Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Проблема переносимости лечения у больных с депрессивными расстройствами 13
Глава 2. Материалы и методы исследования 46
Глава 3. Переносимость тимоаналептической фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами 70
Глава 4. Сравнительная переносимость фармакотерапии сиозс и клинической трансперсональной психотерапии у больных с депрессивными расстройствами 141
Глава 5. Отказы от лечения у больных с депрессивными расстройствами 173
Заключение 216
Выводы 243
Список литературы 249
Приложения
- Проблема переносимости лечения у больных с депрессивными расстройствами
- Переносимость тимоаналептической фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами
- Сравнительная переносимость фармакотерапии сиозс и клинической трансперсональной психотерапии у больных с депрессивными расстройствами
- Отказы от лечения у больных с депрессивными расстройствами
Введение к работе
Актуальность исследования
В последние годы мнение о том, что те или иные негативные или нежелательные явления (НЯ) есть облигатная составляющая любого терапевтического прогресса, стало практически общепринятым. Исходя из него, оказалось возможным говорить не только о лекарственной терапии и побочных эффектах фармакологических препаратов, но и об отрицательных сторонах других методов биологического лечебного воздействия и даже психотерапии, что особенно актуально для обоснования комплексного лечения психических расстройств, в первую очередь, с позиций доказательной медицины. Таким образом, проблема НЯ перестала ограничиваться только рамками фармакологического лечения, что привело к необходимости пересмотра соответствующих понятий и терминов.
На протяжении длительного периода развития клинической фармакологии и психофармакологии для обозначения негативных (нежелательных) эффектов лекарственных препаратов использовался термин - «побочный эффект» (side effect, adverse effect, побочное действие, побочная реакция и т.д.). Под ним понимали разнообразные нежелательные симптомы, обусловленные прямым фармакологическим действием препарата в терапевтических дозах. При этом практически все авторы подчеркивали различие между побочными эффектами (ПЭ) и осложнениями фармакотерапии, характеризующимися включением новых патогенетических механизмов развития патологического процесса (Федотов Д.Д., 1967; Малин Д.И., 2000). Дальнейшие исследования и в особенности рандомизированные клинические испытания (РКИ) новых лекарственных препаратов показали упрощенность и механистичность понятия ПЭ, а недоказуемость в большинстве случаев связи их возникновения с механизмом действия лекарственного вещества привела к необходимости применения вероятностного подхода при характеристике причинно-следственных
4 взаимосвязей ПЭ и лекарственных средств и выделения следующих их типов: определенная, вероятная, возможная, условная, сомнительная (Karch F.E., Lasagna L., 1975). В связи с этим при проведении клинико-фармакологических исследований поначалу было рекомендовано заменить термин «побочный эффект» на другой - «нежелательная лекарственная реакция» (adverse drug reaction), которая определяется как патологическая и непреднамеренная реакция, возникающая при приеме обычной дозы препарата, используемого для профилактики, диагностики и лечения заболевания или коррекции физиологической функции (ICH-GCP, 1996). Данный термин («нежелательная лекарственная реакция»), по сравнению с предыдущим («побочный эффект»), заметно шире, поскольку включает в себя реакции, связанные не только с прямым фармакологическим действием препарата. Тем не менее, анализ опыта РКИ, проводящихся по всему миру, стимулировал дальнейшую трансформацию вышеуказанных терминов, в-результате чего появилось понятие «нежелательное явление» (adverse event). Им стали обозначать любое неблагоприятное явление (с медицинской точки зрения) в жизни пациента или субъекта исследования независимо от того, связано оно или нет с приемом данного исследуемого препарата. Таким образом, из определения элиминируется даже связь с препаратом. Интересно; что фактически аналогичная ситуация имеет место и в последнем пересмотре Международной классификации болезней (МКБ-10, 1994), где вместо понятия психического заболевания используется термин «расстройство», отражающий лишь ту или иную клинико-феноменологическую совокупность безотносительно к ее этиологии и патогенезу.
Отсутствие необходимости в установлении прямой взаимосвязи между тем или иным НЯ и конкретным лекарственным препаратом позволяет не только тестировать буквально все возможные негативные проявления (включая и ухудшение основной симптоматики), возникающие в процессе лечения, но и применять концепцию нежелательного явления по отношению к другим, нефармакологическим терапевтическим подходам: как
5 биологическим, так и психологическим (психотерапевтическим). При этом благодаря весьма широким рамкам понятия «нежелательное явление» становится доступным по-настоящему комплексный (системный) анализ генеза различных НЯ, выделяющий, наряду с внешним (терапевтическим) фактором, также фактор внутренний (индивидуальной чувствительности). В свою очередь, анализ так называемого внутреннего фактора и его основных уровней - биологического, индивидуально-психологического и социального (согласно биопсихосоциальной модели, по Engel G.L., 1980) - дает новое, гораздо более развернутое содержание такому важнейшему понятию, как переносимость, в структуре которой уже можно выделять объективную и, что особенно важно, субъективную составляющие, а также говорить о различных предикторах переносимости и на основании их дальнейшей комплексной оценки осуществлять прогноз переносимости лечения.
