Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 12
1.1. Современное состояние проблемы ОЛЛ 12
1.2. Клиническая картина ОЛЛ 13
1.3. Параклинические исследования при ОЛЛ 16
1.4. Принципы лечения ОЛЛ 18
1.5. Инфекционные осложнения ОЛЛ 20
1.6. Иммунитет у больных ОЛЛ 22
1.7. Нейтрофилы и их дисфункция при гемобластозах 28
Глава II. Материалы и методы исследования 35
Глава III. Инфекционные осложнения полихимиотерапии у детей с ОЛЛ
3.1. Клиническая картина и лабораторные особенности у наблюдаемых больных в период манифестации заболевания 44
3.1.1. Клинические синдромы у наблюдаемых детей в период манифестации заболевания 47
3.1.2. Изменения в гемограмме у наблюдаемых детей с ОЛЛ в период манифестации заболевания 53
3.2. Лечение наблюдаемых больных и осложнения химиотерапии 55
3.2.1. Инфекционные осложнения у наблюдаемых больных во время по лихимиотерапии
Глава IV. Особенности функциональной активности нейтрофильных грану лоцитов больных ОЛЛ 72
4.1. Содержание лейкоцитов и гранулоцитов у наблюдаемых больных ОЛЛ во время индуцированной миелосупрессии и после восстановления гемопоэза 74
4.2. Оценка показателей люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофилов крови больных ОЛЛ на фоне нейтропе-нии 76
4.3. Оценка показателей люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофилов крови больных ОЛЛ после восстановления гемопо эза 82
4.4. Влияние препарата Г-КСФ на показатели люминолзависимой хеми люминесценции нейтрофилов крови больных ОЛЛ 89
Заключение 101
Выводы 112
Практические рекомендации 113
Список литературы 114
- Параклинические исследования при ОЛЛ
- Иммунитет у больных ОЛЛ
- Клинические синдромы у наблюдаемых детей в период манифестации заболевания
- Оценка показателей люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофилов крови больных ОЛЛ после восстановления гемопо эза
Введение к работе
Актуальность проблемы. Наиболее частой формой среди злокачественных заболеваний крови в детском возрасте является острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), составляя 25-30% от всех онкологических заболеваний (Алексеев Н.А., 1998; Белогурова М.Б., 2004; Волкова М.А., 2007) и 80-90% случаев острого лейкоза.
Создание и внедрение в практику современных программ химиотерапии привело к значительному улучшению результатов лечения ОЛЛ: если в 70-80-е годы XX века 5-летняя выживаемость, по данным ведущих клиник, не превышала 20%, то к началу 90-х годов в США и Западной Европе удалось преодолеть 70%-й барьер 5-летней бессобытийной выживаемости (Gaynon P.S. et al., 2000; Silverman L.B. et al., 2001; Pui C.H. et al., 2004). Применение в России испытанных на Западе интенсивных программ химиотерапии привело к получению результатов лечения, сопоставимых с данными западных клиник (Румянцев А.Г. с соавт., 2002; Румянцева Ю.В. с соавт., 2009). Следует отметить, что при лечении с использованием современных протоколов химиотерапии в ремиссию выходит 95-98% больных ОЛЛ (Алексеев Н.А., 1998; Pui C.H. et al., 2004). Терапия ОЛЛ у детей стало моделью лечения злокачественного заболевания. Однако, несмотря на достигнутые успехи, остается немало проблем, ухудшающих результаты лечения ОЛЛ. Одной из них является высокая инфекционная заболеваемость и смертность от инфекционных осложнений. На сегодняшний день летальность, обусловленная инфекционными осложнениями, является наиболее значимой среди всех причин, не связанных с прогрессированием опухоли (Hargrave D.R. et al., 2000; Conter V. et al., 1998; Christensen M.S. et al., 2005). Учитывая, что в структуре детской смертности в РФ в возрасте старше двух лет злокачественные заболевания занимают второе место (Белогурова М.Б., 2002; Дурнов Л.А. с соавт., 2004), результаты лечения самого частого онкологического заболевания в этой возрастной категории представляют собой и социально значимую проблему.
