Введение к работе
Актуальность. Проведенные исследования показали, что аффективная патология представляет собой гетерогенную группу расстройств (Семке В. Я. и др., 2004; Дмитриева Т. Б. и др., 2009; Angst J., 2007). Своевременная диагностика и терапия аффективных расстройств, особенно биполярных аффективных расстройств (БАР), до сих пор представляет собой сложную клиническую задачу (Мосолов С. Н., 2008; Краснов В. Н., 2011; Аведисова А. С., 2012; Симуткин Г. Г., 2012; Ушкалова В. В., Костюкова Е. Г., 2012; Grunze H. C., 2002; Hirschfeld R. M., 2003; Angst J. et al., 2005; Bowden C. L., 2009). Одной из примечательных иллюстраций клинического полиморфизма аффективных расстройств является атипичная депрессия, проявляющаяся реактивностью настроения и так называемыми инвертированными депрессивными симптомами: например, гиперсомнией, повышением аппетита и веса тела (Симуткин Г. Г., Шепенев А. М., 2010; Аведисова А. С., Марачев М. П., 2012; Akiskal H. S., Benazzi F., 2005; O'Keane V., 2012).
Результаты исследований, посвященных аффективной патологии, весьма неоднозначны; имеется множество теорий развития аффективной патологии, которые предусматривают участие психологических, социальных, эндокринных, иммунологических, биохимических и генетических факторов (Невидимова Т. И., 1997; Голимбет В. Е., 2003; Изнак А. Ф., 2005; Узбеков М. Г., 2008; Тювина Н. А., 2009; Olie J. P. et al., 2004; Uzbekov M. G. et al., 2006; Betty L. Elder, 2011; Lee Y., 2013). Так, моноаминовая гипотеза патогенеза депрессивных расстройств объясняет формирование депрессивной симптоматики на фоне дефицита норадреналина и серотонина в головном мозге (Изнак А. Ф., 2006; Schiedkraut J., 1965). С аффективной патологией, в частности с депрессией, связано как непосредственное изменение концентрации серотонина в головном мозге, так и изменение активности других компонентов серотонинергической системы – рецепторов к серотонину, серотонинового транспортера и др., о чем убедительно свидетельствуют результаты применения различных фармакологических средств (van Praag Н. М., 1998). Известно, что такие клинически эффективные антидепрессанты – как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – повышают концентрацию данного медиатора в синаптической щели. Однако СИОЗС по механизму отрицательной обратной связи могут подавлять активность серотониновых нейронов, снижать секрецию и синтез серотонина. Эта способность антидепрессантов снижать синтез серотонина обусловливает задержку терапевтического эффекта и устойчивость к антидепрессантам у некоторых депрессивных пациентов (Blier P., 1994; Pineyro G., Blier P., 1999).
Взаимодействие моноаминовой нейротрансмиттерной системы и секреции глюкокортикостероидов идет по принципу обратной связи: высокая концентрация кортизола в крови тормозит выработку кортикотропин-рилизинг-фактора гипоталамуса и адренокортикотропного гормона гипофиза. В то же время на секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора оказывают влияние норадреналин и серотонин. Дефицит нейротрансмиттеров приводит к возникновению депрессивных расстройств за счет формирования «патологического круга» в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системе, когда уровень кортизола повышен, а содержание дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) снижено (Пилягина Г. Я., 2003). Защищая нейроны гиппокампа от пагубного воздействия повышенной секреции кортизола и регулируя глюкокортикоидную активность в мозге, нейростероиды ДГЭА и ДГЭАС оказывают нейропротективное и стресспротективное действие, обладают антиглюкокортикоидными свойствами (Гончаров Н. П. и др., 2005; Schumacher M., Akwa Y., Guennoun R. et al., 2000; Kim M. S. et al., 2004). Согласно литературным данным, при депрессивных расстройствах зачастую наблюдаются изменения в концентрации стероидных гормонов (Краснов В. Н., 1987; Скороходова Т. Ф., 1988; Иванова С. А., 2000; Бельтикова К. В., Кочетков Я. А., 2004; Halbreich U. et al., 1985; Monnet F. P., 2002), и применяемая антидепрессивная фармакотерапия оказывает существенное влияние на их уровень (Кочетков Я. А., Бельтикова К. В., Горобец Л. Н., 2006; van Broekhoven F., Verkes R. J., 2003).
В последние годы активно обсуждается гипотеза, согласно которой при различных подтипах депрессии могут быть заинтересованы различные патофизиологические процессы, в частности меланхолическая депрессия может быть связана с относительной гиперактивностью, а атипичная депрессия – с относительной гипофункцией ГГН оси (O’Keane V., 2012).
Многочисленными авторами (Schildkraut J.J., 1965; Duman R.S., 2002; Olie J.P. et al., 2004) показано, что моноаминовые медиаторные системы контролируют множественные физиологические эффекты и нарушения ферментативной деятельности, активируют нейротрофические факторы и регулируют секрецию стероидных гормонов, в том числе нейростероидов.
