больных характеризовалось отсутствием признаков интоксикации. При осмотре слизистой оболочки рта выявлена: незначительная гиперемия, на фоне которой имелись единичные герпетические высыпания (от 2 до 5 элементов) с серозным содержимым; на слизистой оболочке десневого края, губ, кончике языка обнаружены мелкоточечные эрозии полигональной формы, покрытые фибринозным налетом, незначительно болезненные при пальпации (рис. 2, 3).
При средней степени тяжести больные отмечали недомогание, слабость, головные боли, незначительное повышение температуры тела (до 37,5 С). Клиническая картина на слизистой оболочке рта характеризовалась наличием разлитой гиперемией, на фоне которой имеются полигональной формы эрозии (10-15 элементов), иногда сливающиеся между собой и образующие большие эрозивные участки, болезненные при пальпации. Чаще патологические элементы локализовались на различных поверхностях языка, губах, дне полости рта, слизистой оболочке твердого нёба (рис. 4, 5, 6).
При тяжелой степени тяжести наблюдались выраженные симптомы интоксикации: повышение температуры тела до 39"С; головная, мышечные и суставные боли, регионарный лимфаденит, отсутствие аппетита, невозможность приема пищи, боли при открывании рта. Выявлена выраженная гиперемия слизистой оболочки рта. На слизистой оболочке твердого и мягкого нёба, щёк, губ, дорзальной и внутренней поверхностях языка, дне полости рта, в преддверии полости рта, а также на слизистой оболочке задней стенки глотки, нёбных дужек и ретромолярной области на резко гиперемированном фоне обнаружены множественные болезненные эрозии полигональной формы, сливающиеся и образующие обширные эрозивные поверхности, что затрудняло открывание рта и прием любой (даже жидкой) пищи (рис 7, 8, 9, 10).
Распределение больных на группы по степеням тяжести представлено в табл. 2. Наиболее часто наблюдались клинические проявления РГС средней и тяжелой степени. Возраст больных, имеющих среднюю и тяжелую степени тяжести, составлял от 25 до 34 лет. Как показали исследования у мужчин реже выявляют РГС, чем у женщин.
Давность заболевания у больных РГС легкой степени составляла от 6 мес до 3 лет, а средней и тяжелой - от 4 до 6 лет (табл. 3).
Результаты исследования показали, что у больных РГС чаще диагностировали острые респираторные заболевания - 45 человек (60%) и заболевания желудочно - кишечного тракта - 25 человек (33,33%) (рис. 11). Иногда, у одного больного имелось несколько заболеваний. Особенно это характерно для больных, страдающих РГС тяжелой степени тяжести. У 7 пациентов (9,33%) не было выявлено никакой соматической патологии. В основном это молодые люди в возрасте до 25 лет с РГС легкой степени тяжести.
Основными жалобами, предъявляемыми больными, были боли различной интенсивности, чувство дискомфорта, зуд, чувство жжения (рис.12). Боли чаще наблюдались в первые часы и на 2-3-й день от начала заболевания, но боли, выраженные в большей мере были у больных со средней и тяжелой степенями РГС.
Проведенный анализ стоматологического статуса (табл. 4) больных РГС показал, что у 60 пациентов имелись кариозные поражения зубов, периодонтиты и пульпиты, а также наличие острых краев зубов приводило к травме слизистой оболочки рта, что усугубляло течение РГС. У 65 больных обнаружены заболевания пародонта. Состояние гигиены полости рта у большинства больных было неудовлетворительным, что также осложняло течение РГС. В повторном протезировании и замене амальгамовых пломб на пломбы из современных пломбировочных материалов нуждалось 33 пациента; 24 больным было необходимо провести протезирование, так как у большинства из них выявлена частичная вторичная адентия.
Качественная санация полости рта, включающая и рациональное протезирование, позволяет устранить механическую травму слизистой оболочки рта, устранить дефекты зубных рядов и тем самым уменьшить влияние провоцирующих факторов на течение и развитие обострений РГС.
