Введение к работе
Актуальность проблемы.
Успехи современной детской онкогематологии, связанные в первую очередь с совершенствованием диагностики и терапии детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), свидетельствуют в пользу повышения выживаемости и выздоровления данной когорты пациентов (Карачунский, А.И., с соавт., 2011). Эволюция лечения ОЛЛ в России за последние 20 лет является значимым достижением медицины, в том числе и благодаря рациональному применению международного опыта и организации отечественной мультицентровой кооперативной группы (Карачунский А.И. с соавт., 2011). При этом достижение общей и бессобытийной выживаемости у детей с ОЛЛ, превышающих 90%, дает основание проводить исследования, направленные на снижение частоты инвалидизирующих последствий лечения (Масчан А.А., Мякова Н.В., 2006; Shusterman S et al., 2000; Leung W., et al., 2000). Многими исследователями (Алейникова О.В., 1999; Карачунский А.И., 1999; Самочатова Е.В. и др., 2001; Румянцев А.Г. и др., 2006; Дмитриев В.В., Дунаев И.А., 2012; Rickles et al. 2007) доказано, что основными причинами смерти в ходе выполнения химиотерапевтического протокола являются инфекции, токсические эффекты высоких доз цитостатиков, кровотечения, и лишь затем – гибель пациента от основного заболевания (Stanulla M., Schrauder A., 2009). Возможность оценки и учета этих особенностей позволят оптимизировать снижение риска развития токсических и инфекционных осложнений проводимой полихимиотерапии (ПХТ) (Кочкарева Ю.Б., 2007; Ванжула О.Р., 2008; Сипров А.В, 2009.). Одной из наиболее актуальных является проблема снижения токсико-инфекционных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (Hudson M.M. и соавт., 1998; Henry-Amar M. и соавт., 1998; Travis L.B., 2007). Данные побочные эффекты могут проявиться как на ранних этапах ПХТ, так и в более отдаленный период, когда терапия уже закончена (Румянцева А.Г. и соавт., 2006; Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., 2007.). Недостаточность кровообращения у пациентов с лейкемией характеризуется сложным патогенезом, включающим токсические воздействия на миокард, изменения процессов ремоделирования, анемический синдром, снижение адаптивных процессов (Тимаков А.М., 2003). В то же время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах, в том числе и в России. Безусловно, структура заболеваемости и смертности от ССЗ у детей и взрослых различна. Однако формирование приобретенной патологии взрослых чаще всего происходит в более ранний период (Найговзина Н. Б., с соавт., 2003; Школьникова М. А. , 2000). Причем поздняя диагностика и неправильная оценка прогноза заболевания у детей могут быть причиной высокой заболеваемости, инвалидности и смертности в более старших возрастных группах, в то время как успешная профилактика чаще всего зависит от ранней реализации превентивных программ. Успехи современной медицины, в частности детской онкогематологии, дают основание более детально изучать вопросы диагностики, лечения и профилактики осложнений проводимой поликомпонентной терапии основного заболевания, в том числе и у детей, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ. При этом кардиоваскулярные заболевания могут развиться у детей и подростков после окончания терапии ОЛЛ, в тот период, когда пациент вышел в стойкую ремиссию основного патологического процесса и динамическое наблюдение ребенок проходит в поликлинике у участкового педиатра. Причем ранняя диагностика минимальной дисфункции миокарда дает возможность своевременно начать профилактическую терапию и предупредить появление угрожающих жизни осложнений у детей после окончания полихимиотерапии (ПХТ), когда ремиссия заболевания достигнута. Следовательно, изучение развития осложнений, влияющих на формирование кардиоваскулярной патологии, как во время терапии, так и после окончания ее проведения является необходимым.
Цель работы:
Оптимизация ранней диагностики и разработка модели расчета персонифицированного риска развития кардио-васкулярных осложнений у детей с ОЛЛ.
Задачи исследования:
Провести анализ первичной заболеваемости лейкозами у детей, проживающих в Ростовской области за период 1991-2010 гг.
Определить частоту встречаемости, клинические особенности и тяжесть течения сердечно-сосудистых осложнений у детей с ОЛЛ.
Оценить состояние центральной гемодинамики, систолическую и диастолическую функции миокарда у этой когорты пациентов.
Изучить роль маркеров повреждения миокарда (тропонин I, сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты), а также маркеров сердечной недостаточности (предшественник предсердного натрийуретического пептида, N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида) у детей с ОЛЛ в процессе терапии.
Определить вклад анемического синдрома и феррокинетических механизмов в развитие нарушения функции миокарда у детей с ОЛЛ на различных этапах ПХТ.