Среди предикторов переносимости особое место занимает вероятность возникновения отрицательных реакций на плацебо, или уровень ноцебо-реактивности (Лапин И.П., 2001; Чахава В.О., Черных О.В., 2005). Его повышение у каждого конкретного пациента и, соответственно, более высокий риск возникновения тех или иных НЯ во многом изначально обусловлены устойчивым негативным отношением к психиатрии и психиатрической службе в целом со стороны общественного мнения (Чуркин А.А., 1993, 1998; Положий Б.С., 1994; Тихоненко В.А., 1996). На уровень ноцебо-реактивности также значимо влияют личностные особенности больных (например, повышенная тревожность), степень их информированности о собственной болезни и рекомендуемой врачом терапии, опыт предыдущего лечения и т.д. Все перечисленные факторы непосредственно участвуют в формировании как позитивных, так и негативных терапевтических ожиданий (негативных экспектаций) пациентов в отношении психиатрического лечения. Негативные терапевтические ожидания, наряду с повышенной ноцебо-реактивностью, естественным образом снижают толерантность больных к любым НЯ, возникающим в
процессе терапии, и таким образом обусловливают ухудшение переносимости лечения в целом.
В свою очередь, ухудшение переносимости терапии, прежде всего, с позиции субъективной оценки неизбежно приводит к несогласию больного с лечением (нонкомплаенсу), крайним выражением которого являются различные типы отказов от лечения (Аведисова А.С., Бородин В.И., 2005; Бородин В.И., Пучков И.И., 2005). Следует заметить, что в качестве понятия отказ от лечения, по сравнению с нонкомплаенсом, представляется гораздо более очерченным и воспроизводимым в основном контексте, поскольку выражает открытое (и осознанное) несогласие пациента с рекомендуемым в данном случае психофармакологическим лечением, сопровождающееся соответствующей (или конгруэнтной) поведенческой реакцией. Благодаря этому отказ от лечения значительно легче поддается как первичной диагностике, так и всестороннему измерению (по сравнению с оценкой комплаентности в целом). Когда же речь заходит о скрытых формах нарушения режима терапии, которые могут трактоваться с точки зрения предлагаемой модели как скрытые отказы от лечения, то уже применительно к последним можно с большим основанием говорить о тех или иных коррекционных подходах в рамках так называемой мотивационной терапии, или комплаенс-терапии (Beck S.A., 2003), неотъемлемым принципом которой является перевод скрытого отказа от лечения в его явную форму.
Таким образом, появившиеся в последние годы и рассмотренные выше понятия и термины, с одной стороны, открывают новые возможности для изучения проблемы переносимости терапии психических расстройств как таковой, а с другой, - позволяют также сопоставлять полученные данные с различными параметрами эффективности психиатрического лечения в рамках единого континуума эффективности-переносимости.
В клинике пограничных психических расстройств, в. особенности депрессивного спектра, проблема переносимости лечения звучит особенно актуально из-за достаточно высоких требований к качеству жизни у данной
7 группы пациентов (Roberis Н., 1985). От соблюдения этих требований часто напрямую зависит и продуктивность контакта с врачом, и комплаентность больного. По мнению ряда авторов, при лечении депрессий невротического уровня выраженные ПЭ антидепрессивной терапии могут приводить не только к усилению социальной дезадаптации, но и к утяжелению симптоматики самой депрессии (Мосолов С.Н., 1995; Костюкова Е.Г., 2002). При этом больные дистимией особенно чувствительны к развитию соматовегетативных ПЭ, которые могут аггравировать соматоформную и тревожную симптоматику, в том числе паническую. Также отмечается высокая чувствительность больных дистимией и соматизированными депрессиями к развитию холинолитических ПЭ (Lindsay P.G., Wyckoff М., 1981; Смулевич А.Б. с соавт., 1985; Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Gerard A., Susini J.R., 1991).
Не менее высокая эмоциональная чувствительность пациентов с легкими и умеренно выраженными депрессивными состояниями (Бек А. с соавт., 2003) способствует возникновению разнообразных НЯ и при проведении психотерапии. По нашим предварительным данным (Бородин В.И., Миронова Н.В., 2005), трансперсональная психотерапия депрессий, например, часто сопровождается кратковременными обострениями тревоги, нарушениями сна, преходящими головокружениями. При этом наибольшие трудности представляют вторичные тревожно-депрессивные невротические реакции, характеризующиеся большой эмоциональной насыщенностью и лабильностью, и требующие, как правило, дополнительной психотерапевтической коррекции. Помимо всего прочего, процент отказов от психотерапии среди депрессивных больных может доходить до 25%, лишь немногим уступая соответствующему показателю при терапии антидепрессантами (McLean P.D., Hakstian A.R., 1979).
