Введение к работе
Актуальность исследования
Анемия является распространенным клинико-гематологическим синдромом у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Она представляет собой один из вариантов анемии при хронических заболеваниях (АХЗ) и к моменту постановки диагноза острый лейкоз наблюдается у 97% пациентов (Michon J, 2002). На фоне интенсивной противоопухолевой терапии распространенность анемии в данной группе пациентов достигает 100%.
Актуальность проблемы анемии заключается в том, что она не только ухудшает качество жизни детей с ОЛЛ, но и негативно влияет на выживаемость и, вероятно, на эффективность противоопухолевого лечения (Leitgeb C et al., 1994; Teuffel O et al., 2008).
Патогенез анемии у детей с ОЛЛ достаточно сложен и связан как с прямыми так и с опосредованными эффектами опухолевого процесса на эритропоэз. К ним относятся: кровотечения, инфильтрация костного мозга (КМ) опухолевыми клетками, миелотоксические эффекты химиотерапии, избыточная продукция провоспалительных цитокинов и, связанные с ними, нарушения метаболизма железа и процессов костномозгового кроветворения. Совокупность указанных патофизиологических реакций, выраженных в той или иной мере, приводит к нарушению процессов пролиферации, дифференцировки и созревания костномозговых эритроидных коммитированных предшественников (ЭКП) (Павлов А.Д. и соавт., 1987; Prolaron V et al., 1989; Dicato М, 2003; Румянцева Ю.В. и соавт., 2003; Colmone А et al., 2008; Steele MG et al., 2012). До настоящего времени окончательно не определено место каждого из этих патогенетических факторов в развитии анемии у детей с ОЛЛ. Решение этих вопросов позволит оптимизировать методы коррекции анемии в период проведения противоопухолевого лечения пациентам с ОЛЛ.
До настоящего времени рутинным методом лечения анемии у детей с ОЛЛ является переливание эритроцитной массы. Показанием к гемотрансфузии, как правило, является снижение концентрации гемоглобина (Нb) 70 г/л или более высокие уровни Нb при наличии гемодинамических нарушений. Недостатками гемотрансфузионной терапии являются непродолжительность достигнутого результата, риск развития ряда острых и отдаленных реакций и осложнений (Koeller JM, 1998). При более высоких концентрациях Нb лечение не проводится вообще.
Таким образом, в рамках совершенствования сопроводительной терапии при проведении лечения детей и подростков с ОЛЛ важной задачей является внедрение эффективных и безопасных методов лечения анемии. Одним из них представляется использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО), высокая эффективность которого была продемонстрирована у взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗН) и в немногочисленных исследованиях у детей с солидными опухолями (СО) (Len P et al., 1998; Feusner J et al., 2002; Bykpamuku M et al., 2002; Maisnar V et al., 2004; Razzouk BI et al., 2006; Spivac JL et al., 2009). В настоящее время в литературе имеются несколько публикаций относительно эффективности применения рчЭПО у детей с ОЛЛ (Kovacs G.T. et al., 2007; Abdelrazik N et al., 2007; Henze G et al., 2002; Razzouk BI et al., 2006).
Ряд преклинических исследований свидетельствует о присутствии рецепторов к ЭПО (ЭПО-Р) на многих опухолевых клетках, в том числе на лимфоидных нормальных и злокачественных клеточных линиях (Takeshita A et al., 2000; Kokhaei P et al., 2007; Rossi J et al., 2009). Однако низкая специфичность используемых в большинстве работ антител к ЭПО-Р ограничивает достоверность полученных авторами данных (Elliott S et al., 2006; Hedley BD et al., 2011). Большинство исследований последних лет свидетельствует, что экспрессия на злокачественных клетках ЭПО-Р не приводит к стимулирующему опухолевый рост эффекту и не защищает их от лекарственного апоптоза даже в присутствии высоких концентраций ЭПО (Westphal G et al., 2002; Liu WM et al., 2004; Gewirtz D.A. et al., 2006; Rossi J et al., 2009)
Цель исследования
Определить эффективность и безопасность применения рчЭПО для коррекции анемии у детей с ОЛЛ в период проведения химиотерапии (ХТ) по протоколу ALL-BFM-90m.