Особенности ОЛЛ и факторы, обусловленные спецификой терапии, создают предпосылки для возникновения и развития инфекционных осложнений и способствуют нетипичному их течению. Природой заболевания, связанной с замещением нормального кроветворения в костном мозге, объясняется нейтропения, которая может наблюдаться уже в дебюте заболевания.
Кроме того, химиотерапия и глюкокортикостероиды - обязательные компоненты лечения ОЛЛ, приводят к развитию осложнений, связанных с различными видами токсичности: костномозговой, гасгроинтестинальной, печеночной, и являются фактором, предрасполагающим к развитию дефектов всех звеньев иммунитета. Необходимость инвазивных диагностических и лечебных мероприятий способствует повреждению естественных барьеров. Проявлением костномозговой токсичности является лейко- и нейтропения.
Несмотря на ряд проведенных исследований, многое в патогенезе инфекционных осложнений при гемобластозах остается неизученным. Научный интерес в области иммунитета у больных острым лимфобластным лейкозом
направлен преимущественно на изучение особенностей гуморального звена иммунной системы. Недостаточно данных относительно фунщионирования нейтрофильных гранулоцитов, представляющих собой первую линию неспецифической противомикробной защиты организма и важный фактор поддержания гомеостаза.
Принимая во внимание нерешенные проблемы высокой инфекционной заболеваемости и смертности у больных ОЛЛ, важным является изучение особенностей компонентов неспецифического иммунитета, в частности, характеристик функциональной активности нейтрофилов.
Цель исследования:
Выявить особенности функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов при развитии инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом на фоне проводимой терапии и оценить прогностическую значимость маркеров развития тяжелых инфекционных осложнений
Задачи исследования
-
Провести сравнительную оценку клинических особенностей инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом в различных возрастных группах при манифестации заболевания и на фоне полихимиотерапии.
-
Исследовать особенности функции нейтрофильных гранулоцитов с использованием метода люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови у детей с ОЛЛ.
-
Изучить влияние препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора in vitro на кинетику хемилюминесцентного ответа нейтрофилов крови у детей с острым лимфобластным лейкозом
-
Оценить прогностическую значимость отдельных клинико-анамнестических предикторов тяжелых инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом.
Научная новизна
-
Впервые выявлено, что при инфекционных осложнениях на фоне индуцированной нейтропении у детей с ОЛЛ суммарная функциональная активность нейтрофилов при оценке "респираторного взрыва" повышена, несмотря на низкое количество.
-
Продемонстрирован неадекватный ответ при стимуляции "респираторного взрыва" in vitro в нейтрофильных гранулоцитах детей с ОЛЛ.
-
Показано, что при восстановлении количественных показателей нейтрофилов сохраняется нарушение их функции, обусловленное дефектом продукции активных форм кислорода (АФК).
4. Установлено, что присутствие препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в реакционной смеси проявляется различными вариантами хемилюминесцентного ответа нейтрофилов крови детей с ОЛЛ.
Практическая значимость
Оценка результатов люминолзависимой зимозаниндуцированной хемилюминесценции нейтрофилов крови подтвердила данные о недостаточности клеточного звена иммунитета у детей с ОЛЛ.
Результаты экспериментального исследования, свидетельствующие о нарушении продукции АФК в различные периоды заболевания, могут быть использованы в изучении влияния препаратов на функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов крови.
Полученные при выполнении исследования данные об особенностях функциональной активности нейтрофилов показывают, что дети с ОЛЛ представляют группу риска по возникновению и тяжелому течению инфекционных заболеваний не только на фоне нейтропении, но и при нормальном содержании нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, что необходимо учитывать при назначении сопроводительной терапии.
Выявлены факторы прогноза тяжелых инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ на фоне полихимиотерапии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Инфекционные заболевания и осложнения у детей с острым лимфобластньш лейкозом в состоянии нейтропении характеризуются различным спектром клинических проявлений в дебюте заболевания и на фоне полихимиотерапии.
-
У детей с ОЛЛ на фоне индуцированной химиотерапией нейтропении отмечаются изменения функциональной активности нейтрофилов, обусловленные нарушением продукции АФК: преактивированное состояние и слабая реакция на стимулирующий фактор.
