Введение к работе
Актуальность проблемы
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) занимает ведущее место в структуре онкогематологической патологии в детском и подростковом возрасте. На его долю приходится до 20% от всех злокачественных заболеваний и до 75% от всех лейкемий (Pui C.H., 2000; Schrappe M., 2003). Лечение ОЛЛ у детей является одним из наиболее впечатляющих достижений медицины в последнее время. Современные программы химиотерапии позволяют добиться излечения у 80% пациентов с ОЛЛ, и перед исследователями встают новые задачи (Карачунский А.И., 2000; Pui C.H., 2000).
С 1991 г. НИИ детской гематологии (ныне Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, Москва) использует для лечения детей с ОЛЛ оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, созданный в сотрудничестве с клиникой Шарите (Берлин, Германия), основными характеристиками которого являются замена преднизолона на дексаметазон, применение длительного режима терапии L-аспарагиназой и использование пролонгированной интратекальной терапии тремя препаратами (Румянцев А.Г., 1996; Карачунский А.И., 1997).
Результаты нашего первого мультицентрового исследования ALL-MB-91/ALL-BFM-90m показали, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, протокол ALL-MB-91 оказался в условиях России при равной эффективности менее токсичным, чем модифицированный протокол ALL-BFM-90m (Румянцев А.Г., 1995; Карачунский А.И., 2007, 2008).
Важнейшим условием успеха и внедрения нового протокола в практику было решение проблемы количества и селекции пациентов и воспроизведение результатов лечения в других клиниках России. Кроме того в рамках мультицентрового исследования у нас появлялась возможность повысить уровень и увеличить опыт врачей и сестер клиник, участвующих в исследовании, наладить единые стандарты ухода за больными и сопроводительной терапии, ввести принципы международной онкологической статистики и анализ результатов лечения как в целом, так и для каждой клиники в отдельности. Внедрение новых технологий лечения и подготовка медицинского персонала позволили распространить современные протоколы терапии ОЛЛ не только в клиниках института, но и в крупнейших краевых, областных гематологических центрах РФ и Беларуси.
Успешный опыт нашего первого исследования показал эффективность технологии мультицентровых исследований для оптимизации терапии в гематологии/онкологии и оказал огромное влияние на изменение менталитета врачей детских онкогематологов по всей России. Поэтому мы решили продолжить совместную работу центров в виде постоянно действующей кооперированной группы Москва-Берлин, организовав новое исследование ALL-MB-2002.
Совершенствование принципов сопроводительной терапии, увеличение опыта и квалификации медицинского персонала позволило нам использовать в новом протоколе у отдельных пациентов более интенсивные элементы терапии. Так была дополнительно выделена подгруппа больных «высокого» риска, главной особенностью которой является первичная резистентность ОЛЛ к химиотерапии. По своим параметрам она соответствовала группе высокого риска протоколов группы BFM. Однако, принципы стратификации остальных групп риска (в этом исследовании они стали называться «группа стандартного риска» (SRG) и «группа промежуточного риска» (ImRG)) остались прежними.
Одной из идей создания новых протоколов является уменьшение их токсичности. Опыт исследования ALL-MB 91/ALL-BFM 90 в России показал, что количество рецидивов, как в целом, так и в зависимости от локализации ни чем не отличается от такого в Германии, Италии и других западных странах (Карачунский А.И., 2007), однако бессобытийная и общая выживаемость оказались в России на 10–12% ниже. Эти различия были связаны с более высокой летальностью от терапии и, прежде всего, с более высокой частотой индукционных смертей. Одна из причин более высокой летальности в начальный период лечения заключалась в повышенном риске развития тяжелых инфекционных осложнений, вследствие как исходного опухолевого поражения костного мозга, так и массивного применения стероидной и цитостатической терапии.
