Введение к работе
Актуальность проблемы
К социально значимым заболеваниям у детей относятся лейкозы, которые, составляя 30–35% всех злокачественных новообразований, являются второй по частоте причиной смерти детей, уступая лишь травмам [Чернов В.М., 2003; Румянцев А.Г. и соавт., 2009]. На долю острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) приходится до 75% от всех лейкемий [Масчан М.А. и соавт., 2006; Румянцев А.Г. и соавт., 2008]. Вместе с тем, современные возможности лечения этой болезни, такие как интенсивная полихимиотерапия (ПХТ), трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, сопроводительная терапия, позволяют добиться излечения больных ОЛЛ в 80% случаев
[Чернов В.М., 2003; Карачунский А.И. и соавт., 2011; Румянцев А.Г., 2011].
Современные протоколы лечения ОЛЛ у детей базируются на принципах интенсивной инициальной ПХТ для максимального разрушения пула лейкемических клеток. В основе идеологии их создания лежит использование цитостатических препаратов в виде сменяющих друг друга комбинаций, применение высокодозных режимов химиотерапии, а также интенсивной профилактики нейролейкемии [Карачунский А.И. и соавт., 2011].
Практически все химиопрепараты, используемые в лечении ОЛЛ, обладают органной токсичностью [Масчан М.А. и соавт., 2006]. Возникновение вынужденных перерывов в лечении, вызванные развитием осложнений, нарушение основных принципов программной терапии, таких как соблюдение времени введения и доз химиопрепаратов, могут привести к не полной эрадикации остаточного лейкемического клона, увеличению количества рецидивов, ухудшению показателей бессобытийной выживаемости пациентов [Румянцев А.Г. и соавт., 2006; Борисова М.В., 2007].
В связи с вышеизложенным в настоящее время актуальной проблемой является разработка мер, направленных на уменьшение токсического влияния химиотерапии, снижение количества осложнений, улучшения качества жизни и повышения социальной адаптации детей больных лейкозом [Румянцев А.Г. и соавт., 2006; Румянцева Ю.В. и соавт., 2009;].
На фоне ОЛЛ, возникающих сопутствующих инфекций, проводимой основной и сопроводительной терапий у детей весьма часто развивается поражение сердечно-сосудистой системы [Черешнев В.А. и соавт., 2004, Bagatell R. et al., 2007; Oztarhan K. et al., 2011]. В связи с увеличением количества пациентов, перенесших в детстве по поводу ОЛЛ химиотерапию, проблема кардиальных осложнений становится ещё более актуальной во всех возрастных периодах [Искендеров Д.Э., 2005; Nag R. еt al., 2006; Mody R. et al., 2008; Oeffinger K.C. 2008].
Кроме этого, в настоящее время одной из наиболее важных проблем детской онкогематологии в связи с интенсивностью современных программ химиотерапии, требующих проведения массивных гемотрансфузий, является также перегрузка организма железом. В ряде исследований установлено, что токсичность железа связана с его способностью катализировать генерацию активных форм кислорода [Меньшикова Е.В., 2006; Jomova K. et al., 2011].
По определению Новик А.В. (2009) перегрузка железом представляет собой фактор, существенно ухудшающий прогноз онкологических больных. Однако вопрос о характере нарушений метаболизма железа у детей с ОЛЛ в динамике ПХТ и их роли в развитии кардиальных осложнений у этой когорты пациентов остается ещё не до конца изученным.
Таким образом, решение указанных вопросов весьма актуально, поскольку позволит обосновать новые и современные подходы к диагностике, разработать адекватную и наиболее оптимальную лечебную тактику, способствуя тем самым снижению риска развития тяжелых осложнений ПХТ и нарушений обмена железа у детей с ОЛЛ.
Цель исследования: установить взаимосвязь между развитием кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ при проведении ПХТ и нарушениями метаболизма железа, для разработки модели расчета риска развития нарушений функции миокарда.
Для достижения цели исследования были поставлены следующие
задачи:
-
Установить ранние клинико-инструментальные признаки нарушений функции миокарда и их частоту развития у детей с ОЛЛ, находящихся на разных этапах проведения ПХТ.
-
Выявить особенности кислородтранспортной функции крови у детей с ОЛЛ в динамике проводимой ПХТ.
-
Изучить стадийность нарушений обмена железа на разных этапах ПХТ у детей c ОЛЛ.
-
Оценить уровень свободно-радикальных процессов у детей с ОЛЛ в динамике проводимой ПХТ.
-
Определить корреляционные связи между кардиальными осложнениями и нарушением обмена железа у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ.