Результаты лечения больных рецидивирующим герпетическим стоматитом основной группы с применением новых иммунокорригирующих препаратов
В иммунном ответе на инфекции слизистой оболочки рта, вызванную ВПГ 1 типа (HSV-1), главной эффекторной клеточной популяцией являются Т-клетки CD4+. Эти клетки мобилизуют и привлекают макрофаги, что ускоряет ликвидацию вируса. Макрофаги играют наиболее важную роль в развитии этого процесса.
В качестве основных цитокинов в ответе на герпесвирусную инфекцию действуют 7 интерферон необходимый для активации моноцитов, и фактор некроза опухолей (TNF), оказывающий ряд противовирусных эффектов, сходных с эффектами т-интерферона.
Проведенные нами иммунологические исследования дали возможность использовать в комплексе лечебных мероприятий (у больных основной группы) лейкинферон в сочетании с новым отечественным иммуномодулятором - полиоксидонием.
Лейкинферон представляет собой препарат человеческого интерферона и других цитокинов, синтезированных лейкоцитами из крови клинически здоровых доноров, проверенных на отсутствие инфекций (ВИЧ, гепатит, сифилис). Препарат является аморфным порошком белого цвета. Ампула содержит 10 000 ME противовирусной активности человеческого интерферона, фактор ингибиции макрофагов и другие цитокины.
Полиоксидоний - это физиологически активное соединение с молекулярной массой 100 Ш, обладающее выраженной иммуномодулирующей активностью. По своей химической структуре он является сополимером N-окиси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил) или 1,4-этиленпиперазиний бромида с молекулярной массой 80 Ш (Петров Р.В. с соавт., 1999; Полосин А.В., 2000). Полиоксидоний представляет собой лиофинизированную пористую массу с желтоватым оттенком, растворимую в воде, растворе натрия хлорида изотонического, новокаине, при приготовлении раствора для инъекций и сублингвального введения.
Полиоксидоний хорошо взаимодействует с антибактериальными, противогрибковыми и противовирусными препаратами, а также с интерферонами и индукторами интерферонов, усиливая действие данных препаратов на организм.
Одним из свойств полиоксидония при вирусной инфекции является его способность стимулировать антиинфекционную резистентность организма, что заключается в повышении функциональной активности клеток фагоцитарной системы. Полиоксидоний активирует миграцию фагоцитов в очаг поражения, усиливает клиренс вирусных частиц из кровотока, повышает поглотительную и бактерицидную активность фагоцитов. Ингибиция образования активных форм кислорода лейкоцитами позволяет нам говорить о положительном иммуномодулирующем эффекте данного препарата, так как их избыточное образование лежит в основе повреждающего действия активированных нейтрофилов на различные органы и ткани организма.
Иммуностимулирующий эффект полиоксидония выражается в стимуляции образования а- и 7-интеРФеРонов что свидетельствует об усилении антиинфекционной резистентности макроорганизма, так как данные цитокины являются одними из активаторов функциональной активности фагоцитарных клеток.
Иммуномодулирующий эффект полиоксидония проявляется в отношении цитотоксической активности лимфоцитов, усиливая цитотоксическое действие последних, если эти показатели исходно снижены. На нормальные уровни цитотоксичности лимфоцитов полиоксидоний не оказывает влияния.
В результате влияния полиоксидония на гуморальные факторы иммунитета происходит снижение уровня сывороточных и секреторных IgM и IgG, что указывает на купирование воспалительного процесса и является результатом антиоксидантной и противовоспалительной активности данного препарата.
Таким образом, можно сделать вывод, что помимо иммуномодулирующего эффекта полиоксидоний обладает детоксицирующим, антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием. Именно сочетание комплекса этих свойств обуславливает высокий клинический эффект полиоксидония и делает его незаменимым препаратом начального выбора в комплексном лечении острых и хронических заболеваний вирусной этиологии, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицитного состояния.
При лечении больных РГС лейкинферон назначали по 2,0 мл внутримышечно в течение 7-14 дней и ингаляционно 10 процедур в зависимости от степени тяжести РГС.
