Введение к работе
Актуальность проблемы: Патоморфоз хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ), обусловленный экологическими, алиментарными (Волнов В. А. 1992), генетическими и другими факторами значительно опережает процесс нозологической верификации болезней органов дыхания (БОД). Уточнение этиологии и патогенеза и разработка первичной профилактики ХНЗЛ имеет большое практическое значение для этой распространенной, мультифакториальной патологии, имеющей четкую тенденцию к постоянному нарастанию (Путов Н. В., Федосеев Г. Б., 1984; Лешуко-вич Ю. В., 1996; Кокосов А. Н., Александрова Н. И. и др. 1996;). Диагностика неуточненного хронического бронхита (НХБ), доминирующего в структуре статистической отчетности амбулаторно-поликлинической сети, является на сегодня социально значимой проблемой в связи с ростом заболеваемости туберкулезом, с существованием клинических форм, при которых диагноз хронического бронхита является маской малых форм активного туберкулеза легких (Пунга В. В., 1995; Сон И. М., 1996).
Разработке патоморфоза БОД способствовала концепция биологических дефектов — первопричинных механизмов бронхиальной обструкции при бронхиальной астме (Федосеев Г. Б., 1989, 1996), учитывающая изменения бронхов и легких, эндокринной системы (Трофимов В. И., 1991), нервной системы (Лотоцкий А. А., 1989), рецепторного аппарата и субклеточных механизмов (Жихарев С. С, 1982; Мине-ев В. В., Жихарев С. С, Яблонская В.Н., Карпов О. И., 1994), гомеостаза двухвалентных катионов (Емельянов А. В., 1994).
Фундаментальность этой концепции базируется на исследованиях, подтверждающих ее наследственный характер, доказательством которого яавляется общность антигенов тканевой гистосовместимости HLA у больных БА и их родственников (Услонцев Б. М., Петрова М. А., 1989; Гембиц-кая Т. Е., Фриндлянд А. К., Петрова М. А., 1996).
Концепция биологических дефектов патогенеза обструктивних заболеваний легких позволяет обосновать мультифак-ториальную природу заболевания, и, благодаря досимптомной диагностике, открывает реальные перспективы для переориентации от вторичной к первичной профилактике ХНЗЛ. Это становится возможным благодаря изучению доклинических стадий обструктивной патологии легких, их лабораторных маркеров и антигенов I класса гистосовместимости — HLA (Петрова М. А., 1991, 1996). Особенные трудности в патогенетической верификации доклинических стадий среди НХБ представляют его обструктивные варианты (Кокосов А. Н., Александрова Н. И., 1990), имеющие многокомпонентные патофизиологические механизмы (Чучалин А. Г., Беро-ва М. М., 1989; Коровина О. В., Гаспарян Э. Г., Лас-кин Г. М., 1996) и составляющие основной массив неблагоприятно протекающих ХНЗЛ (Лешукович Ю. В, 1996). Это препятствует повышению эффективности диспансеризации и лечения ХБ и может быть преодолено путем уточнения роли первичных, наследуемых биологических дефектов систем го-меостаза, прежде всего иммунной системы. При этом обращается внимание, что генетический дефект в ряде случаев определяет биохимическую аномалию, связанную с накоплением, отложением в органах и тканях (Путов Н. В., Илько-вич М. М., Канаев Н. Н., 1992) и выделением избыточно аккумулированных продуктов обмена веществ (Поспехо-ва Г. П., 1989).
К числу таких нарушений относится аномалия метаболизма оксалата при первичном почечном оксалозе, являющаяся ферментопатией наследственного генеза с аутосомно-ре-цессивным наследованием, с доказанным биохимическим дефектом — дефицитом печеночной трансаминазы аланин-гли-оксилатаминотрансферазы (GAT) (Toussaint С, De Pauw L., 1995). Врожденный дефект ферментации глицина — составной части соединительной ткани, называемый почечным первичным оксалозом, представляет собой патологию «накопления» избытка эндогенного синтезированного оксалата. При этом отложение аккумулированных кристаллов оксалата происходит преимущественно в почках.