Научная новизна исследования
В итоге данного исследования предлагается открытая системная
8
модель переносимости фармако- и психотерапии легких и умеренно
выраженных депрессивных расстройств, подразумевающая выделение двух
основных контуров {внешнего и внутреннего) или двух уровней
переносимости лечения в целом — объективной и субъективной, — с акцентом
на последней, и таким образом, ориентированная на субъекта лечебного
процесса. С этих позиций также пересмотрена классификация возникающих
в процессе лечения нежелательных явлений, с подразделением их по
признаку, прежде всего, субъективной переносимости в рамках следующего
континуума: субъективно гипергнозируемые — субъективно
нормогнозируемые — субъективно агнозируемые. Выделение благоприятных и неблагоприятных предикторов переносимости фармако- и психотерапии вышеназванных расстройств обеспечивает прогностические возможности разработанной в результате исследования общей модели переносимости лечения. Отказ больного от лечения, рассматриваемый в данной модели как исходный показатель непереносимости любой терапии (векторная результирующая взаимодействия внешнего и внутреннего контуров), одновременно выступает и как крайнее проявление несогласия с ним, тем самым увязывая в единое целое два континуума: переносимости-непереносимости и комплаентности-нонкомплаентности. Кроме того, отказ от лечения сам по себе является наиболее адекватным фокусом для мотивационной терапии как специфической психотерапевтической методики, направленной на повышение уровня согласия больного с рекомендуемым лечением и, соответственно, - на улучшение переносимости последнего. Открытый характер представленной системной модели переносимости терапии депрессивных расстройств, с одной стороны, подразумевает возможность рассмотрения в ее рамках вновь выявляемых как объективных, так и субъективных факторов специфической антидепрессивной терапии, включая их либо во внешний, либо во внутренний контуры данной модели, а с другой, - позволяет анализировать, сравнивать и прогнозировать переносимость принципиально иных видов
лечения.
Практическая значимость исследования
Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с обоснованием принципов прогностической оценки переносимости фармако- и психотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами на основе первостепенного учета фактора субъективности (с точки зрения субъекта лечения). Дифференцированная, качественная и количественная оценка переносимости антидепрессивной лекарственной терапии и специфической психотерапии, с учетом предикторов переносимости, уровня ноцебо-реактивности, исходного отношения к возможности возникновения тех или иных НЯ, повышает общую эффективность лечебных мероприятий у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами в условиях,; прежде всего, амбулаторной психиатрической практики. Использование мотивационной терапии для профилактики и коррекции отказов больных от лечения обеспечивает необходимый уровень стандартизации отношений в рамках контакта «врач-пациент» и позволяет более эффективно и длительно поддерживать оптимальный уровень согласия пациента с рекомендуемым лечением.
Внедрение результатов исследования
Основные положения работы изложены в Главе III монографии «Новые проблемы психофармакотерапии» (совместно с А.С. Аведисовой и Р.В. Ахапкиным), а также включены в циклы лекций постдипломного усовершенствования врачей «Особенности клиники и терапии пограничных психических расстройств», проводимые на кафедре социальной и судебной психиатрии ФППО ММА им. И.М. Сеченова и на выездных циклах для врачей и психологов в различных городах и регионах РФ (Чебоксары,
10 Самара, Оренбург, Барнаул, Красноярск, Улан-Удэ, Тюмень, Вятка, Краснодар, Владикавказ и другие).
Цель исследования
Целью настоящего исследования является разработка общих принципов прогноза и оптимизации переносимости различных (фармако- и психотерапевтических) видов терапии депрессивных расстройств на основе построения системной модели переносимости лечения у пациентов с легкими и умеренно выраженными депрессиями.
Задачи исследования
Разработка типологии нежелательных явлений и отказов от лечения, возникающих в процессе тимоаналептической терапии и клинической трансперсональной психотерапии у больных с различными клиническими вариантами легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств.
Комплексная (объективная и субъективная) сравнительная оценка переносимости терапии антидепрессантами различного механизма действия (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы и стимуляторы обратного захвата серотонина), а также тимоаналептической терапии в целом и клинической трансперсональной психотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами.
Выявление и оценка клинической значимости социально-демографических, клинико-психопатологических, личностно-психологических, соматических и терапевтических предикторов переносимости тимоаналептической терапии и клинической трансперсональной психотерапии, а также отказов от лечения у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами.
Построение открытой системной модели переносимости различных видов лечения легких и умеренно выраженных депрессий,
11 включающей взаимодействующие между собой объективные (внешние), субъективные (внутренние) и поведенческие (отказы от лечения) факторы.
Разработка принципов дифференцированного прогноза переносимости тимоаналептической терапии и клинической трансперсональной психотерапии у больных с депрессивными расстройствами с учетом выявленных предикторов переносимости.
Анализ мотивировок различных вариантов отказов от лечения у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами и выработка основных принципов их профилактики и коррекции в рамках новой методики мотивационной терапии.
Положения, выносимые на защиту
S Нежелательные явления и отказы от лечения весьма распространены как при фармако-, так и при психотерапии депрессивных расстройств.
S Взаимосвязи между конкретными нежелательными явлениями (и ноцебо-эффектами) и отдельными антидепрессантами либо методами психотерапевтического воздействия имеют в большинстве случаев вероятностный характер, то есть неспецифичны.
S Спектр нежелательных явлений в каждом конкретном случае зависит
не столько от механизма терапевтического воздействия, сколько от
особенностей индивидуальной реактивности пациентов,
обусловливаемой разнообразными предикторами переносимости лечения.
S Оценка переносимости лечения, осуществляемая в системе взаимодействия врач - пациент, должна иметь не только объективную, но и субъективную составляющие, а сама по себе переносимость лечения рассматриваться с позиции системного подхода.