Кортикостероиды являются существенным компонентом терапии ОЛЛ у детей. При этом преднизолон является наиболее часто используемым стероидом, хотя имеются данные о преимуществе дексаметазона в отношении цитотоксичности для лимфобластов и проникновении в центральную нервную систему (ЦНС) (Kaspers G.J., 1996; Jones B., 1991; Mitchell C.D., 2005). Относительно сравнительной токсичности преднизолона и дексаметазона существующие на сегодняшний день данные в мировой литературе противоречивы. В одних исследованиях выявлена большая токсичность дексаметазона (Hurwitz C.A., 2000; Belgaumi A.F., 2003; Arico M., 2003), в то время как другие исследователи описывают одинаковую токсичность применения обоих стероидов (Mitchell C.D., 2002; Igarashi S., 2005). Результаты применения дексаметазона в России при проведении программы ALL-MB-91 показали, что он ассоциируется с более частым возникновением психозов, стероидного диабета и инфекционных осложнений в периоде индукции (Карачунский А.И., 1999; Мякова Н.В., 2002, Махортых Т.Ж., 2003). Метилпреднизолон является относительно редко используемым при лечении ОЛЛ стероидом. Существует очень мало исследований, в которых он используется для лечения ОЛЛ (Yetgin S., 2003, Toksaz H., 2004), результаты которых говорят о его эффективности и сравнимой токсичности. Тем не менее, из результатов применения метилпреднизолона в других областях педиатрии следует, что он, возможно, обладает меньшим токсическим действием.
Поэтому в новом исследовании ALL-MB-2002 наряду с общими задачами улучшения сопроводительной терапии и ведения пациентов в периоде индукции, было решено применить различные режимы стероидной терапии, а именно: дексаметазон 6 мг/м2 против метилпреднизолона 60 мг/м2 и метилпреднизолона 120 мг/м2 и сравнить их между собой по эффективности и токсичности.
Другой проблемой программы ALL-MB-91 была достаточно высокая стоимость химиотерапии ОЛЛ для России, прежде всего за счет широкого использования больших количеств дорогого препарата L-аспарагиназы («МЕДАК», Германия), что нивелировало различия между ALL-MB-91 и ALL-BFM-90 по стоимости цитостатических препаратов. В то же время имеются работы (Ahlke E., 1997)`, которые показывают, что с точки зрения уровня деплеции аспарагина и развития противоопухолевого эффекта L-аспарагиназа (L-asp) не является дозозависимым препаратом, что означает, что противолейкемический эффект дозы 2 500 Ед/м2 одинаков с таковым при дозе 5 000 Ед/м2, 10 000 Ед/м2 и наконец 25 000 Ед/м2. Но при этом уменьшение дозы L-asp может привести к значительному уменьшению токсичности, а именно снижению риска развития панкреатита, токсических проявлений в ЦНС и, возможно, аллергических реакций. Поэтому в исследовании ALL-MB-2002 было запланировано рандомизированное сравнение двух режимов применения L-asp (10 000 EД/м2 и 5 000 ЕД/м2) у больных стандартной группы риска.
Еще одной проблемой являлась достаточно высокая частота нейрорецидивов у больных группы риска, т. е. прежде всего у больных с гиперлейкоцитозом и с Т-клеточным вариантом ОЛЛ. В исследовании ALL-MB-2002 в группе промежуточного риска, у части этих больных проведена попытка усиления химиотерапиии, прежде всего, профилактики нейрорецидивов путем введения высоких доз метотрексата (2 г/м2 за 24 ч) в течение первой фазы консолидации.
Хотя эффективность метотрексата (MTX) в лечении ОЛЛ широко исследовалась (Brenner T.L., 2003), имеется очень мало прямых рандомизированных исследований по сравнению высоких доз MTX (HD-MTX) и низких доз MTX (LD-MTX). Результаты трех таких исследований (Niemeyer C.M., 1991; Mahoney D.H., 1998; Leblanc T., 2000) показывают, что введение HD-MTX улучшает исход, что совпадает с экспериментальными результатами о более высокой концентрации полиглютаматов MTX в бластных клетках после введения HD-MTX. Тогда как, в ряде других исследований терапевтическое преимущество HD-MTX не доказано (Lange B.J., 1996; Hill F., 2004). В настоящее время, несмотря на большое количество информации, касающейся нормального метаболизма фолиевой кислоты, фармакологии MTX и патогенеза ОЛЛ, использование MTX для лечения ОЛЛ остается эмпирическим, а результаты противоречивы. По-прежнему нет ответа на вопросы о том, для каких подгрупп пациентов применение HD-MTX эффективнее, чем использование LD-MTX; какова оптимальная доза HD-MTX для специфических генетических и линейных подтипов ОЛЛ; какова оптимальная продолжительность инфузии HD-MTX и каковы оптимальная доза и продолжительность введения лейковорина.