-
Увеличение количества нейтрофилов не приводит к восстановлению параметров хемилюминесценции, наблюдаемых у здоровых детей: реакция на стимуляцию "респираторного взрыва" в нейтрофилах больных ОЛЛ остается сниженной.
-
Инкубация с препаратом Г-КСФ вызывает разнонаправленные изменения кинетики хемилюминесцентного ответа нейтрофилов крови детей с острым лимфобластным лейкозом.
Личный вклад автора
Все этапы выполнения работы осуществлялись при непосредственном участии автора: наблюдение и лечение пациентов, находящихся в стационаре онкогематологического центра на базе КГБУЗ "Красноярская краевая детская больница", отбор больных и здоровых лиц для исследования, выполнение диагностических и лечебных врачебных манипуляций, формирование базы
данных, выполнение специальных методов исследования (хемилюминесценция цельной крови), анализ литературы, статистическая обработка, анализ результатов исследования и написание диссертации.
Апробация результатов исследования
Основные материалы диссертации представлены на XII Российско-Японском симпозиуме медицинского обмена (г. Красноярск, 2005г.), итоговой научно-практической конференции НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН "Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири" (г. Красноярск, 2007г.), ХПІ Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге " (г. Санкт-Петербург, 2009г.), 2-м Европейском иммунологическом конгрессе (г. Берлин, Германия, 2009г.), 14-м Международном иммунологическом конгрессе (г.Кобе, Япония, 2010г.).
Внедрение
Исследование функциональной активности нейтрофилов методом люминол-зависимой зимозаниндуцированной "хемилюминесценции цельной крови внедрено в практику отделения онкогематологии КГБУЗ "Красноярская краевая детская больница" у детей с острым лимфобластным лейкозом при развитии инфекционных осложнений на фоне индуцированной химиотерапией миелосупрессии.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ в центральной и местной печати, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ.
Объем и структура диссертации
Параклинические исследования при ОЛЛ
Развитие ОЛЛ происходит в результате спонтанной мутации нормальных гемопоэтических клеток-предшественников, после чего факторы среды приводят к злокачественной пролиферации. Следствием бесконтрольного размножения и распространения опухолевых клеток является замещение ими нормальной гемопоэтической ткани, инфильтрация органов и тканей, продукция цитокинов, что проявляется различными симптомокомплексами.
Клиническая картина заболевания разнообразна [2, 36, 77 ]. Иногда до установления диагноза ОЛЛ болезнь может месяцами протекать с незначительными проявлениями. Однако дебют может быть острым и бурным.
К наиболее частым симптомам заболевания относятся слабость, сонливость, недомогание, повышение температуры тела, не связанное с инфекцией, оссалгии и артралгии, кровоточивость слизистых, геморрагический синдром на коже [ 2 ]. Инфекционные осложнения бактериальной, вирусной, реже грибковой и протозойной этиологии в дебюте заболевания встречаются обычно в тех случаях, когда число нейтрофилов не превышает 0,5хЮ9/л. Астения обусловлена анемией и интоксикацией.
Иногда единственной жалобой являются боли в костях и позвоночнике. Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга приводят к появлению болей. Чаще беспокоят боли в длинных трубчатых костях нижних конечностей, реже - верхних конечностей, позвоночнике, ребрах. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные изменения, особенно в трубчатых костях и возле крупных суставов [ 2, 9, 35, 65 ].
Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом, и приводит к появлению петехий, экхимозов, кровоизлияний, мелене, рвоте с кровью, кровотечениям со стороны слизистой ротовой полости и носа [ 2 ].
Изменения со стороны слизистой полости рта могут отмечаться в виде кровоточивости десен при чистке зубов, стоматита, гиперплазии десен, петехий и мелких кровоизлияний. У части больных наблюдаются дистрофические изменения на слизистой рта в виде сухости красной каймы губ, заед, де-сквамации сосочков языка [ 2, 77 ].
