Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема развития терапевтической стратегии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), наиболее частой патологии в структуре опухолевых заболеваний детского возраста (Кисляк Н.С., 1966; Кошель И.В., 1971; Махонова Л.А., 1973; Алексеев Н.А., Воронцов И.М., 1979; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Маякова С.А., 1986), по-прежнему, остается важной. Исторически основным путем оптимизации терапии ОЛЛ у детей была постепенная интенсификация программ химиотерапии (ХТ). Благодаря разработке и внедрению программы «тотальной терапии» (Pinkel D. и Aur Rh.J.A., 1971) группе специалистов детского исследовательского госпиталя St. Jude (SJRCH, г. Мемфис, США) к 1979 г. удалось достичь 50-процентного результата выживаемости у детей с ОЛЛ (Bleyer W.A., 1978; Nesbit M.E. et al., 1982; Pinkel D., 1983, Pui C.-H. et al.,1984; Miller D.R., 1989; Rivera G.K. et al., 1991).
В 1970 г. руководитель отделения гематологии детской клиники Свободного Университета г. Западный Берлин профессор Riеhm H.J. выдвинул гипотезу о том, что для максимального уничтожения опухолевых клеток необходима интенсивная программа лечения ОЛЛ наряду с развитием методов сопроводительной терапии и специальной организацией работы в клинике, в результате которого был создан Берлинский протокол. Анализ данного исследования показал, что идея интенсификации индукции ремиссии оказалась успешной, и 5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 55 ± 6%. Полученные результаты привели к созданию кооперативного исследования ALL-BFM, которое организовали университетские клиники Западного Берлина (Riеhm H.J.), Мюнстера (Schellong G.) и Франкфурта-на-Майне (Kornhuber B.). Благодаря исследованиям группы BFM, выживаемость детей с ОЛЛ к началу 80-х годов ХХ века превысила 70% (Riehm H., Gadner H., Henze G., 1983).
В 1980 году в Германии (Winkler K., Janka-Schaub G.) была создана вторая исследовательская кооперативная группа для лечения детской лимфобластной лейкемии (COALL Гамбург). Главной идеей исследования было постепенное наращивание интенсивности химиотерапии во избежание чрезмерной токсичности: L-аспарагиназа (L-asp) была исключена из индукции и перенесена на более безопасные этапы лечения; в ходе консолидации вместо высокодозного МТХ (5 г/м2) использовались ротирующиеся комбинации цитостатических препаратов, включавшие МТХ в промежуточно-высокой дозе (1 г/м2), L-asp и цитарабин в высоких дозах. Несмотря на существенные различия в фазе интенсивной химиотерапии, результаты лечения по обоим протоколам оказались идентичными.
Определение биологической гетерогенности ОЛЛ, введение системы прогностических факторов и разработка дифференцированных программ терапии для больных разных групп риска, исследования в области фармакокинетики различных цитостатических препаратов и интенсивное развитие сопроводительной терапии обусловили дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ и превратили это ранее фатальное заболевание в принципиально излечимое (Schrappe M., Reiter A., Moricke A., 2000). Благодаря стратегии «риск-адаптированной» терапии число детей, выздоравливающих от ОЛЛ, удалось довести до 75% (Poplack D., 1993; Pui C.-Н., 1994).
Несмотря на продолжительную историю существования американских и западно-европейских кооперативных групп, многие элементы высокодозной химиотерапии, основанные на гипотезе кинетики опухолевой клетки и лекарственной резистентности (Goldie J.H., Coldman A.J., 1982), были введены эмпирически и не подтверждены контролируемыми клиническими исследованиями. Помимо этого, часто использовались сразу несколько терапевтических элементов, значение которых оценить не представлялось возможным. Несмотря на отсутствие полноценных рандомизированных исследований, которые бы напрямую доказывали преимущества интенсивной химиотерапии, в условиях инфраструктуры онкогематологических отделений Америки и Западно Европы программы ИХТ позволяли получать превосходные результаты.