Протокол ALL-MB 2002 проводился в России в 2002-2008 гг. В исследовании приняло участие более 30 центров России и Белоруссии, за 5 лет исследования зарегистрировано более 1 500 пациентов. Таким образом, в настоящий момент крайне актуальным представляется проведение детального сравнения эффективности различных режимов терапии, предусмотренных рандомизированным исследованием ALL-MB 2002, у различных групп пациентов с целью выработки новых подходов к лечению ОЛЛ у детей.
Цель исследования
Оптимизация лечения острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года в группах стандартного и промежуточного риска на основе создания, применения и анализа эффективности различных терапевтических опций в проспективном кооперированном исследовании ALL-MB-2002.
Задачи исследования
-
Оценить общую эффективность протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91.
-
Оценить эффективность использованной в протоколе ALL-MB-2002 и применяемой в различных европейских исследовательских группах стратификации на группы риска и необходимость проведения рестратификации.
-
Оценить значимость «раннего» (менее 1109/л бластных клеток в периферической крови (ПК) на 8 день терапии или менее 10% бластных клеток в костном мозге (КМ) на 15 день терапии) ответа на прогноз эффективности терапии в зависимости от применяемой стратификации на группы риска.
-
Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности различных режимов использования глюкокортикоидных препаратов в индукционной терапии ОЛЛ.
-
Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности двух режимов применения L-аспарагиназы (5 000 Ед/м2 и 10 000 Ед//м2) у пациентов группы стандартного риска.
-
Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности применения низких и высоких доз метотрексата у пациентов промежуточной группы риска.
-
Оценить различные возможности для профилактики нейролейкемии у пациентов группы промежуточного риска.
Научная новизна
Впервые произведена сравнительная оценка эффективности протокола ALL-MB-2002 в сравнении с предыдущим протоколом ALL-MB-91. Показано улучшение эффективности терапии у больных ImRG (EFS – 67±2% и 59%±4%, соответственно; p=0,127; OS – 75±3% и 66±4%, соответственно; p=0,074) при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности (смерть в индукции – 3,29% и 1,49%, соответственно; p=0,430; смерть в ремиссии – 5,16% и 4,48%, соответственно; p=0,928), а также лучшей профилактики нейролейкемии у этих пациентов (6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил на протоколе ALL-MB-91 10,41±0,09% и только 4,08±0,01% – на протоколе ALL-MB-2002; p=0,009). Показано, что эффективность профилактики нейролейкемии значительно возрастает при использовании 3-х дополнительных люмбальных пункций в консолидации, т.к. у пациентов ImRG в исследовании ALL-MB-2002, получавших такую же терапию, как и в исследовании ALL-MB-91, за исключением 3-х люмбальных пункций, показатели выживаемости были лучше (EFS – 83±4% и 67%±4%, соответственно; p=0,028), а 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов ниже (3,30±0,06% и 10,41±0,09%, соответственно; p=0,001).
Впервые проведен анализ факторов риска не в целом среди детей с ОЛЛ, получивших терапию по данному протоколу, а внутри каждой группы риска, установленной согласно критериям данного исследования. Впервые продемонстрирована необходимость пересмотра существующей стратификации на группы риска с выделением подгрупп пациентов, которым требуется усиление терапии (увеличение селезенки на 4 см и более из-под края реберной дуги, лейкоцитоз более 30109/л у пациентов SRG и более 100109/л при наличии В-линейного иммунофенотипа для пациентов ImRG). Показано, что у пациентов, отвечающих критериям SRG, пересмотренным с учетом массы опухоли, ранний ответ на терапию (8 и 15 день) теряет свое прогностическое значение.
Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано преимущество использования дексаметазона (Dexa) в дозе 6 мг/м2 по сравнению с метилпреднизолоном (Medrol) в дозе 60 мг/м2: хотя выживаемость всей группы пациентов не различалась в зависимости от применяемого в индукции стероидного гормона (EFS составила 79±2% (Dexa) и 75±2% (Medrol); p=0,133), 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов оказался достоверно ниже у пациентов, получавших Dexa (1,38%±0,02% и 3,31%±0,01%, соответственно; p=0,044), а у пациентов младше 10 лет, EFS была достоверно выше при использовании Dexa (80%±2% и 73%±2%, соответственно; p=0,011).
Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано отсутствие различий в выживаемости между двумя режимами применения E.Coli L-asp в терапии консолидации (DFS: 81±2% (5 000 Ед/м2) и 77±2% (10 000 Ед/м2); p=0,147; OS: 87±2% и 81±4%, соответственно; p=0,125). Показано, что использование L-asp в дозе 5 000 ЕД/м2 у пациентов SRG с «минимальными факторами риска» может привести к значительному улучшению эффективности терапии за счёт уменьшения ее токсичности (частота гибели детей в ремиссии была в 4,5 раза выше на рукаве с L-asp 10 000 Ед/м2 и составила 6,10%, по сравнению с 1,29% на рукаве с L-asp 5 000 Ед/м2).
Научно-практическая значимость
Практическая значимость работы в том, что продемонстрированная эффективность протокола ALL-MB-2002 (EFS – 73±13%, OS – 78±2%, RFS – 82±1%) позволяет рекомендовать его в практику гематологических отделений.
Показано, что проведение иммунофенотипирования бластных клеток должно стать обязательным стандартом в диагностике ОЛЛ на современном этапе, т.к. позволяет проводить более точную стратификацию на группы риска, необходимую для адекватной терапии (EFS у пациентов SRG с доказанным ОЛЛ из В-клеток предшественников составила 78±2%, и только 63±4% у пациентов с неизвестным иммунофенотипом; p<0,001). Для повышения эффективности терапии необходимо распространение стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с ОЛЛ во все клиники РФ, проводящие химиотерапию таким пациентам.
Показана возможность снижения дозовой нагрузки L-asp с 10 000 Ед/м2 до 5 000 Ед/м2 еженедельно на этапе консолидации для пациентов SRG с инициальным лейкоцитозом менее 30109/л, увеличением селезенки <4 см и доказанной В-линейной принадлежностью бластных клеток.
В качестве новых критериев группы стандартного риска при стратификации пациентов, получающих терапию по протоколам серии Москва-Берлин, рекомендуется использовать величину инициального лейкоцитоза <30109/л, увеличение селезенки <4 см из-под края реберной дуги при пальпаторном исследовании и доказанный ОЛЛ из В-клеток-предшественников по результатам иммунофенотипирования. Показана необходимость выделения подгруппы пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников и инициальным количеством лейкоцитов 100109/л из ImRG и интенсификацию проводимой им полихимотерапии.
Для улучшения контроля нейролейкемии и общей эффективности терапии необходимо введение дополнительных люмбальных пункций в режимы консолидирующей терапии пациентов SRG и ImRG.
Лучший контроль нейролейкемии при сравнимой токсичности при использовании дексаметазона в дозе 6 мг/м2 обосновывают его использование в качестве стандартного глюкокортикоидного препарата для индукционной терапии.
Положения, выносимые на защиту
-
Эффективность терапии в целом с использованием протокола ALL-MB-2002 оказалась не хуже (по сравнению с ALL-MB-91), несмотря на увеличение количества центров, участвующих в исследовании. Эффективность терапии у пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 оказалась достоверно лучше при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности, а также лучшей профилактики нейролейкемии у больных с наличием факторов риска.
-
Показана необходимость рестратификации с пересмотром пороговых критериев для определения группы стандартного риска: выделение пациентов с инициальным увеличением селезенки 4 см из-под края реберной дуги и инициальным количеством лейкоцитов 30109/л для увеличения интенсивности терапии в этой подгруппе; и, наоборот, у пациентов, не имеющих дополнительных факторов риска (лейкоцитоз 30109/л, увеличение селезенки 4 см) дальнейшая оптимизация терапии должна быть связана с возможным уменьшением токсичности вследствие снижения химиотерапевтической нагрузки.
-
Показано критическое значение для эффективности терапии 10-летнего возраста. Результаты терапии у детей в возрасте 10 лет и старше были статистически значимо хуже, чем в возрастной группе младше 10 лет. При этом не обнаружено различий у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет. Выявленные тенденции были независимы от пола и группы риска.