S Ноцебо-реактивность и исходное отношение больного к лечению следует рассматривать как облигатные предикторы переносимости планируемой или проводимой терапии.
12 S Понятие отказа от лечения является оптимальным при условии
проведения с больными специальных мотивирующих мероприятий
(мотивационная терапия). S Дифференцированная мотивационная терапия, направленная на
повышение уровня согласия (комплаенса) больного с планируемым
или проводимым лечением, должна включаться в терапевтический
процессе как облигатная составляющая.
Проблема переносимости лечения у больных с депрессивными расстройствами
Проблема переносимости психофармакотерапии до недавнего времени стояла на втором месте, уступая первое задачам оценки и повышения эффективности действия различных психотропных средств, что в полной мере относилось и к тимоаналептикам, которые со времени своего первого клинического использования в психиатрической практике [Bloch R.G. et al., 1954; KuhnR., 1957, 1958; Kline N.S., 1958] остаются главными препаратами, применяющимися для лечения всего спектра депрессивных расстройств.
В последние годы интерес исследователей сместился от рассмотрения проблем, связанных с эффективностью психофармакотерапии, к изучению вопросов ее безопасности и переносимости [Александровский Ю.А., 1982, 1997; Краснов В.Н., 1998; Аведисова А.С., 1999; Janicak P.G. et al., 1993]. Этому способствовал ряд факторов, среди которых можно выделить: появление новых фармакологических классов антидепрессантов (так называемые селективные препараты), которые хотя и не превосходят предшественников по эффективности, но обладают лучшей переносимостью [Аведисова А.С., 1998, 2000; Montgomery S.A. et al., 1994; Preskorn S.H., 1998; Freemantle N. et al., 2000; Anderson I.M., 2001; Richelson E., 2001], расширение круга показаний для клинического применения тимоаналептиков [Мосолов С.Н., 1996; Kaplan H.I., Sadock B.J., 1989], и как следствие - их широкое распространение вне стен психиатрических больниц и активное использование для амбулаторного лечения психически больных [Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988], а также в неврологической [Вейн A.M. и соавт., 2002] и общесоматической практике [Ємулевич А.Б. и соавт., 1985, 1997, 2001; Райский В.А., 1988].
О высокой актуальности вопросов безопасности и переносимости лекарственной терапии непосредственно свидетельствуют данные по распространенности побочных эффектов (ПЭ) при использовании различных фармакологических средств [Laughren Т.Р. et al., 1994]. Большую роль здесь сыграли применяющиеся в современных рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) новые, дифференцированные подходы к регистрации ПЭ препаратов (не только объективно тяжелых или субъективно плохо переносимых, но и относительно легко или умеренно выраженных), связанные с использованием стандартизированных клинических шкал [например, шкала побочных реакций UKU, Lingjarde О. et al., 1987], специализированных интервью для пациентов по типу SAFTEE [Systematic Assessment for Treatment of Emergent Events, Levine J., Schooler N., 1986] или так называемого показателя отмены тимоаналептической терапии вследствие манифестации ПЭ [Skerritt U. et al., 1997].
В общей медицине ПЭ, связанные с приемом лекарственных препаратов, в среднем отмечаются у 30% пациентов [Белоусов Ю.Б. с соавт:, 1997; Melmon K.L., 1989]. При проведении психофармакотерапии этот показатель оказывается, как правило, значительно больше. Например, при использовании традиционных нейролептиков только экстрапирамидная симптоматика наблюдается у 50-60% больных [Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Laurence D.R., Bennett P.N., 1987]. Даже бензодиазепиновые транквилизаторы, которые практически всеми исследователями признаются наиболее безопасными психотропными препаратами, по нашим данным [Бородин В.И., 2001], вызывают у 25% пациентов хотя бы легко выраженные, но при этом субъективно значимые ПЭ. Частота возникновения ПЭ при использовании антидепрессантов колеблется, по разным оценкам, от 15-30 до 75% [Rosen R.C. et al., 1999]. При проведении нами предварительного анализа сравнительной переносимости представителей разных групп антидепрессантов различные нежелательные проявления объективно регистрировались у 94,7% пациентов, а при самооценке - у 30,2% [Бородин В.И., Ахапкин Р.В., 2002].
Упоминания о побочных реакциях на психотропные препараты стали появляться, в литературе с 1949 г., когда J.FJ. Cade, предложивший соли лития для-лечения мании, впервые обратил внимание на свойственные им ПЭ: анорексию, тошноту и рвоту. Впоследствии эти проявления были расценены как специфические клинические признаки интоксикации [Shou М. etal., 1954].