В России к началу 90-х годов ХХ века не существовало программного лечения ОЛЛ. По данным ведущих клиник бывшего Советского Союза, общая 5-летняя выживаемость больных не превышала 20%, а 10-летняя – 7%; при этом показатель летальности от осложнений терапии достигал 15% (Махонова Л.А., 1973; Алексеев Н.А., Воронцов И.М., 1979; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Кошель И.В., 1985; Маякова С.А., 1986; Кисляк Н.С., 1989).
С целью улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей с 1991 г. во многих российских центрах детской гематологии/онкологии началось внедрение западных протоколов (Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., 1991, 1994) и, в первую очередь, протокола ALL-BFM 90. В Санкт-Петербурге, в результате сотрудничества с Гамбургской университетской клиникой, в 1992 году был внедрен протокол COALL-92. В связи с отсутствием опыта проведения интенсивной химиотерапии для использования в условиях российских клиник в оригинальные лечебные планы обоих протоколов были внесены модификации, направленные на снижение токсичности. Тем не менее, проведение интенсивной химиотерапии неизбежно сопровождалось высокой токсичностью, которая влияла на показатели выживаемости (Карачунский А.И., von Stackelberg A., Мякова Н.В., 1995, 2007; Бойченко Э.Г., Лившиц М.С., 2003, 2005).
Учитывая ожидаемую токсичность интенсивной ХТ, в 1991 году под руководством профессора Henze G., была создана первая российская программа ОЛЛ-Москва-Берлин 91. Данный протокол был разработан на основе опыта ведущих кооперативных исследовательских групп по проблемам лечения ОЛЛ у детей (BFM, DCLSG и DFCI) и использовал те терапевтические элементы, эффективность которых была доказана в рандомизированных исследованиях и которые позволили отказаться от применения высокодозной химиотерапии.
Таким образом, с 1991 г. в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга применялись режимы химиотерапии ОЛЛ различной интенсивности, а именно: программы интенсивной химиотерапии (ALL-BFM 90m, PECO-92 и СOALL-Санкт-Петербург 92) и неинтенсивные протоколы группы Москва-Берлин.
В результате этого за последние 15 лет был накоплен большой опыт применения химиотерапии детской лейкемии различной интенсивности. Мы решили объединить больных из Москвы и Санкт-Петербурга в единую базу данных для детальной сравнительной оценки различных режимов химиотерапии, сопоставления высокодозной ХТ с продленной низкодозной терапией и проведения эффективного мультифакторного анализа. Наши данные позволили установить оптимальную стратегию программной терапии ОЛЛ у детей в России и определить пути снижения токсичности ХТ без ущерба для конечных результатов лечения.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 различных протоколов химиотерапии в России.
Задачи исследования
-
Провести сравнительный анализ инициальных характеристик пациентов, получивших лечение по разным программам химиотерапии.
-
Сравнить результаты терапии и провести анализ выживаемости по протоколам ALL-BFM 90m (BFM), ALL-MB 91 (MB 91), ALL-MB 2002 (MB 2002), РЕСО-92 (РЕСО) и COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) в Москве и Санкт-Петербурге.
-
Сопоставить результаты терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, РЕСО и COALL в Москве и Санкт-Петербурге у пациентов различных групп риска, универсально определенных в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI).
-
Изучить и сравнить частоту и причины летальных исходов терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, РЕСО и COALL.
-
Сопоставить клинические характеристики и ассоциированные с ними исходы терапии ОЛЛ.
-
Провести анализ влияния прогностических факторов на эффективность различных режимов химиотерапии.
-
Проанализировать рецидивы ОЛЛ по частоте, срокам возникновения и локализации в зависимости от инициального лечения.
-
Изучить влияние различных программ лечения на эффективность профилактики нейролейкемии.
-
Сравнить эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам РЕСО и COALL.