Приблизительно у 2% детей первоначально исключают апластическую анемию вследствие значительного подавления нормального кроветворения лейкемическим клоном. В ряде случаев диагноз ОЛЛ может быть поставлен через несколько месяцев после диагностированной апластической анемии [18,23,50,77]. Похудание редко бывает значительным и наблюдается при длительном анамнезе. Распространение бластов в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфоаденопатии, увеличению печени, селезенки, расширению средостения [ 2, 3 ].
Боли в животе могут быть результатом растяжения капсулы при гепа-тоспленомегалии, наличия инфарктов вследствие лейкемического поражения паренхиматозных органов, кишечника, брыжейки. В случае лейкемической инфильтрации почек возможно значительное увеличение их объема, при этом клинические симптомы поражения могут отсутствовать [ 2, 36, 62 ]. Возможно увеличение яичек у мальчиков за счет инфильтрации лейке-мическими клетками [ 3, 32 ].
Редким осложнением является инфильтрация миокарда и выпотной перикардит при сдавлении путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом [62].
Нарушения со стороны дыхательной системы могут быть связаны с увеличенными лимфоузлами средостения или тимусом, лейкемической инфильтрацией легочной ткани или кровоизлиямиями в нее. Расширение средостения может быть столь значительным, что приводит к развитию синдрома сдавления и дыхательной недостаточности [ 9, 62 ].
Наиболее частым поражением глаз являются кровоизлияния в структуры глаза, которые наблюдаются почти у трети больных- 28% [ 71 ]. Другое специфическое проявление - инфильтрация сосудов и зрительного нерва, которые могут быть результатом нейролейкоза. Кроме того, может наблюдаться отек диска зрительного нерва в результате нейролейкемии или при геморрагическом осложнении. При вовлечении центральной нервной системы может выявляться общемозговая, очаговая неврологическая симптоматика, менингеальный симп-томокомплекс как следствие наличия лейкемических инфильтратов в оболочках головного, спинного мозга, в нервных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы [ 2, 9, 77 ]. Возможно наличие на коже инфильтративных элементов — лейкемид, синюшной окраски, плотных, безболезненных.
Иммунитет у больных ОЛЛ
При оценке анамнестических данных выявлено, что беременность у матерей детей с ОЛЛ протекала с гестозом в первой половине в 14 случаях (27,5% ), во второй половине - в 13 случаях (25,5%). Угроза прерывания беременности отмечалась в 7 случаях (13,7%). По мнению Н.К. Taskinen (1990), M-L. Lindbohm (1991), течение беременности является важным фактором при оценке онкологического риска у детей, причем независимо от профессиональных вредностей, которым подвергалась мать [ 160, 206 ].
Патология периода новорожденности отмечена нами у 19 больных, что составило 37,3%. В семи случаях диагностирована внутриутробная гипотрофия, в трех случаях — асфиксия новорожденного и церебральная ишемия, в двух — инфекционные заболевания (бронхиолит, конъюнктивит). По мнению британских ученых [118], инфекционные заболевания, перенесённые в раннем возрасте, начиная с первого месяца жизни, увеличивают риск развития острого лимфобластного лейкоза у детей в дальнейшем, а нарушение регуляции иммунного ответа на инфекцию в течение первых нескольких месяцев жизни способствует развитию лейкемии. Ряд исследователей [ 153, 194, 195 ] отмечает влияние как низкой, так и высокой массы тела при рождении на риск возникновения злокачественных опухолей. Однако, этот фактор нельзя рассматривать однозначно, так как гипотрофия при рождении может быть обусловлена и соматическими заболеваниями матери, и патологическим течением беременности.
Частые острые респираторные инфекции в анамнезе отмечены у 16 детей, что составило 31,4%: в возрастной группе от 3 до 7 лет — у восьми (38,1%), от 7 до 11 лет - у четырех (50%), от 11 до 15 лет - у троих (37,5%), от 15 до 17 лет - у одного, не регистрировались в группе от 1 до 3 лет. При этом частые острые респираторные заболевания статистически значимо чаще наблюдались в возрастной группе от 7 до 11 лет в сравнении с группами от 1 до 3 и от 15 до 18 лет (р 0,001), что может быть связано с расширением контактов детей в связи с началом обучения в школе. Нельзя исключить, что перенесенные инфекции повышают риск развития ОЛЛ из предшественников В-клеток. Так, по результатам исследований, представленным М.Е. Kroll с соавт. (2006), некоторые формы ОЛЛ у детей могут инициироваться респираторной инфекцией, гриппом [ 119].