ПЭ нейролептиков и антидепрессантов, обнаружившиеся в середине 50-х годов XX столетия, были замечены спустя годы после начала их широкого применения [Hall R.A. et al., 1956; Kuhn R., 1958; Kline N.S., 1970] и, учитывая приоритетность проблемы эффективности психофармакотерапии в тот период, вскоре привели исследователей к спорному, с точки зрения современных представлений, утверждению о прямой зависимости ее от выраженности побочных реакций на тот или иной препарат [Авруцкий Г. Я. и соавт., 1975]. Данный тезис, основанный в первую очередь на связи неиролепсии, вызываемой нейролептиками, с их антипсихотическимз действием [Hackstein F.G., 1960; Delay J., 1967], находит свое обоснование и 1 в психофизиологических исследованиях нейротропного действия, антидепрессантов, где обнаруживается корреляция между соматоневрологическими эффектами и редукцией аффективной симптоматики [Бенькович Б.И., 1999]. Одновременно некоторые ученые считали, что, несмотря на явную пользу, приносимую психотропными препаратами, в том числе антидепрессантами, серьезность их ПЭ настолько велика, что в ряде случаев может заставить врачей отказаться от использования этих средств для коррекции психических нарушений [Sigwald J. et al., 1959; Hollister L.E., 1961; Simon G.E. et al., 2006].
На протяжении длительного периода развития клинической фармакологии и психофармакологии для обозначения негативных (нежелательных) эффектов лекарственных препаратов использовался термин - «побочный эффект» (side effect, adverse effect, побочное действие, побочная реакция и т.д.). Под ним понимали разнообразные нежелательные симптомы, обусловленные прямым фармакологическим действием препарата в терапевтических дозах [Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Малин Д.И., 2000; Змушко Е.И., Белозеров Е.С., 2001; Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2002; Laurence D.R., Bennett P.N., 1987]. В настоящее время большинство отечественных и зарубежных психофармакологов считают, что ПЭ являются неотъемлемой частью фармакологической активности лекарственного препарата, как и его собственно терапевтическое действие [Малин Д.И., 2000; Stahl S.M., 1998]. На том же основании Poldinger W. [1984] еще раньше предлагал отказаться от термина «побочный эффект» в пользу другого: сопутствующие эффекты (concomitant effects). При этом практически все авторы подчеркивали различие между ПЭ и осложнениями фармакотерапии, характеризующимися включением новых патогенетических механизмов развития патологического процесса [Федотов Д.Д., 1967; Малин Д.И., 2000].
Переносимость тимоаналептической фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами
Результаты исследования сравнительной переносимости антидепрессивной фармакотерапии, в первую очередь, подтверждают весьма высокий процент распространенности НЯ, выявляющихся при объективной оценке у 87,5% пациентов (Табл. 12), без существенных различий между исследуемыми препаратами. По данным субъективной оценки НЯ отмечаются лишь у 49,2% больных. При этом диссоциация, показателей объективной и субъективной оценок переносимости нарастает в следующем ряду: амитриптилин (30%) венлафаксин (33,4%) флуоксетин- (36,6%) тианептин (53,3%). Различия по данным субъективной оценки в Н-тесте по методу Крускала-Уолиса являются высоко значимыми- (р=0,004) между всеми четырьмя группами пациентов. Попарное сравнение групп по методу Манна-Уитни выявляет статистически значимые различия между амитриптилином и танептином (р=0,001), а также между венлафаксином и тианептином (р 0,05); различия между амитриптилином и флуоксетином близки к значимым (р=0,069). В итоге перечисленные препараты, относящиеся к различным фармакологическим классам антидепрессантов, в большей степени различаются не по объективным, а по субъективным параметрам переносимости, что говорит о весьма существенном вкладе факторов индивидуальной чувствительности (внутренний фактор) в общую переносимость антидепрессивной фармакотерапии больными с непсихотическими формами депрессивных расстройств и необходимости учета при ее всестороннем анализе, в первую очередь, показателей субъективной оценки.
По количеству впервые регистрируемых НЯ терапевтические группы расположились следующим образом в порядке убывания, что коррелирует с улучшением переносимости: амитриптилин - 111 НЯ (или 3,7 НЯ на 1-го больного) венлафаксин - 88 НЯ (или 2,9 НЯ на 1-го больного) флуоксетин — 82 НЯ (или 2,7 НЯ на 1-го больного) тианептин - 39 НЯ (или 1,3 НЯ на 1-го больного).
Распространенность отдельных НЯ у больных, принимавших различные антидепрессанты, представлена в Таблице 13. При приеме" амитриптилина наиболее часто возникали такие симптомы, как сонливость, нарушение концентрации внимания, астения, гипокинезия, головокружение,., сухость во рту, запоры и нарушения оргазма. В группах больных, принимавших флуоксетин и венлафаксин, наиболее распространенными НЯ были увеличение сновидений, беспокойство, инсомния, тошнота, диспептические расстройства, включая диарею, снижение аппетита и веса, а также задержка эякуляции у мужчин. При этом явления психической гиперстимуляции (увеличение сновидений, беспокойство, инсомния) были особенно характерны для пациентов, принимавших венлафаксин. Помимо этого, при его приеме, по сравнению со всеми остальными тимоаналептиками, несколько чаще отмечалась тахикардия. При терапии тианептином несколько чаще, чем при приеме других препаратов, отмечалась головная боль.
Таким образом, с приемом амитриптилина статистически значимо было связано, возникновение следующих НЯ: сонливость (р 0,001), гипокинезия (р 0,001), сухость во рту (р 0,001) и запоры (р=0,025). Снижение аппетита (р 0;001) и веса (р=0,046), а также задержка эякуляции у мужчин (р=0,005) значительно чаще возникали при приеме флуоксетина и венлафаксина. Каких-либо НЯ, статистически значимо связанных с назначением тианептина, выявлено не было (Табл. 13). Результаты оценки распространенности отдельных НЯ при терапии различными антидепрессантами продемонстрировали уменьшение количества больных с НЯ в следующей последовательности: амитриптилин венлафаксин флуоксетин тианептин.