Наряду с этим отложение оксалата при первичном оксало-зе происходит в ряде органов и систем: эндотелии сосудов (Spiers Е. М., 1990); сосудах сетчатки глаза (Smoll К. W., 1995); миометрии (Костерин С. А. и др., 1994); миокарде (Magnani G. et. al., 1992); костной ткани (Yamaguchi J. et. al., 1995)
При системном характере первичного оксалоза в накопительном 5-6 летнем периоде отмечается малая клиническая симптоматика пораженных органов. Болезнь манифестирует превышением экскреции оксалата в 100 и более раз. Образование кристаллов оксалата наблюдается в почках с ранним (в возрасте 10-11 лет) развитием острой почечной недостаточности на фоне оксалатно-кальциевого нефролитаза.
Значительно большая группа нефропатий, так называемого вторичного оксалоза характеризуется умеренной оксалу-рией с кристаллуриеи, при котором сочетается оксалатная ферментопатия с нестабильностью клеточных мембран различных тканей (Юрьева Э. А., 1979), что объединяет первичный и вторичный оксалоз. Избыточный синтез оксалатов идет как за счет эндогенных источников — глицина, так и экзогенных факторов — повышения всасывания оксалата из кишечника, а также повышенного содержания в пище витамина С. Причем, частота щавелево-кальциевой кристаллурии зависит от географической зоны проживания и широко распространена в Средней Азии и центральных районах нашей страны (Ишкабулов Д., 1980; Балтаев У. Б., 1990).
У 3,7% здоровых детей выявленная гипероксалурическая нефропатия сопровождается выраженными изменениями со стороны не только почечной, но и других систем — респираторными аллергозами, дерматозами (Игнатова М. С, Хари-на Е. А., Ярошевская О. И. и др., 1994).
Работ по изучению анатомо-функциональных показателей состояния бронхолегочной, иммунной, экскреторной систем при вторичном оксалозе у взрослых нет. Поэтому представляется обоснованным дальнейшее изучение наследственной диз-метаболической ферментопатии оксалата у взрослых, с целью анализа возможных нарушений по ходу транспорта и выделения избыточно синтезированного оксалата всей экскреторной
системой, в том числе железистым аппаратом кожи, слизистой респираторного тракта, желче- и мочевыводящих путей. Особого внимания заслуживает исследование состояния систем, контролирующих гемеостаз: генетической и иммунной.
Цель исследования: Установить клинические, иммунологические и генетические характеристики обструктивной формы заболевания легких при системном нарушении оксалатного обмена и разработать критерии их ранней диагностики.
Задачи исследования: 1. Определить диагностические критерии оксалатних вариантов обструктивних форм заболеваний легких.
-
Изучить особенности клинического течения оксалатних вариантов БОД среди амбулаторной и клинической группы больных.
-
Изучить иммунологические особенности патогенеза у больных при оксалатних вариантах БОД.
-
Изучить генетические особенности оксалатних вариантов БОД: наследственний характер, способы передачи наследственного дефекта — ферментопатии; концентрацию заболевания в семье.
-
Определить возможности диагностики оксалатних вариантов обструктивних заболеваний легких на донозологиче-ском периоде болезни с целью отбора групп первичной профилактики.
-
Исследовать возможности лечения оксалатних вариантов обструктивних заболеваний легких путем использования препаратов, изменяющих клиренс и интенсивность синтеза оксалата.
Впервые выделена особая форма хронического обструктивного бронхита с системным нарушением обмена щавелевой кислоты — оксалозом — гипероксалурический хронический обструктивний бронхит (ГХОБ) и установлено, что распространение ГХОБ в составе ХНЗЛ среди взрослых и в составе острых неспецифических заболеваний легких (ОНЗЛ) среди детей составляет 6%.
Впервые для клинической диагностики ГХОБ сформирован комплекс диагностических признаков: наличие рыжеволосых родственников первой степени родства по восходящей линии; характерного внешнего вида больных (цвета кожи, локально-гнездной пигментации — веснушек, деформации шейного отдела позвоночника), лабораторных критериев (ок-салурии, инверсия миграционной способности мононуклеаров периферической крови в ингибирующем тесте с ФГА). Показана корреляция диагностических маркеров анатомо-функци-альных особенностей фенотипа ГХОБ-РО между собой.