-
Отсутствие различий в выживаемости между группами пациентов, у которых в индукционной терапии использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м2 и метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; большая частота смертей в ремиссии у пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; и лучший контроль нейролейкемии при использовании дексаметазона обосновывают использование в качестве стандартного глюкокортикидного препарата для индукционной терапии дексаметазона в дозе 6 мг/м2. Использование в индукционной терапии метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 показало высокую токсичность и высокую летальность в условиях России при отсутствии преимуществ в эффективности терапии.
-
Отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между двумя режимами применения L-asp (5 000 Ед/м2 и 10 000 Ед/м2) в терапии консолидации у пациентов SRG «без факторов риска» демонстрирует возможность снижения у них токсичности терапии путем уменьшения дозы L-asp до 5 000 Ед/м2, т.к. у них при одинаковой эффективности, в 5 раз выше количество смертей в ремиссии и в 4 раза количество реакций, требующих отмены терапии, при режиме с L-asp 10 000 Ед/м2.
-
Показано преимущество в профилактике нейролейкемии дексаметазона у всех пациентов и дополнительных люмбальных пункций в консолидации у пациентов группы промежуточного риска. HD-MTX были лучше в отношении профилактики изолированных нейрорецидивов, однако, не показали преимущества в отношении общей эффективности терапии и общего количества рецидивов с поражением ЦНС.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в работу ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, межрегиональных и региональных центров и отделений гематологии/онкологии РФ.
Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров при подготовке специалистов гематологов и онкологов на кафедре онкологии и гематологии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета (РГМУ).
По теме диссертации опубликовано 29 работ.
Результаты работы доложены на Совещаниях мультицентровой группы по изучению острых лейкозов у детей (июнь 2006, июнь 2007, апрель 2008, апрель 2009, ноябрь 2010), Москва; на Международном конгрессе по проблемам детской гематологии, онкологии, трансплантации гемопоэтических клеток и реабилитации онкогематологических больных в честь открытия Центра детской онкологии и гематологии Областной детской клинической больницы №1 в феврале 2006 г., Екатеринбург; на Съезде гематологов и трансфузиологов, приуроченном к 80-летию создания Гематологического научного центра РАМН в апреле 2006 г., Москва; на Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» в сентябре 2006 г., Москва; на III Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием в сентябре 2006 г., Владивосток; на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» в сентябре 2006 г., Москва; на VII Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2006, Москва; на V Симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний» в феврале 2007, Москва; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы лечения и современные технологии в педиатрии» в сентябре 2007 г., Краснодар; на X Международной научно-практической конференция «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» в октябре 2007 г., Минск; на VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» в октябре 2007 г., Москва; на VIII Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2007, Москва; на I Объединенном научно-практическом форуме детских врачей в мае 2008 г., Орел; на Всероссийском Совещании «Епифановские чтения», Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины в мае 2008 г.; в мае 2008 г., Киров; на IV Съезде детских онкологов и онкогематологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» в июне 2008 г., Москва; на 40th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP), в октябре 2008, Берлин; на IX Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2008, Москва; на Научно-практической конференции «Современная гематология: Проблемы и решения» в ноябре 2008 г., Москва; на XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» в ноябре 2008 г., Минск; на I Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) в мае 2010 г., Москва; на 42th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP), в сентябре 2010.
Апробация диссертации
Апробация диссертации проведена 19 января 2011 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, кафедры онкологии и гематологии педиатрического факультета РГМУ и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).
Структура и объем диссертации
Материал диссертации изложен в одном томе на 400 страницах машинописного текста, содержит 133 таблицы и 60 рисунков. Библиография включает 30 источников отечественной и 256 источников – иностранной литературы. Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы, посвященные результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы.
Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России (директор – член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев) на базах межрегиональных и региональных центров и отделений гематологии/онкологии России и Беларуси, участвующих в мультицентровом исследовании (Архангельск, Астрахань, Балашиха, Владивосток, Воронеж, Гомель, Екатеринбург, Иваново, Киров, Курск, Минск, Могилев, Москва, Нижневартовск, Нижний Новгород, Новокузнецк, Новосибирск, Оренбург, Пермь, Ростов-на-Дону, Рязань, Ставрополь, Сургут, Сыктывкар, Томск, Тула, Ульяновск, Хабаровск, Чебоксары, Челябинск, Якутск, Ярославль).