-
Оценить влияние отдельных терапевтических элементов протоколов на конечные результаты терапии ОЛЛ у детей.
Научная новизна
Впервые на основе анализа опыта онкогематологических отделений Москвы и Санкт-Петербурга за продолжительный период времени показано, что режимы с разной интенсивностью полихимиотерапии могут быть одинаково эффективными: для протоколов BFM, MB 91, MB 2002 и СОALL показатели EFS (72±3%, 73±3%, 78±2% и 70±3%, соответственно, n.s.), RFS (78±3%, 81±3%, 81±2% и 76±3%, соответственно, n.s.) и OS (78±3%, 78±3%, 80±2% и 78±3%, соответственно, n.s.) достоверно не различались.
Впервые продемонстрирована близкая клиническая эффективность протоколов МВ 2002 и COALL: в общих группах пациентов pEFS оказалась равной (78%). Одновременно для протокола МВ 2002, по сравнению с COALL, выявлен ряд преимуществ в отношении отдельных клинических подгрупп: пациентов с исходным уровнем лейкоцитов от 25,0109/л до 50,0109/л (76±7% по сравнению 41±9%, р = 0,006), с исходным вовлечением ЦНС (65±9% по сравнению 30±14%, р < 0,001) и с исходным размером селезенки менее 4 см (83±3% по сравнению 70±4%, р = 0,007). Протокол МВ 2002, по сравнению с другими проанализированными протоколами, продемонстрировал достоверно более высокий показатель EFS в отношениии пациентов с Т-ОЛЛ (81±7%) [BFM (50±9%, р = 0,007), МВ 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004) и COALL (54±9%, р = 0,018)] и показатель OS для пациентов HRG (85±3%), выделенной на основании универсальных критериев NCI [BFM (66±5%, р = 0,003), MB 91 (70±5%, р = 0,015), PECO (60±5%, р < 0,001) и COALL (72±4%, р = 0,012)]. Полученные данные являются основанием для рекомендации протокола МВ 2002 в качестве стандарта терапии ОЛЛ у детей в России.
Впервые проведено сопоставление 5 программ терапии ОЛЛ по фазам лечения, использованным химиопрепаратам и их суммарным дозам. Показано, что отсутствие 6-МП на этапе консолидации у пациентов HR РЕСО, привело к значимому снижению показателей выживаемости: при отсутствии различий между протоколами РЕСО и COALL по результатам лечения в группах LR, EFS для HR РЕСО cоставила 49±5% по сравнению с 62±5% для HR COALL, р=0,053; OS 55±5% по сравнению с 70±5%, соответственно, р = 0,039. В общих группах пациентов для протокола РЕСО продемонстрирован достоверно более низкий показатель EFS (60±3%) по сравнению с протоколами BFM (72±3%, р = 0,010), MB 91 (73±3%, р = 0,008), MB 2002 (78±2%, р < 0,001) и СOALL (70±3%, р = 0,049), при максимальном показателе кумулятивного риска рецидива (CIR 32,6±0,2% по сравнению с 20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе МB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002 и 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027).
Впервые определена прогностическая значимость суммарной дозы 6-МП для конечных результатов лечения ОЛЛ у детей, наряду с исходным лейкоцитозом, возрастом и размером селезенки.
Научно - практическая значимость
Практическая значимость работы состоит в том, что проведенный анализ окончательных результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколам BFM, МВ 91, МВ 2002, РЕСО и COALL позволяет рекомендовать в качестве оптимальной стратегии первичной терапии ОЛЛ у детей в России протокол ОЛЛ-Москва-Берлин.
Показана одинаковая клиническая эффективностью протоколов MB 2002 и COALL; при этом протокол МВ 2002 имеет ряд преимуществ лечебного и организационного плана, что делает данный протокол хорошо воспроизводимым, менее токсичным и дает возможность применять его в большинстве онко-гематологических клиник России.