Для характеристики патогенетических механизмов ГХОБ дополнительно к обычным клиническим, лабораторным и инструментальным (в т. ч. исследованиям функции органов дыхания на аппарате Pneumoscreen II, фирмы Jager — Германия) использованы специальные методики:
Популяционно-статистический генеалогический анализ семейного способа передачи, концентрации признаков и определение носительства антигенов HLA 1-го класса гистосовме-стительства в трех поколениях больных ГХОБ.
Метод полимеразной цепной реакции, которым изучена экспрессия гена TGFa — эозинофильного цитокина — отражающая природу неаллергической обструкции бронхов.
Метод определения антител к туберкулезному антигену, которым изучалась возможная реактивация туберкулеза.
Метод определения гидрооксипролина в моче, которым изучался возможный источник синтеза оксалата из коллагена.
Метод спектральной хроматографии в инфракрасном спектре, которым изучалось химическое строение удаленных из желчного пузыря конкрементов.
Получены данные, свидетельствующие о возможности патогенетической верификации ГХОБ, как семейного заболевания с, вероятно, аутосомно-доминантным наследованием, ограниченной полом патологии.
Показано, что выделенная форма оксалоза с умеренной пшерксалурией имеет различную пенетрантность в зависимости от пола. У женщин она манифестирует преимущественно в виде бронхо-обструктивного заболевания с явлениями обратимой обструкции при незначительном изменении функции
почек, выявленной по ускорению выделения радиоактивной метки йодгшшурана J131, снижению клиренса мочевины и кре-атинина. У мужчин — в виде кислого оксалозного диатеза без выраженных клинических признаков бронхиальной обструкции.
Показано, что ассоциированные однонаправленные функциональные изменения секреторной функции железистых клеток кожи, слизистых трахеобронхиального дерева, желче-и мочевыводящих путей, изменения позвоночника, обусловленные дизметаболизмом и нарушением транспорта оксала-тов, характеризуют клинический фенотип ГХОБ-РО.
Показана возможность выявления биологического дефекта, связанного с нарушением метаболизма оксалатов, на до-симптомном периоде и, в том числе, в детском возрасте.
Впервые для лечения ГОХБ использован нетрадиционный метод купирования бронхиальной обструкции путем коррекции клиренса оксалата назначением препаратов магния, использованием пиридоксальфосфата при исключении аскорбиновой кислоты из лечебных прописей и продуктов с повышенным содержанием витамина С из пищевого рациона. Одновременно назначался оксидевит (стероидная форма витамина Dj) стабилизатор метаболизма глицина.
Клиническими, генетическими, биохимическими методами в процессе динамического наблюдения показана общность некоторых клинико-лабораторных аспектов ГХОБ с первичным оксалозом, проявляющихся преимущественно поражением почек. А именно: наличие «накопительного» доклинического периода с рядом внелегочных проявлений (Canaverse С. et al., 1990; Magnani G. et al., 1992; Heye N. et al., 1991), нарушение активности печеночных трансаминаз, описанное как патогенетический фактор первичного оксалоза (Danpure С. et al., 1994; Cochart P. et al., 1994). В этой связи мы сочли возможным на данном этапе исследования обозначить ГХОБ, по аналогии с почечным оксалозом, респираторным оксалозом (РО).
Разработанный метод индивидуальной диагностики ГХОБ-РО является достаточно надежным и доступным для лечебно-профилактических учреждений любого уровня.
Результаты динамического наблюдения больных с ГОХБ-РО в течение 5—10 лет свидетельствуют о том, что ГХОБ-РО является благоприятно текущим вариантом обструктивных форм БОД, доклинический период которого растянут на 15— 20 лет. В течение доклинического этапа представляется реальная возможность организации и проведения первичной профилактики.
Предложена схема первичной профилактики ГХОБ-РО путем коррекции наследственной ферментопатии за счет изменения клиренса оксалата и пиридоксальфосфат заместительной терапии в сочетании с безоксалатной диетой.
Разработана схема лечения ГХОБ-РО, путем введения препаратов увеличивающих клиренс оксалата, а также замещающих дефицит ггаридоксальфосфата при условии исключения поступления продуктов, содержащих витамин С, сукрази-та, бобовых, глютамішовой кислоты.
