Введение к работе
Актуальность темы
Одной из наиболее важных нерешенных проблем современной кардиологии является проблема внезапной сердечной смерти (ВСС) у лиц молодого возраста (Школьникова М. А., 2006, 2008; Бокерия Л. А., 2004). В возрасте до 35 лет частота ВСС составляет около 1:100000, при этом у лиц, занимающихся спортом высоких достижений, риск повышается более чем в 2 раза (С. Basso и соавт., 2001). Согласно данным C.Antzelevich (2001) на долю ВСС приходится 19% от всех случаев внезапной смерти у детей в возрасте от 1 до 13 лет и более 30% - у детей старшего возраста. При этом 10% случаев ВСС в молодом возрасте развивается у лиц, не имеющих структурных изменений со стороны сердца (D. Corrado и соавт., 2001). Согласно современным данным большинство случаев внезапной смерти в молодом возрасте обусловлено злокачественными желудочковыми аритмиями, в качестве причины которых все чаще диагностируются первичные электрические заболевания сердца, в том числе врожденный синдром удлиненного интервала QT.
Синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) является наследственным заболеванием с высоким риском ВСС, характеризующимся удлинением интервала QT на ЭКГ, приступами потери сознания на фоне эпизодов жизнеугрожающих желудочковых аритмий, наиболее часто – желудочковой тахикардией типа «пируэт». В ряде случаев, первым проявлением синдрома может служить ВСС. Частота синдрома по разным данным составляет от 1:2000 до 1:3000 (Schwartz P., 2006, 2008). Тяжесть этой наследственной патологии обусловлена жизнеугрожающими аритмиями и высокой летальностью, которая в отсутствие лечения достигает 40-70% в течение первого года после клинической манифестации (Schwartz P., 1985).
Клинически выявляют два основных варианта синдрома: наиболее распространенный в популяции синдром Романо-Уорда с аутосомно-доминантным типом наследования и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена с аутосомно-рецессивным. С момента первого исследования, доказавшего генетическую природу синдрома в 1997 году, выявлено более 400 мутаций в 10 генах, ответственных за развитие синдрома, проявляющихся нарушением функции сердечных ионных каналов. При этом до настоящего времени в большинстве стран мутации в известных генах выявляются только у 50-75% пробандов (Crotti L. и соавт., 2008), что диктует необходимость дальнейшего изучения генетических механизмов заболевания.
Установлено, что клинические проявления заболевания и эффективность лечения больных зависят от конкретного молекулярно-генетического варианта синдрома (Priori S., 2004). До 80% случаев СУИQT обусловлены тремя основными молекулярно-генетическими вариантами, клинико-электрофизиологическая диагностика которых до настоящего времени недостаточно разработана. Степень поражения ионных каналов, а, следовательно, выраженность нарушения функции сердечных ионных каналов зависит от вида и локализации мутации и обусловливает тяжесть заболевания (Moss A., 2010).
Несмотря на успехи, достигнутые в понимании патофизиологических механизмов развития синдрома, его клинической интерпретации, до настоящего времени не решены проблемы ранней диагностики, недостаточно изучены факторы и маркеры риска ВСС при различных молекулярно-генетических вариантах синдрома, необходима разработка более эффективных методов лечения и профилактики ВСС. Наиболее остро эти проблемы затрагивают пациентов детского возраста, так как имеются лишь единичные специальные исследования синдрома удлиненного интервала QT у детей (Школьникова М., 2001, Goldenberg I. и соавт., 2008).
Актуальными являются исследования по идентификации новых генов и мутаций, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала QT, выявление корреляций между молекулярно-генетическими вариантами и характером течения заболевания в детском возрасте. Для повышения эффективности первичной и вторичной профилактики ВСС у детей необходимо совершенствование системы мониторинга детей с синдромом удлиненного интервала QT на основании динамического контроля установленных и вновь выявленных факторов и маркеров риска ВСС.
Общепринятый подход к лечению синдрома удлиненного интервала QT (Moss A., 2000) в настоящее время недостаточно эффективен и заключается в назначении бета-адреноблокаторов (ББ). Необходимо на основании анализа эффективности применения новых медицинских технологий, включая имплантацию антиаритмических устройств у детей с СУИQT, разработать дифференцированную тактику медикаментозного и немедикаментозного (интервенционного и хирургического) лечения различных молекулярно-генетических вариантов синдрома с учетом специфических для каждого варианта электрофизиологических механизмов развития злокачественных желудочковых аритмий.
Цель: Разработать систему стратификации риска внезапной сердечной смерти, динамического контроля факторов риска и дифференцированную тактику антиаритмического и интервенционного лечения детей с различными молекулярно-генетическими вариантами врожденного синдрома удлиненного интервала QT
Задачи:
-
Установить распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала QT среди детей с нарушениями ритма сердца и оценить зависимость его клинических проявлений от возраста и пола.
-
Разработать алгоритм неинвазивной диагностики молекулярно-генетических вариантов врожденного синдрома удлиненного интервала QT у детей и усовершенствовать план клинико-инструментального обследования больных с целью выявления факторов риска внезапной сердечной смерти.
-
Установить особенности сократительной функции миокарда желудочков, специфические для больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и их взаимосвязь с тяжестью течения заболевания.