На основании данных, полученных при изучении клинико-лабораторных характеристик пациентов и их влияния на исходы терапии, разработан алгоритм обследования при ОЛЛ у детей с использованием таких методов лабораторного обследования, как иммунофенотипирование, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования.
Подтверждена необходимость более точных критериев деления пациентов на группы риска, что было учтено в новой версии протокола МВ – ALL-МВ 2008.
С учетом эквивалентности результатов терапии по протоколам МВ 2002 и COALL, детские онко-гематологические клиники Санкт-Петербурга вступили в состав общероссийского мультицентрового исследования Москва-Берлин и перешли на новую программу терапии ОЛЛ у детей - протокол ALL-MB 2008.
Положения, выносимые на защиту
-
Сравнительная оценка эффективности различных программ химиотерапии ОЛЛ у детей показывает, что режимы с разной интенсивностью проводимой химиотерапии могут быть одинаково эффективными.
-
Такие параметры, как суммарная доза 6-меркаптопурина, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми факторами прогноза эффективности лечения ОЛЛ у детей.
-
Раннее начало и непрерывность использования 6-меркаптопурина в постиндукционной терапии имеет универсальное значение для терапевтической эффективности программ химиотерапии.
-
В целях терапевтической безопасности введение L-аспарагиназы может быть перенесено с этапа инициальной терапии на более поздние этапы лечения без снижения конечных результатов терапии.
-
Усиление профилактики нейролейкемии путем эндолюмбальных введений препаратов на этапе поддерживающей терапии позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов с ОЛЛ.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России. Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов на кафедре гематологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова.
По теме диссертации опубликовано 34 работы, в том числе 15 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и в 7 зарубежных журналах.
Материалы и основные положения работы доложены на International symposium Acute Leukemias X Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2004); VII Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2006); Международном симпозиуме, посвященном 15-летию сотрудничества между медицинскими университетами Санкт-Петербурга и Гамбурга (Hamburg, Germany, июнь 2007); IV Съезде детских онкологов РФ с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, июнь 2008); XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Минск, ноябрь 2008); IV Международном конгрессе по клеточной терапии, С-Петербург, сентябрь 2009); Х Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2009); I Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) (Москва, май 2010); 42th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) (Boston, USA, cентябрь 2010); International symposium Acute Leukemias XIII Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (С-Петербург, июль 2011); V Международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М. Горбачевой, «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», Санкт-Петербург, сентябрь 2011); I-й научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» (С-Петербург, октябрь 2011); Научно практической конференции «Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (С-Петербург, октябрь 2011).
Апробация диссертации
Апробация диссертации проведена 09.06.2011 на совместной научно-практической конференции сотрудников коинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкололгии и иммунологии Минздравсоцразвития России и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).
Структура и объем диссертации
Материал диссертации изложен в одном томе на ______ страницах машинописного текста, содержит _____ таблицы и ______ рисунков. Библиография включает _____ источников отечественной и _____ источников иностранной литературы. Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов , выводы, практические рекомендации, список литературы.
Работа выполнена на базе 5 педиатрических отделений онкологии-гематологии Москвы и Санкт-Петербурга: 2 отделений Республиканской Детской Клинической Больницы г. Москвы [отделения онкогематологии №2 (зав. отделением Карачунский А.И., Литвинов Д.В.) и онкогематологии №3 (зав. отделением Жесткова Н.М., Тюкалова Н.Р., Мякова Н.В.)], отделения гематологии Морозовской детской клинической больницы г. Москвы (зав. отделением Тимаков А.М., Кондратчик К.Л.), отделения химиотерапии лейкозов Детской городской больницы №1 г. Санкт-Петербурга (зав. отделением Петрова Э.М., Бойченко Э.Г.) и отделения детской онкологии и гематологии Городской больницы № 31 г. Санкт-Петербурга (зав. отделением Белогурова М.Б.).