-
Среди больных обструктивними формами ХНЗЛ в 6% случаев обнаружена семейная патология органов дыхания в сочетании с внелегочными проявлениями нарушенного оксалатного обмена со стороны билиарной, почечной, костной систем, являющимися болезнью накопления оксалата — ги-пероксалурическим хроническим обструктивным бронхитом (ГХОБ), которым проявляется респираторный оксалоз (РО).
-
Выделен комплекс взаимнообусловленных признаков — фенотипа ГХОБ-РО, являющихся маркерами оксалатной ферментопатии.
-
Высокая информативность и селективность предлагаемого комплекса признаков РО позволяет использовать их в качестве инструмента индивидуальной донозологической диагностики ГХОБ-РО.
-
С помощью комплекса признаков в трех поколениях обнаружены черты доминантного характера передачи наследственной дизметаболической ферментопатии при ГХОБ-РО.
-
Высказано предположение о едином наследственном кодировании функции иммунных и соматических клеток (железистых клеток бронхов, клеток печени, почек, моноцитов, эритроцитов), приводящее к формированию ГХОБ-РО.
-
Патогенетическая терапия, направленная на коррекцию дизметаболических нарушений оксалатного обмена, оказывает положительное воздействие на клиническое течение оксалатного варианта ХОБ, снижая продолжительность и частоту обострений ГХОБ-РО.
-
Изложенное позволяет наметить принципиально новые генетические подходы к организации первичной профилактики ХНЗЛ и обосновать необходимость дальнейшего изучения дизметаболических нарушений оксалатного обмена в плане исследования патогенеза бронхиальной обструкции.
Материалы диссертации представлены на II, III, IV, V, VI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Челябинск, 1991; Санкт-Петербург, 1992; Москва, 1994, 1995; Новосибирск, 1996; И-ом национальном конгрессе иммунологов России, 1992, Новосибирск; Ш-ем национальном конгрессе генетиков, 1994, Москва.
На заседаниях общества иммунологов России (Санкт-Петербургское отделение: 18.03.88, 08.04.89, 04.02.91, 05.12.92, 03.03.93, 1995, 03.03.97. На заседании общества пульмонологов С.-Петербурга, 1986, 1989, 1995, научно-практического С.-Петербургского общества терапевтов 02.04.96 и 18.10.96.
На заседании общества фтизиаторов С.-Петербурга (02.12.93); общества Медицинских Генетиков С.-Петербурга (круглый стол 02.02.95).
Первичная апробация работы проведена на совместном заседании проблемной комиссии «Бронхиальная астма» Государственного научного центра пульмонологии МЗМП РФ и «Патологии системы дыхания» Санкт-Петербургского госу-
дарственного медицинского университета им. академика И. П. Павлова.
Практическая апробация работы — метода селективного иммунологического скринирования ГХОБ при массовых профилактических осмотрах лиц вредных профессий проведена поликлиникой Бокситогорского глиноземного завода, медпунктом завода «Вибратор»; при профилактическом осмотре абитуриентов I Ленинградского медицинского института медпунктом поликлиники №31, медсанчастями №62, №61.
По материалам работы изданы:
Пособие для врачей. Диагностика и лечение респираторного оксалоза. Санкт-Петербург, 1996, с. 8.
Методические рекомендации в виде 40 минутного видеофильма тиражированного в ЛПУ Санкт-Петербурга (медсанчасти № 61, № 62), Ивановского научно-исследовательского института охраны материнства и детства МЗМП РФ, Новосибирск Академия постдипломного образования.
Основные методы диагностики ГХОБ внедрены в практику профилактических осмотров лиц вредных профессий на АО «Ленполиграфмаш» медсанчастью № 62, 61.
Диагностика и лечение ГХОБ осуществляется в госпитальной терапевтической клиники им. акад. М. В. Черно-руцкого Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. Павлова, институте детских инфекций, медико-генетическом центре Ивановского научно-исследовательского института материнства и детства МЗМП РФ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
![Клиническая эффективность коррекции психосоматических нарушений при лечении больных хроническими обструктивными болезнями легких [Электронный ресурс]](/i/i/4391/202914.png "Клиническая эффективность коррекции психосоматических нарушений при лечении больных хроническими обструктивными болезнями легких [Электронный ресурс] Вдовина Ольга Владимировна")