Молекулярно-генетические методы позволили выявить взаимосвязи между психологическими характеристиками и генетическими вариантами полиморфных локусов генов, которые участвуют в метаболизме нейрогуморальных факторов. Так, известно, что экспрессия гена HTR2C с аллелем HTR2C*C в локусе rs6318 (Cys23Ser) приводит к образованию белка, имеющего в 2 раза более низкую аффинность к серотонину (Lappalainen J. H. et al., 1999). Исследование K. Iwamoto et al. (2007) показало, что полиморфизм гена HTR2C участвует в патогенезе депрессии и действии антидепрессантов. Кроме того, важную роль в патогенезе депрессии играет нейротрофическая теория развития депрессии, она наиболее полно объясняет возникающие при депрессивных расстройствах морфологические изменения (Yoshimura R., 2010; Stuke H. et al., 2011; Yu H., Chen Z. Y., 2011).
Таким образом, из вышесказанного следует, что аффективные расстройства представляют собой гетерогенную группу, а механизмы развития аффективных расстройств – сложное нарушение функциональной активности нейрогуморальных систем организма человека, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения патогенеза аффективной патологии, учета нарушений основных нейрогуморальных показателей при депрессии и их корреляций с клинико-динамическими характеристиками аффективных расстройств, а также динамических изменений основных нейрогуморальных факторов в ходе антидепрессивной терапии с целью оптимизации диагностики и прогноза антидепрессивной терапии.
Цель работы: установить клинико-патофизиологические особенности функционирования нейрогуморальных систем у больных аффективными расстройствами.
Задачи исследования
-
Выявить клинико-патофизиологические особенности содержания стероидных гормонов (кортизола, ДГЭА, ДГЭАС), мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и нейромедиатора серотонина у пациентов с аффективными расстройствами в зависимости от нозологической формы расстройства, выраженности депрессивной симптоматики и наличия атипичных депрессивных симптомов.
-
Изучить полиморфизм гена рецептора 2С серотонина (HTR2C) и гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF) у лиц с депрессивной симптоматикой.
-
Установить особенности функционирования нейрогуморальных систем на основе определения содержания нейростероидов, нейротрофина и серотонина и полиморфизмов генов, ответственных за секрецию гуморальных факторов, у больных с текущим депрессивным эпизодом.
-
Определить связь эффективности фармакотерапии ингибиторами обратного захвата серотонина с уровнем метаболитов (кортизола, ДГЭА, ДГЭАС, мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и нейромедиатора серотонина) в сыворотке крови и полиморфизмом исследуемых генов у больных аффективными расстройствами.
Научная новизна. В результате комплексного исследования с использованием современных биологических и молекулярно-генетических методов у лиц с текущим депрессивным эпизодом (ДЭ) получены принципиально новые данные о вкладе нейрогуморальных систем функционирования организма в развитие депрессивной симптоматики. Впервые выявлены особенности метаболизма серотонина, мозгового нейротрофического фактора и нейростероидов у больных биполярным аффективным расстройством, единственным депрессивным эпизодом и рекуррентным депрессивным расстройством (РДР). Показана ассоциация локуса Cys23Ser гена рецептора 2С серотонина (HTR2C) с депрессивными расстройствами. Получены новые данные о влиянии антидепрессивной терапии на нейрогуморальные факторы. Показано, что гормональным признаком наличия типичной депрессивной симптоматики является повышенный уровень кортизола, в то время как атипичные депрессивные симптомы ассоциированы с нормальной концентрацией кортизола и повышенным содержанием серотонина по сравнению со значениями данного показателя в группе пациентов с типичной депрессивной симптоматикой.
Практическая значимость. Комплексное исследование молекулярно-биологических и молекулярно-генетических признаков психических расстройств позволило выявить дополнительные параклинические критерии диагностики депрессивных расстройств.
На основе интегративного подхода к оценке состояния больных депрессивными расстройствами создана модель прогноза эффективности терапии депрессивных расстройств, позволяющая прогнозировать эффективность терапии текущего депрессивного эпизода при поступлении пациента в клинику. Результаты исследования служат теоретической и практической базой для разработки дифференцированных превентивных, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий по охране психического здоровья.
Положения, выносимые на защиту:
-
Эндокринные факторы, серотонинергическая система и нейротрофическая система мозга, находясь в реципрокных отношениях, играют определенную роль в формировании симптомов депрессивных расстройств.
-
Нейрогуморальные факторы взаимосвязаны с нозологической формой аффективной патологии, степенью выраженности текущего депрессивного эпизода и наличием атипичной депрессивной симптоматики.
-
Гуморальные показатели (кортизол, серотонин и дегидроэпиандростерон) являются предикторами эффективности лечения и прогноза ответа на антидепрессивную терапию в случае депрессивных расстройств.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); на Всероссийской школе молодых ученых в области психического здоровья (Суздаль, 2011); на региональной научно-практической конференции (Томск, 2012); на третьей Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2013).
Исследования поддержаны грантом РГНФ № 11-36-00213а1 «Серотониновая система в модуляции агрессивного и депрессивного поведения: разработка новых подходов к прогнозированию, диагностике и лечению психических расстройств» (2011—2013); Государственным контрактом № К-32-НИР/118-6 (2011) «Разработка моделей диагностики, прогноза и оценки эффективности терапии аффективных и аддиктивных расстройств на основе иммунофизиологических, молекулярно-биологических и молекулярно-генетических подходов» в рамках подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007—2011 гг.).
Внедрение результатов. Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения врачей-ординаторов и аспирантов ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН и в учебные программы студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Результаты внедрены в лечебно-реабилитационный процесс отделения аффективных состояний клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, в том 5 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 217 источников: 67 отечественных и 150 зарубежных авторов.