Степень выраженности НЯ во всех терапевтических группах не превышала 2-х баллов по шкале UKU (0-3): «средняя степень выраженности симптома, незначительно затрудняющая повседневную жизнь пациента» (Табл. 14). При этом выраженность 10 из 24 НЯ - апатия, парестезии, головокружение, тахикардия, диспепсия, диарея, снижение аппетита, снижение или повышение веса, задержка эякуляции - не превышала 1-го балла по шкале UKU, что означает «легкую степень выраженности симптома, не оказывающую влияния на повседневную жизнь пациента». Наиболее выраженными из всех НЯ, возникавших в процессе антидепрессивной терапии, оказались сонливость и сухость во рту. При этом средняя степень выраженности их убывала в следующей последовательности: амитриптилин флуоксетин венлафаксин тианептин.
При применении амитриптилина средняя степень выраженности НЯ, по сравнению с другими препаратами, была наибольшей в целом по 10-и симптомам (сонливость, сухость во рту, гипокинезия, астения, запоры, головокружение, нарушение концентрации внимания, тахикардия, парестезии, повышение веса). Для 4-х из этих симптомов отличия были статистически значимыми: сонливость (р 0,001), сухость во рту (р 0,001), гипокинезия (р 0,001), запоры (р=0,026). При приеме флуоксетина и венлафаксина наиболее выраженными, по сравнению с амитриптилином и тианептином, оказались 9 НЯ (снижение аппетита и веса, задержка эякуляции, тошнота/рвота, увеличение сновидений, беспокойство, инсомния, диспепсия и диарея), из которых статистически значимо выделялись 3 симптома: снижение аппетита (р 0,001), задержка эякуляции (р=0,005), снижение веса (р=0,046). И лишь 2 НЯ при приеме тианептина были, хотя и статистически незначимо, максимально выражены — потливость и головные боли. В итоге из приведенных данных следует, что в целом выраженность НЯ при приеме различных антидепрессантов уменьшается в ряду: амитриптилин венлафаксин флуоксетин тианептин.
При проведении антидепрессивной терапии было зарегистрировано в качестве НЯ по шкале UKU всего 24 симптома. Наиболее широкий спектр НЯ отмечался при терапии венлафаксином (23 симптома) и флуоксетином (22 симптома); значительно более узкий — при терапии тианептином (18 симптомов), и наиболее узкий - при терапии амитриптилином (16 симптомов). Среди психических НЯ применение амитриптилина сопровождалось появлением только 4-х симптомов (сонливость, нарушение концентрации внимания, астению и апатию), в то время как при применении флуоксетина, венлафаксина и тианептина возникало по 7 симптомов (сонливость, нарушение концентрации внимания, астения, апатия, увеличение сновидений, беспокойство, инсомния). Из неврологических НЯ в процессе терапии тианептином развилось лишь одно нарушение (только парестезии), в процессе терапии венлафаксином — 2 (тремор и парестезии), а при лечении амитриптилином и флуоксетином - по 3 симптома (гипокинезия, тремор, парестезии).
Сравнительная переносимость фармакотерапии сиозс и клинической трансперсональной психотерапии у больных с депрессивными расстройствами
Проведенная нами сравнительная оценка общей распространенности НЯ, возникающих при современной антидепрессивной фармакотерапии СИОЗС и клинической трансперсональной психотерапии (КТП) у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами, прежде всего, не обнаружила статистически достоверных различий между двумя основными терапевтическими группами по данному показателю (р=0,806 в U-тесте по методу Манна-Уитни): 80,0% (у 72 пациентов) vs 78,3% (у 47 пациентов). Общее количество НЯ составляло 166 в группе СИОЗС или 1,86 НЯ на одного больного и 106 в группе КТП или 1,77 НЯ на одного больного.
Распространенность отдельных НЯ, возникавших у больных в процессе лечения, представлена в Таблице 33. Наиболее распространенными НЯ у больных, принимавших СИОЗС ( 10%), были: тошнота/рвота (17,8%), сонливость (16,7%), снижение аппетита (15,6%), а также тревога/беспокойство (11,1%). Причем, такие симптомы, как тошнота/рвота, сонливость и снижение аппетита в группе больных, лечившихся СИОЗС, встречались достоверно чаще, чем у больных, проходивших КТП. У последних в качестве преобладающего нежелательного симптома выступало нарастание тревоги/беспокойства, которое наблюдалось у 28,3% пациентов. Другими часто встречающимися НЯ ( 10%) были: психическая гиперактивация (16,7%), увеличение сновидений (11,7%), ком в горле (13,3%о), головные боли (11,7%). Следует особо подчеркнуть, что проявления тревоги, увеличение сновидений, ком в горле у пациентов, проходивших КТП, встречались статистически достоверно чаще, по сравнению с больными, принимавшими СИОЗС, и в большинстве случаев имели отчетливый конверсионный характер. Кроме того, некоторые НЯ, регистрируемые при КТП - психическая гиперактивация, боли в мышцах, чувство озноба, - вообще не были отмечены в процессе терапии СИОЗС. В то же время при КТП не отмечались многие нежелательные проявления, присутствовавшие у больных, получавших СИОЗС. Прежде всего, это сексуальные нарушения (нарушение оргазма, задержка эякуляции у мужчин), антихолинергические побочные эффекты (сухость во рту, тахикардия), желудочно-кишечные расстройства (диарея, запоры), потливость, набухание молочных желез, ортостатическая, гипотензия, гипокинезия и ряд других, которые в рамках применения СИОЗС, как правило, объясняются прямым механизмом действия данных психотропных средств и обычно расцениваются в качестве их характерных ПЭ (Табл. 33; Рис. 26, 27).