Полиоксидоний больные получали в виде сублингвальных таблеток по 0,012 г 2 раза в день за 30 мин до еды в течение 10 дней при легкой степени тяжести РГС и в виде раствора для инъекций по 0,006 г 1 раз в день при средней и тяжелой степени тяжести РГС.
Эффективность лечения больных РГС с применением лейкинферона в сочетании с иммуномодулятором полиоксидонием оценивали по длительности ремиссий, частоте рецидивов и изменениям клинической картины в течение года.
На основании проведенного лечения было установлено, что срок ремиссий у больных основной группы по сравнению с контрольной группой (6,5-7 мес при легкой степени тяжести, 6-6,5 мес при средней степени тяжести, 5-5,5 мес при тяжелой степени тяжести РГС) увеличивался до 1-1,5 лет при легкой степени тяжести, до 1 года при средней степени тяжести и до 9-10 мес при тяжелой степени тяжести РГС (табл. 16), соответственно частота возникновения рецидивов в течение года снижалась.
При легкой степени тяжести РГС больные субъективно отмечали уменьшение болей на 2-3-й день. Объективно: на 4-5-й день уменьшалась площадь поражения: гиперемия полностью исчезала, эрозии существенно уменьшались в размерах и находились в стадии эпителизации. На 7-8-й день слизистая оболочка рта была обычного цвета, без патологических элементов.
При средней степени тяжести РГС больные на 3-4-й день субъективно отмечали снижение болевого синдрома (незначительные боли оставались при приеме пищи), температура тела нормализовалась, больные становились более активными. На 5-7-й день общее состояние пациентов нормализовалось, наблюдалось снижение симптомов интоксикации (исчезли слабость и недомогание, уменьшились головные боли). Существенно уменьшались в размерах эрозии, по периферии наблюдалась начальная стадия эпителизации, сохранялась незначительная отечность и гиперемия слизистой оболочки; новых эрозий не появлялось. На 10-й день больные чувствовали себя хорошо, полностью исчезли отечность и гиперемия слизистой оболочки рта; эрозии в полости рта эпителизировались, пациенты могли принимать любую пищу.
При тяжелой степени тяжести РГС больные находились на стационарном лечении в терапевтическом отделении ЦНИИС. На 2-3-й день больные субъективно отмечали улучшение общего состояния: уменьшались симптомы интоксикации (температура тела повышалась только к вечеру до 38С, значительно уменьшились головные, суставные и мышечные боли); при открывании рта отмечалась незначительная болезненность. Объективно: на 4-5-й день эрозии очищались от фибринозного налета; отечность и гиперемия слизистой оболочки рта уменьшились; у больных наблюдалось свободное открывание рта. На 8-10-й день общее состояние полностью нормализовалось, температура была в пределах нормы; эрозии значительно уменьшились в размерах, от периферии к центру эрозий начался процесс неоваскуляризации. К 14-му дню имело место полная эпителизация эрозий; больных выписывали в удовлетворительном состоянии.
При тяжелой степени тяжести у 20 больных не выявили герпетических элементов в течение 9-10 мес, что считалось хорошим результатом лечения РГС.
Отмечая четкую положительную динамику течения РГС при сочетанном применении лейкинферона с полиоксидонием, мы считаем целесообразным и обоснованным применять следующие схемы комплексного лечения РГС:
Легкая степень тяжести РГС (рис. 15): проведение санации полости рта, назначение витаминов группы В и С в течение 14-20 дней.
Противовирусную терапию лейкинфероном следует назначать по 2,0 мл внутримышечно 1 раз в день через день - 7 инъекций.
Иммуномодулирующую терапию полиоксидонием проводить сублингвально по 0,012 г 2 раза в день за 30 мин до еды в течение 10 дней. Местно осуществлять противовоспалительную терапию: полоскание антисептическими (0,1% раствор хлоргексидина, "President" или "Lacalut") и обезболивающими растворами (Тантум-Верде или ОКИ); аппликации противовирусными препаратами (зовиракс, оксолиновая мазь, бонафтоновая мазь, теброфеновая мазь и др.); лазеротерапия в противовоспалительном и регенерирующем режимах.