-
Усовершенствовать систему мониторинга больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT с динамическим контролем индивидуальных факторов и маркеров риска развития синкопальных состояний.
-
Разработать дифференцированную тактику ведения и оценить эффективность медикаментозных и немедикаментозных методов терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT.
Научная новизна
Впервые определена распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала QT среди детей с нарушениями ритма сердца и установлена лидирующая роль данного синдрома среди показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора у детей. Установлена зависимость клинического течения врожденного синдрома удлиненного интервала QT у детей от возраста.
Установлена фенотипическая экспрессия клинико-электрокардиографических проявлений синдрома удлиненного интервала QT при различных молекулярно-генетических вариантах синдрома. Характерные особенности электрической нестабильности миокарда, включая трансмуральную дисперсию реполяризации, а также различие в адаптации электрической систолы желудочков к физической нагрузке отражают специфику нарушения функции ионных каналов.
Патофизиологические механизмы синдрома удлиненного интервала QT включают аномалию электро-механического сопряжения в миокарде желудочков, степень которой достоверно ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.
Впервые установлено, что наиболее значимыми маркерами риска рецидивов синкопе у детей с синдромом удлиненного интервала QT являются: ранняя до 6-летнего возраста манифестация синкопе, рецидивирующие синкопальные состояния в анамнезе, увеличенная трансмуральная дисперсия реполяризации и выраженное удлинение QTc по данным автоматического анализа 24-часового ЭКГ мониторирования.
Показано, что выраженность клинико-электрокардиографических проявлений синдрома зависит от количества мутаций, что позволяет считать наличие комбинированных мутаций дополнительным немодифицируемым фактором риска синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с синдромом удлиненного интервала QT.
Разработана и научно обоснована трехэтапная схема терапии больных с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT, позволяющая снизить летальность с 12% до 1,5%, включающая медикаментозные и немедикаментозные методы, целесообразность применения которых обусловлена индивидуальным профилем риска больного с данным заболеванием.
Показано, что ИКД-терапия у детей с врожденным синдромом удлиненного интервала QT является безопасным и эффективным методом лечения, позволяющим предотвратить развитие ВСС у 43% детей из группы высокого риска в течение 5 лет после имплантации.
Практическая значимость.
Разработан алгоритм неинвазивной диагностики основных генетических вариантов СУИQT, основанный на их специфической фенотипической экспрессии и включающий оценку геноспецифических триггеров, морфологии зубца Т на ЭКГ, динамики реполяризации (QTc и QTpc) при физической нагрузке, особенностей де- и реполяризации миокарда желудочков по данным поверхностного картирования. Точность диагностики с применением данного алгоритма достигает 92%.
Разработан протокол эхокардиографического обследования сердца у больных с СУИQT, включающий определение соотношения электрической и механической систол желудочков, времени изоволюметрического расслабления и анализ сегментарной деформации миокарда.
Разработана шкала индивидуального риска синкопе, включающая оценку характерных клинических симптомов и семейного анамнеза, модифицируемых электрокардиографических и эхокардиографических маркеров риска, позволяющая выявить группы низкого, умеренного и высокого риска синкопе и определить тактику мониторинга больных.
Для определения показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора усовершенствована и модифицирована для детского возраста шкала экстремального риска внезапной сердечной смерти, позволяющая прогнозировать риск развития фибрилляции желудочков у больных с СУИQT.
Внедрение в практику. Полученные в ходе исследования результаты внедрены в практику: Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма, отделении патологии сердечно-сосудистой системы ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» МЗ РФ; ГБУЗ «Тушинская детская городская больница Департамента здравоохранения города Москвы»; Аритмологического центра ГБУЗ «Детская областная клиническая больница» Тверской области; Детской городской больницы N13 имени М. Ф Филатова.
Материалы диссертации используются в учебном процессе и включены в программу последипломного образования в рамках тематического усовершенствования по специальности «Детская кардиология» на базе ФГБУ "МНИИ педиатрии и детской хирургии" МЗ РФ.
Апробация диссертации.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 7 международных научных конференциях и конгрессах: IХ Международный Конгресс «Кардиостим 2010» (Санкт-Петербург, 2010 г.); III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика" (Санкт-Петербург, 2011 г.); 38th International Congress on Electrocardiology (Онтарио, 2011 г.); ESC Congress 2011 (Париж, 2011 г.); XV Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011 г.); X Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2012 г.); ESC Congress 2012 (Мюнхен, 2012 г.). Материалы диссертации доложены на Всероссийских Конгрессах «Детская кардиология 2010 и 2012» (Москва, 2010, 2012 гг.); IV Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2011 и 2013 гг.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 6 статей в отечественных и 1 статья в международном рецензируемых изданиях.
Исследование выполнено в Детском научно-практическом центре нарушений сердечного ритма (руководитель – доктор медицинских наук, профессор М.А. Школьникова) на базе ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (директор – доктор медицинских наук, профессор А.Д. Царегородцев, главный врач – доктор медицинских наук Г. Г. Осокина).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 47 рисунками и 1 приложением. Список литературы включает 195 источников (30 отечественных и 165 зарубежных авторов).
