Введение к работе
Актуальность проблемы
Нефротический синдром (НС) – это клинический симптомокомплекс, характеризующийся протеинурией, гипопротеинемией, диспротеинемией и гиперхолестеринемией. Ежегодная частота возникновения нефротического синдрома составляет 2-7 случаев на 100 000 детского населения, распространённость у детей – 12-16 случаев на 100 000. [Eddy A. 2003.].
Основой патогенетического звеном лечения НС является стероидная и иммуносупрессивная терапия. За последние 20 лет наблюдается огромный прогресс в повышении её эффективности. Благодаря появлению новых иммуносупрессивных препаратов выживаемость больных как с первичным, так и с вторичным нефротическим синдромом увеличилась в 1,5-2 раза. [Mekahli D. 2009; Niaudet P. 2009] Тем не менее, до настоящего времени нефротический синдром остаётся одной из ведущих причин прогрессирования хронической болезни почек.
Идиопатический нефротический синдром с морфологической основой в виде болезни минимальных изменений (БМИ) или фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), является наиболее частой первичной гломерулярной болезнью, манифестирующей в 90% случаев у детей в возрасте от 2 до 10 лет и в 50% случаев – старше 10 лет.
Несмотря на хороший первоначальный ответ большинства детей с БМИ на стероидную терапию, около 50% из них становятся часторецидивирующими, а 25% - стероидзависимыми, что требует назначения альтернативной иммуносупрессивной терапии, которая так же необходима пациентом с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, обычно выявляющим стероидрезистентный нефротический синдром.
Циклоспорин А, применяемый в лечении идиопатического нефротического синдрома с 1986 года, оказался наиболее эффективным в случаях стероидзависимых форм при болезни минимальных изменений. [Meyrier A. et al. 1994.] При стероидрезистентном нефротическом синдроме у детей с болезнью минимальных изменений и фокально-сегментарным гломерулосклерозом применение циклоспорина А приводит к полной или частичной ремиссии у 40-74% пациентов. Однако, накопленные данные о циклоспориновой резистентности, циклоспориновой зависимости и нефротоксичности, поднимают вопрос о необходимости подбора эффективных, но безопасных доз препарата, решение которого невозможно без правильной оценки его фармакокинетических свойств.
Зарубежными и отечественными исследователями были предприняты попытки оценить эффективность в лечении нефротического синдрома другого иммуносупрессивного препарата из группы ингибиторов кальцинейрина – такролимуса. Однако результаты этих немногочисленных работ весьма неоднозначны и как правило базируются на небольших выборках пациентов, у которых лечение такролимусом в большинстве случаев являлось терапией первой линии после стероидов.
Цель исследования
Оптимизировать применение иммуносупрессивной ингибиторами кальцинейрина у детей со стероидзависимым и стероидрезистентным нефротическим синдромом с учётом фармакокинетического профиля препаратов.
Задачи исследования:
-
Установить терапевтическую эффективность циклоспорина А в достижении ремиссии у детей со стеродирезистентным нефротическим синдромом и возможности отмены стероидной терапии у детей с стероидзависимым нефротическим синдромом.
-
Определить взаимосвязь концентрации циклоспорина А в крови с дозой препарата.
-
Определить оптимально эффективные терапевтические концентрации циклоспорина А, необходимые для достижения и поддержания ремиссии при стероидрезистентном и стероидзависимом нефротическом синдроме.
-
Изучить фармакокинетику циклоспорина А при стероидзависимом и стероидрезистентном нефротическом синдроме и возможности минимизации доз препарата.
-
Установить частоту развития побочных эффектов в зависимости от концентраций циклоспорина А в крови.
-
Определить эффективность такролимуса в лечении стероидзависимого и стероидрезистентного нефротического синдрома при рефрактерности к терапии циклоспорином А.
Научная новизна:
В данной работе впервые в России была установлена высокая эффективности циклоспорина А в терапии как стероидзависимого (отмена преднизолона с последующим сохранением ремиссии достигнута у 78,2% пациентов), так и стероидрезистентного нефротического синдрома (клиническая эффективность, т.е. достижение полной и частичной ремиссии, составила 76,6%).