Исследовать показатели, характеризующие воспалительный синдром у детей с ОЛЛ, такие как интерлейкин-6, С-реактивный белок, фактор некроза опухоли- и неоптерин; а также изучить особенности влияния инфекционно-воспалительных процессов на формирование сердечно-сосудистых осложнений у данной когорты пациентов.
Установить значения показателей, характеризующих эндотелиальную функцию (монооксид азота, эндотелин-1, ангиотензин-превращающий фермент, ангиотензин II и гомоцистеин) в развитии кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ в динамике ПХТ.
Оценить показатели диастолической функции миокарда и функции эндотелия у детей, находящихся в длительной, более 5 лет, ремиссии ОЛЛ.
Разработать модель расчета персонифицированного риска развития сердечно-сосудистых осложнений и их диагностические критерии у детей с ОЛЛ.
На основании полученных в результате исследования данных оптимизировать существующий алгоритм диспансерного наблюдения за детьми с ОЛЛ, находящимися в ремиссии.
Научная новизна результатов исследования
Проведен 20-летний мониторинг (1991-2010гг.) данных распространенности острых лейкозов (ОЛ) у детей, проживающих в Ростовской области.
Впервые охарактеризованы изменения центральной гемодинамики у детей с ОЛЛ, находящихся на различных этапах ПХТ, а также механизмы адаптации и декомпенсации системы кровообращения к меняющимся условиям функционирования организма ребенка в процессе заболевания.
Углублены представления о развитии ранних кардиальных осложнениях у детей с ОЛЛ, возникающих в процессе ПХТ. При этом впервые установлено формирование диастолической дисфункции у этой когорты детей.
Впервые охарактеризована динамика натрийуретических пептидов у детей с ОЛЛ в процессе проведения ПХТ, в виде значительного достоверного подъема уровня предшественника предсердного натрийуретического пептида (pro-ANP), коррелирующего с выраженностью анемического синдрома, и фазный рост N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-porBNP), сопряженного с развитием инфекционного синдрома в процессе ПХТ.
На основе анализа динамики изменения показателя сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), в процессе проведения ПХТ у детей с ОЛЛ значительно расширены представления о повреждении кардиомиоцитов у этой группы пациентов.
Исследованы мультифакторные механизмы развития анемии у детей с ОЛЛ на этапах проведения ПХТ, выявившие изменения в содержании эритроцитов, гемоглобина (Нв) и эритропоэтина (ЭПО) крови; также определена депрессия гликолиза в эритроцитах и отсутствие включения компенсаторных механизмов адаптации к гемической гипоксии.
Значительно расширены представления о метаболизме железа, впервые определена динамика содержания гепсидина, позволившая установить его связь с формированием воспалительного синдрома и развитием ранних кардиальных осложнений и у детей с ОЛЛ.
Впервые определено содержание неоптерина у детей с ОЛЛ в динамике ПХТ, позволившее расширить представления о вкладе инфекционных процессов в повреждение миокарда данных больных.
Впервые проведен анализ динамики показателей, характеризующих эндотелиальную функцию у детей с ОЛЛ. При этом установлено значение гомоцистеина и монооксида азота, как маркеров дисфункции эндотелия у этой группы пациентов.
Впервые определены ранние признаки формирования кардиальных осложнений и развития эндотелиальной дисфункции у детей с ОЛЛ, находящихся в длительной ремиссии.
Впервые установлено наличие корреляционных связей между ранними проявлениями кардиальных осложнений и исследуемыми маркерами у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ.
Впервые разработана модель расчета персонифицированного риска развития сердечно-сосудистых осложнений у детей с ОЛЛ в процессе проведения ПХТ.
Практическая значимость исследования
Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение алгоритм выявления диастолической дисфункции миокарда на основе определения как стандартных допплерографических методов обследования, так и использования нового допплерографического временного показателя В(Е-Еа), определяемого при проведении обычной импульсной волновой допплерографии; прогностическая модель расчета персонифицированного риска развития ранних нарушений функции миокарда у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ. Также определено диагностическое значение индекса жесткости миокарда и допплерографического показателя В(Е-Еа) в развитии ранних признаков диастолической дисфункции миокарда у детей, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ.
Установлено диагностическое значение содержания натрийуретических пептидов в сыворотке крови детей с ОЛЛ на разных стадиях проводимой ПХТ, позволяющее рекомендовать их определение в качестве одних из маркеров раннего развития дисфункции миокарда.