Задачи исследования
-
Определить распространенность анемии у детей с ОЛЛ в манифестации заболевания и на разных этапах проведения ХТ по протоколу ALL BFM-90m.
-
Исследовать состояние обмена железа и адекватность продукции эндогенного (ЭПО) степени тяжести анемии у детей с ОЛЛ в манифестации заболевания.
-
Оценить эффективность и безопасность рчЭПО в лечении анемии у детей с ОЛЛ в разные фазы проведения протокола ALL BFM-90m.
-
Оценить влияние ЭПО-терапии на 5-летнюю выживаемость пациентов с ОЛЛ.
Научная новизна
Впервые в РФ у детей с ОЛЛ оценена эффективность использования рчЭПО в качестве компонента сопроводительной терапии при проведении программного химиотерапевтического лечения. Впервые показано, что коррекция анемии у детей с ОЛЛ с использованием рчЭПО является эффективной и не оказывает негативного влияния на 5-летнюю выживаемость детей с ОЛЛ.
Практическая значимость
Обоснованное применение препаратов рчЭПО в лечении анемии у детей и подростков с ОЛЛ способствует дальнейшему повышению эффективности противоопухолевого лечения, позволяет снизить риск отдаленных осложнений гемотрансфузионной терапии, не оказывает негативного влияния на 5-летнюю выживаемость детей с ОЛЛ. Тем самым, применение рчЭПО для коррекции анемии у детей с ОЛЛ способствует повышению качества оказания специализированной медицинской помощи детям с онкогематологическими заболеваниями.
Положения, выдвигаемые на защиту
1. Анемия отмечается у 82,3% детей с ОЛЛ к моменту постановки диагноза и у 100% пациентов на фоне интенсивной ХТ.
2. До начала ХТ по протоколу ALL-BFM-90m анемия у детей с ОЛЛ является нормоцитарной, гипорегенераторной с нормальными показателями обмена железа и адекватной продукцией ЭПО.
3. РчЭПО терапия у детей с ОЛЛ в период проведения ХТ по протоколу ALL-BFM-90m является эффективным и безопасным методом коррекции анемии и приводит к повышению концентрации Hb и уменьшению потребности в трансфузиях эритроцитарной массы.
4. Применение терапии рчЭПО для коррекции анемии на фоне интенсивной ХТ по протоколу ALL-BFM-90m не оказывает негативного влияния на выживаемость пациентов с ОЛЛ.
Внедрение результатов работы в практику
Представленные схемы и режимы ЭПО-терапии как элемент сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения у детей с ОЛЛ используются в отделении химиотерапии онкологических и гематологических больных Рязанской областной детской клинической больницы имени Н.В.Дмитриевой, а также в дневном стационаре Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, в педиатрическом отделении Городской детской больницы №1 г. Казани.
Результаты работы представлены на научной конференции ФНКЦ ДГОИ (Рязань), XV Российском национальном конгрессе “Человек и лекарство, (Москва, 2008г), Международной конференции по патофизиологии и фармакологии эритропоэтина и других гемопоэтических ростовых факторов (Любек, Германия, 2009г), IV Межрегональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (Москва, 2013г), IX конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» в рамках VIII Всероссийского Съезда онкологов (Санкт-Петербург, 2013г), II научно-практической конференции "Диагностика и лечение анемий в XXI веке" (Рязань, 2013г).
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Апробация диссертации
Апробация диссертации проведена 04 сентября 2013 г. на совместном заседании сотрудников Рязанского филиала «ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева», сотрудников отделения химиотерапии онкологических и гематологических больных ГБУ РО «ОДКБ имени Н.В.Дмитриевой», коллектива кафедры педиатрии Рязанского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Объем работы составляет 112 страниц. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 13 рисунками. Указатель литературы содержит 118 источников, из них 9 работ отечественных и 109 иностранных авторов.
Работа выполнена на базе отделения химиотерапии онкологических и гематологических больных Рязанской областной детской клинической больницы и Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева.