При анализе спектра НЯ5 в соответствии с их группировкой по шкале UKU выяснилось (Табл. 34), что при терапии СИОЗС психические и вегетативные проявления- представлены в почти равных долях (32,3% и 29,3% соответственно), в то время как при КТП их соотношение определяется-значительным преобладанием психических симптомов (55,7%) над вегетативными- (6,6%). При терапии СИОЗС, по сравнению с КТП; заметно больший удельный вес имели неврологические проявления (10,8% vs, 4,7%), а так называемые другие симптомы (по шкале UKU), включающие эндокринно-метаболические, сексуальные; общесоматические и конверсионные проявления, составили 27,6% (при терапии СИОЗС) и 33,0% (при КТП). Таким образом, при терапии СИОЗС основное место занимали НЯ соматоневрологического характера (67,7%»), а при КТП - психические НЯ (55,7%). -7% Увеличение сновидений -12% Среди психических НЯ при терапии СИОЗС (Рис. 28) преобладающим симптомом была сонливость (27,3%), в несколько меньшем проценте отмечалась тревога/беспокойство (18,2%). При КТП (Рис. 29), наоборот, тревога/беспокойство составляла 28,7% от общего количества НЯ, значительную долю имел также симптом психической гиперактивации (16,9%), а доля сонливости составляла лишь 5,0%. Следует особо отметить, что явление так называемой психической гиперактивации, характеризовавшееся повышением настроения с психомоторным оживлением без обострения тревожной симптоматики, расценивалось как нежелательное только в том случае, когда оно было достаточно выраженным, особенно в отношении психомоторного компонента, и вызывало состояние дистресса у пациентов. Таким образом, при фармакотерапии (СИОЗС) и психотерапии (КТП) легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств можно говорить о фактически векторных (противоположно направленных) различиях качественно-количественных характеристик спектра психических НЯ: в сторону гиперседации при терапии СИОЗС и гиперактивации — при КТП.
Заметные различия между терапией СИОЗС и КТП проявлялись и в клинических особенностях спектра вегетативных НЯ (Рис. 30 и 31). Такое-НЯ, как тошнота, при терапии СИОЗС отмечалось у 17,8% пациентов, а его доля среди общего количества вегетативных проявлений была самой большой (32,8%). При КТП симптом тошноты регистрировался лишь у 1,7% больных, а доля головокружений составляла (86,4%). Кроме того, при КТП полностью отсутствовали другие вегетативные нарушения, отмечавшиеся при терапии СИОЗС, - диарея, потливость, сухость во рту, сердцебиение, ортостатические явления, запоры. Таким образом, спектр вегетативных НЯ при терапии СИОЗС, по сравнению с КТП, характеризовался значительно большим клиническим разнообразием.
Отказы от лечения у больных с депрессивными расстройствами
Проведенный нами на первом этапе исследования опрос случайно выбранных 200 пациентов с депрессивными расстройствами показал, что 126 из них (63,0%) отказывались от приема тех или иных психотропных препаратов или самостоятельно прерывали лечение в течение последнего курса терапии своего заболевания (см. Гл. 2). Общее число зарегистрированных за этот период отказов от психофармакологического лечения составило 159 случаев (0,8 на одного больного).
В первую очередь в изучаемой выборке были проанализированы данные по количеству обращений за психиатрической помощью на одного больного И режимам проводимой антидепрессивной психофармакотерапии. Как видно из Таблицы 50, фактически % опрошенных пациентов с отказами от терапии (65,9%) неоднократно обращались за психиатрической помощью и, таким- образом, имели определенный опыт психофармакологического лечения. При этом 36,5% из них обращались за психиатрической помощью более 3 раз, а 29,4% имели 2-3 обращения на момент обследования. Однократно за психиатрической помощью обращалась лишь 34,1% всех-больных. При этом большинство пациентов (58,7%) получали лечение в амбулаторном режиме.
Общий анализ полученных результатов позволил нам выделить следующие варианты отказов больных от лечения, расположив их дихотомически по отдельным независимым друг от друга осям: 1-я ось — объем отказа: Полные - отказы от всего объема психофармакологической помощи. Частичные - отказы от приема определенных психотропных препаратов или требование уменьшения дозировок принимаемых антидепрессантов. 2-я ось — отношение к моменту начала терапии: Первичные - отказы от психофармакотерапии до момента ее начала. Вторичные - отказы от психофармакотерапии в процессе лечения. 3-я ось — количество на одного больного: Единичные - однократный отказ от лечения в течение одного терапевтического курса. Рецидивирующие - многократные отказы от лечения в течение одного терапевтического курса.