-
Разработать модель расчета риска развития нарушений функции миокарда у детей с ОЛЛ в процессе проведения ПХТ для оптимизации в дальнейшем тактики проведения превентивных мероприятий, направленных на снижение вероятности формирования кардиальных осложнений.
Научная новизна результатов исследования
-
Углублены представления о ранних кардиальных осложнениях у детей с ОЛЛ, формирующихся в процессе ПХТ. Для оценки диастолической функции миокарда применен новый, разработанный нами допплерографических показатель – В(Е-Еа).
-
Расширены представления о характере и механизмах развития анемии у детей с ОЛЛ до начала лечения и во время проведения интенсивной ПХТ, позволившие установить разнонаправленные изменения в содержании эритроцитов, гемоглобина (Hb) и эритропоэтина (ЭПО) крови. Получены новые данные о состоянии кислородтранспортной функции крови у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ, выявившие депрессию гликолиза и отсутствие компенсаторного повышения 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ).
-
Получены новые данные о фазных изменениях метаболизма железа у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ. Впервые охарактеризована динамика содержания гепсидина у данной группы детей, получены новые данные о содержании ферритина и железа в сыворотке крови, позволившие прийти к заключению о развитии перегрузки железом у детей с ОЛЛ в процессе проведения ПХТ.
-
Значительно расширены представления о фазных изменениях свободно-радикального окисления у данной группы детей, выявившие повышение показателей хемилюминесценции плазмы крови, а также гомоцистеина сыворотки в дебюте ОЛЛ и после окончания интенсивного курса ПХТ, снижение этих показателей после проведения индукции ремиссии.
-
Впервые установлено наличие корреляционных связей между ранними проявлениями кардиальных осложнений и нарушениями обмена железа у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ.
Практическая значимость работы
Комплексная оценка клинических проявлений кардиоваскулярного синдрома, ЭКГ-изменений, показателей допплерографической эхокардиографии (ДэхоКГ), кислородтранспортной функции крови, обмена железа, свободнорадикального окисления у детей с ОЛЛ позволили выявить взаимосвязь между этими показателями. Разработанная модель расчета риска развития нарушений функции миокарда у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ (изменения на ЭКГ, повышение индекса жесткости миокарда (> 0,47 усл. ед.), повышение показателя В(Е-Еа) (> 28 мс) и увеличение предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP (> 28 пг/мл)), позволит оптимизировать тактику проведения превентивных мероприятий в этой группе пациентов.
Работа выполнена при поддержке программы «У.М.Н.И.К.» фонда
содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (государственный контракт № 869р/13153 от 14.01.2011).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У детей с ОЛЛ развиваются кардиальные осложнения в виде появления кардиоваскулярного синдрома, ЭКГ-изменений, таких как номотопные нарушения автоматизма, нарушения процессов реполяризации миокарда, а также формирования диастолической дисфункции миокарда ЛЖ.
-
У детей с ОЛЛ развивается анемия, сопровождающаяся активацией
свободно-радикальных процессов, сопряженная с номотопными нарушениями автоматизма сердца. -
У детей с ОЛЛ в процессе повторных трансфузий эритромассы развивается перегрузка железом, сопряженная с нарушениями реполяризации миокарда и диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ.
Внедрение результатов работы в практику
Способ диагностики начальных нарушений функции миокарда у больных детей ОЛЛ используется в отделениях детском, ультразвуковой диагностики клиники ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, в центре детской онкологии/гематологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская больница» (г. Ростова-на-Дону), а также при проведении практических занятий и чтений лекций на кафедрах детских болезней, ультразвуковой диагностики, кардиоревматологии с курсом функциональной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на 64-й Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Рост ГМУ «Актуальные вопросы медицины» (Ростов-на-Дону, 2010); IX съезде кардиологов ЮФО (Кисловодск, 2010); IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010); 65-й Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Рост ГМУ «Актуальные вопросы медицины» (Ростов-на-Дону, 2011); VII Российском симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний (Москва, 2011), 5 Азиатском конгрессе кардиоваскулярной патологии (Гонконг, Китай, 2011); 13 конгрессе всемирной федерации по ультразвуку в медицине и биологии (Вена, Австрия 2011); X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011); XII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2011); Конференции, посвященной 100-летию профессора М.Я. Евтодьевой (Ростов-на-Дону, 2011); XVI Конгрессе педиатров с международным участием (Москва, 2012).
Публикации
По результатам исследований опубликовано 20 печатных работ, включая 7 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ диагностики начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у детей с ОЛЛ, находящихся на разных этапах полихимиотерапии» (№ 2330032 от 20.01.2012 г.).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и
состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 34 таблицами и 28 рисунками. Библиографический список литературы содержит 255 источников, в том числе 114 отечественных и 141 зарубежных.