Комплексная оценка клинических проявлений кардиоваскулярного синдрома, ЭКГ-изменений, показателей центральной гемодинамики, допплерографической эхокардиографии (ДэхоКГ), натрийуретических пептидов, сБСЖК, анемического синдрома, кислородтранспортной функции крови, обмена железа, цитокиновой системы, неоптерина, свободнорадикального окисления, показателей эндотелиальной дисфункции у детей с ОЛЛ позволили выявить взаимосвязь между этими показателями и их участие в формировании сердечно-сосудистых осложнений у детей с ОЛЛ на разных стадиях ПХТ. Обоснована целесообразность определения гомоцистеина и ангиотенгина II как маркеров начальных проявлений эндотелиальной дисфункции у детей с ОЛЛ, находящихся в длительной ремиссии.
Разработана и внедрена прогностическая модель расчета риска развития ранних нарушений функции миокарда у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ. Модель, основанная на прогнозировании развития изменений на ЭКГ, повышения индекса жесткости миокарда (> 0,47 усл. ед.), повышения показателя В(Е-Еа) (> 28 мс), увеличения предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP (> 28 пг/мл) и уменьшения фракции выброса (<55%), позволит оптимизировать тактику проведения превентивных мероприятий в этой группе пациентов с учетом индивидуальных особенностей. А также позволит осуществлять индивидуальные превентивные мероприятия, улучшающие качество жизни детей с ОЛЛ, находящихся в ремиссии заболевания.
Оптимизирован алгоритм диспансерного наблюдения за детьми с ОЛЛ, находящимися в длительной ремиссии, включающий осмотр детского кардиолога и проведение дополнительных клинико-инструментальных исследований.
Положения, выносимые на защиту
Механизмы формирования кардиоваскулярных осложнений у детей с ОЛЛ имеют мультифакториальную природу, включая воздействие анемии, гипоксии, инфекционных процессов, активацию свободно-радикальных процессов, гомоцистеинемию, изменением эндотелиальной функции на всех этапах проведения программной ПХТ.
В качестве маркеров прогнозирования формирования сердечно-сосудистых осложнений у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ целесообразно использовать показатели содержания в сыворотке крови pro ANP, NT proBNP, сБСЖК, ферритина, неоптерина, гепсидина, гомоцистеина, а также проведение допплерографии с определением индекса жесткости и показателя В (Е-Еа).
В практической деятельности врачей-педиаторов, гематологов/онкологов, детских кардиологов целесообразно использовать
- модель расчета персонифицированного риска развития сердечно-сосудистых осложнений в процессе проведения ПХТ у детей с ОЛЛ;
- алгоритм диспансерного наблюдения за детьми, находящимися в ремиссии ОЛЛ.
Решение поставленных задач осуществлялось в Государственным бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и в центре детской онкологии и гематологии с химиотерапией Государственного бюджетного учреждения Ростовской области «Областная детская больница».
Внедрение результатов работы в практику
Способ диагностики начальных нарушений функции миокарда у больных детей ОЛЛ используется в отделениях детском клиники ГБОУВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, в центре детской онкологии/гематологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская больница» (г. Ростова-на-Дону), а также при проведении практических занятий и чтений лекций на кафедрах детских болезней №2, ультразвуковой диагностики, кардиоревматологии с курсом функциональной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены на VI съезде кардиологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2007), Первом объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008), IX съезде кардиологов ЮФО (Кисловодск, 2010); I конференции детских онкологов/гематологов Юга России «Актуальные проблемы детской онкологии/гематологии» (Ростов-на-Дону, 2010); XXV Конгрессе Межамериканского колледжа радиологии (Сантьяго де Чили, 2010); 26 международном Конгрессе по радиологии (Шанхай, 2010); IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010); VII Российском симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний (Москва, 2011); 5 Азиатском конгрессе кардиоваскулярной патологии (Гонконг, Китай, 2011); 13 конгрессе всемирной федерации по ультразвуку в медицине и биологии (Вена, Австрия 2011); X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011); XII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2011); Конференции, посвященной 100-летию профессора М.Я. Евтодьевой (Ростов-на-Дону, 2011); конференции гематологов Юга России «Актуальные вопросы гематологии в клинике внутренних болезней» (Ростов-на-Дону, 2011); XVI Конгрессе педиатров с международным участием (Москва, 2012); XI съезде кардиологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2012); краевом научно-практическом семинаре «Сопроводительная терапия в детской онкологии, гематологии и трансплантологии» (Краснодар, 2012); XIII Международном конгрессе по клинической УЗ диагностике Испанского Общества общей медицины (Мадрид, 2012).
Публикации
По результатам исследований опубликовано 49 печатных работ, включая 18 в рецензируемых изданиях и журналах. Получен патент на изобретение «Способ диагностики начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у детей с ОЛЛ, находящихся на разных этапах полихимиотерапии» (№2440032 от 20.01.2012г.).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 88 таблицами и 29 рисунками. Библиографический список литературы содержит 377 источников, в том числе 201 отечественных и 176 зарубежных.