Представленная типология, дихотомически дифференцирующая по трем относительно независимым осям многочисленные варианты отказов от лечения у больных с депрессивными расстройствами, позволяет проводить не только последовательный детальный анализ каждого из выделенных вариантов отказов, но и сопоставлять их между собой с целью максимально полного описания соответствующего поведения конкретного пациента.
Общие данные по количеству различных вариантов отказов от антидепрессивной психофармакотерапии в соответствии с предложенной выше их типологией в изучаемой выборке пациентов представлены в Таблице 51. Как видно из этих данных, 70,4% отказов от лечения (то есть чуть более %) имели по существу частичный характер, и только 29,6% были полными.
По отношению к моменту начала терапии (2-я ось) среди опрошенных пациентов примерно в той же пропорции преобладали вторичные отказы от лечения, составившие 72,3%; первичные отказы от терапии, возникавшие еще до начала фармакологического лечения, регистрировались в 27,7% случаев.
Помимо всего прочего, в 71,1% случаев у больных изучаемой выборки имели место неоднократные на протяжении одного терапевтического курса отказы от рекомендуемого лечения или самостоятельные его прерывания (рецидивирующие отказы). При этом в 40,3% случаев больные в течение одного курса антидепрессивной психофармакотерапии отказывались от лечения три и более раз (максимально - до 6 отказов на одного больного).
Суммируя приведенные выше данные, можно- условно- выделить «правило трети»: примерно в 1А всех случаев, отказьъ от лечения среди больных с депрессивными расстройствами оказываются полными, первичными и единичными на протяжении одного курса терапии, а в % случаев они являются частичными, вторичными и рецидивирующими.
Опираясь на предложенную выше осевую типологию, была изучена взаимосвязь между возникновением различных вариантов отказов от антидепрессивной психофармакотерапии у опрошенных больных с депрессивными расстройствами, и их социо-демографическими и клиническими характеристиками, а также основными параметрами терапевтического процесса: режим терапии (амбулаторный, стационарный), длительность терапевтического курса и количество обращений за психиатрической помощью (обращение за психиатрической помощью в связи с первичной манифестацией или рецидивом основного расстройства).
Сравнительные клинико-демографические характеристики больных с полными и частичными вариантами отказов от антидепрессивной психофармакотерапии представлены в Таблице 52. Полные отказы от лечения у мужчин и женщин отмечались почти в равной пропорции (44,7% vs 55,3%), в то время как частичные отказы значительно чаще (р 0,05) возникали у лиц женского пола (77,7%), по сравнению с мужчинами (22,3%). Пациенты с полными отказами от лечения были в среднем, как правило, на 5,5 лет старше пациентов с частичными отказами. Среди пациентов с полными отказами от терапии гораздо реже (р 0,05) встречались лица с высшим образованием (44,7%), по сравнению с пациентами с частичными отказами (74,1%). При этом не было отмечено каких-либо существенных различий в семейном положении между указанными группами пациентов.
Также у больных с полными и частичными отказами от лечения наблюдались фактически противоположные процентные соотношения единичного депрессивного эпизода и рекуррентного депрессивного расстройства (55,3:34,0 vs 31,3:52,7, соответственно). Кроме того, если среди пациентов с полными отказами от терапии чаще диагностировались тревожные (40,4%) и ипохондрические (25,5%) депрессии, то у пациентов с частичными отказами чаще выявлялись истерические (32,1%) и астенические (29,5%о) их варианты.
Таким образом, пациенты с полными отказами от антидепрессивной психофармакотерапии, при отсутствии определенных тендерных предпочтений, в среднем старше 40 лет и. имеют преимущественно среднее образование. Кроме того, у них чаще диагностируются единичный депрессивный эпизод, нежели рекуррентное депрессивное расстройство, а: также тревожные и ипохондрические варианты депрессий. Среди пациентов с частичными отказами от терапии значительно чаще встречаются лица женского пола. Для этих пациентов характерен и сравнительно более молодой возраст, и более высокий образовательный статус. У них также чаще диагностируются рекуррентное депрессивное расстройство, истерические и астенические клинические варианты депрессий. Таблица 53. Параметры проведенной терапии при полных и частичных отказах от лечения (%) 179 В Таблице 53 представлены соотношения полных и частичных вариантов отказов от лечения с такими параметрами как предшествующий терапевтический опыт больных (количество обращений за психиатрической помощью), режим оказания психиатрической помощи (амбулаторный/стационарный) длительность терапии. Доля полных отказов от терапии наиболее высокой оказалась при первом и после 3-го обращения за психиатрической помощью (44,7% и 36,2%, соответственно), в то время как общее количество частичных отказов постепенно редуцировалось по мере увеличения числа обращений, и у пациентов с длительным терапевтическим опытом оно было наиболее низким (16,1%). По мере увеличения длительности терапии распространенность полных отказов от лечения также имела тенденцию к неуклонному росту (с 14,9% до 55,3%), а частичные отказы, в основном, возникали при средней продолжительности лечения (46,4%).