Впервые установлено отсутствие зависимости между дозой циклоспорина А и уровнями его сывороточной концентрации.
Впервые определена прямая зависимость между уровнями концентрации ЦсА в точках С0 и С2. Выявлены минимальные уровни концентрации, при которых повышается риск развития рецидивов нефротического синдрома.
Не установлено различий в эффективности циклоспорина А и частоте развития побочных эффектов при различных морфологических вариантах нефротического сидрома. Не установлено зависимости частоты развития побочных эффектов от уровня концентрации препарата в крови.
Определено, что сопутствующее применение антигипертензивной терапии препаратами из групп ингибиторов ангиотензин превращающего фермента/блокаторов рецептора ангиотензина II не влияет на риск развития нефротоксического действия ЦсА. Показано, что сочетанная нефропротективная терапия препаратами из группы блокаторов кальциевых каналов не предотвращает развитие нефротоксического действия препарата.
Впервые установлено, что терапия такролимусом эффективна у 66,7% детей со стероидзависимым нефротическим синдромом и рефрактерностью к ЦсА.
Практическая значимость
Полученные данные о высокой эффективности циклоспорина А при различных морфологических формах как стероидзависимого, так и стероидрезистентного нефротического синдрома, позволяют использовать данный препарат в качестве терапии второй линии после стероидов.
Отсутствие взаимосвязи между дозой препарата и уровнями его сывороточной концентрации доказывают наличие значительных различий в метаболизме циклоспорина А у отдельных пациентов, что подтверждает необходимость мониторинга уровня препарата в крови в ходе терапии нефротического синдрома.
Выявленная сильная положительная корреляция между уровнями сывороточной концентрации циклоспорина А в точках С0 и С2 указывает на объективность обоих показателей, что позволяет использовать для мониторинга терапии любой из них.
Достоверные различия в уровнях сывороточной концентрации на фоне ремиссии и рецидивов подтверждают необходимость контроля за уровнем препарата в крови не только на начальных стадиях лечения, но и в дальнейшем – с целью предотвращения развития обострений заболевания.
Помимо мониторинга сывороточных концентраций циклоспорина А необходим контроль за определёнными биохимическими показателями (такими как, сывороточный креатинин, мочевая кислота, калий, магний, холестерин) и артериальным давлением, отчетливой зависимости которых от доз и концентраций ЦсА не установлено.
Отсутствие повышения риска развития нефротоксичности на фоне терапии ингибиторами ангиотензин превращающего фермента и блокаторов рецептора ангиотензина II позволяет использовать данные препараты в качестве сопутствующей антигипертензивной терапии. Препараты из группы блокаторов кальциевых каналов не снижают риска развития нефротоксического действия препарата, таким образом, их назначение не является обязательным при отсутствии дополнительных показаний (артериальная гипертензия).
Отсутствие клинических признаков нефротоксичности у пациентов с гистоморфологическими проявлениями нефротоксического действия препарата доказывают необходимость проведения повторной нефробиопсии всем пациентам, получающим терапию циклоспорином А более 2-х лет.
Пациентам с тяжёлыми формами нефротического синдрома, рефрактерными к предшествующей иммуносупрессивной терапии циклоспорином А, возможно назначение альтернативного препарата из группы ингибиторов кальцинейрина – такролимуса. У пациентов со стероидзависимым нефротическим синдромом, резистентных к терапии циклоспорином А, эффективность такролимуса составляет до 66,7%.
Апробация и внедрение результатов работы в практику
Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А и регулярный мониторинг сывороточных концентраций препарата, артериального давления и биохимических показателей с проведением повторной нефробиопсии через 2 года от начала терапии внедрён в практику в нефрологическом отделении ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на 44 Ежегодном Конгрессе Европейского Общества Детской Нефрологии “ESPN” (Дубровник, Хорватия, сентябрь 2011 г.), конкурсе молодых учёных XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, февраль 2012 г.), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2012 г.), X Российском конгрессе по детской нефрологии (Ростов-на Дону, июнь 2012 г.).
По теме диссертации опубликованы 6 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, входящих в список рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 150 источников, в том числе 9 отечественных и 141 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 6 таблицами, 17 рисунками и 1 клиническим примером.