При сборе анамнеза и анализе амбулаторных карт наблюдаемых детей указаний на перенесенные бактериальные инфекции не удалось выявить среди больных в возрасте от 1 до 3 лет. В остальных возрастных группах одну инфекцию перенесли 8 пациентов, что составило 15,7%: в группе от 3 до лет - трое детей (14,3%), от 11 до 15 лет — четверо детей (50%), от 15 до 17 лет - один ребенок (14,3%). Две и более инфекции перенесли пять из наблюдаемых детей (9,8%): четверо - в группе от 3 до 7 лет (19%), один - в групп-пе от 7 до 11 лет (14,3%). Среди перенесенных бактериальных инфекций регистрировались: пневмонии, отиты, синуситы, ангина, острая кишечная инфекция.
Отягощенный аллергологический анамнез (пищевая и медикаментозная аллергия) зарегистрирован у 14 пациентов (27,4%), чаще аллергия отмечалась в возрастных группах 3-7 лет ( восемь пациентов) и 7-11 лет (три пациента) в сравнении с группами 11-15 лет (р 0,01; р 0,01, соответственно ) и 15-18 лет (р 0,05 и р 0,01, соответственно).
Сопутствующая соматическая патология наблюдалась в 24 случаях (47,1%): в группе от 1 до 3 лет - у двоих детей (28,6%), от 3 до 7 лет - у семи (33,3%), от 7 до 11 лет - у четырех (50%), от 11 до 15 лет - у шести (75%), от 15 до 17 лет — у пяти (71,4%); при этом наиболее часто - в возрастных группах от 11 до 15 и от 15 до 18 лет, при сравнении с группой 1-3 года (р 0,05, р 0,001) и группой от 3 до 7 лет (р 0,001, р 0,001). В четырех случаях отмечалась задержка физического развития, в двух - экзогенно-конституциональное ожирение. Хроническая патология желудочно-кишечного тракта зафиксирована в трех случаях (язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастродуоденит, хронический гастрит), атопи-ческий дерматит - в трех, артериальная гипертензия - у двоих пациентов, железодефицитная анемия - у троих. Пять пациентов наблюдались фтизиатром по поводу тубинфицирования. Следует отметить, что цитостатическая терапия, включающая глюкокортикоиды и химиопрепараты, может вызывать обострение или прогрессирование сопутствующих хронических заболеваний, что требует дополнительных профилактических мер или расширения объема сопроводительной терапии.
При оценке семейного анамнеза профессиональные вредности отмечены у отцов в 7 случаях (13,7%), у матерей больных детей - в 3 (6%). Наличие хронических заболеваний у родственников по материнской линии зарегистрировано у 21 пациента (41,2%), по линии отца — у 19 (37,3%). Среди патологии, отмеченной по материнской линии в восьми случаях— онкологические заболевания, в четырех случаях гипертоническая болезнь, в трех — хронический пиелонефрит, в двух - сахарный диабет 2-го типа; по линии отца: в восьми - онкологические заболевания, в пяти случаях - язвенная болезнь желудка, в двух - сахарный диабет 2-го типа.
Клинические синдромы у наблюдаемых детей в период манифестации заболевания
Нейтропения является одним из наиболее важных факторов, предрасполагающих к развитию инфекционных осложнений у пациентов, получающих терапию по поводу онкогематологических заболеваний. Кроме нейтропении, имеют значение и нарушение целостности естественных барьеров вследствие прямого повреждающего действия цитостатической терапии и проведения различных диагностических и лечебных манипуляций, и трансфузии компонентов крови, и количественные и качественные дефекты всех звеньев иммунитета. Течение инфекционного процесса у больных в состоянии индуцированной химиотерапией миелосупрессии отличается от классической картины, в некоторых случаях клинические проявления могут быть стертыми или даже отсутствовать, в других - характеризуются очень быстрым нарастанием симптоматики. Сложность диагностики инфекционных осложнений, а также их непредсказуемое течение явились основанием для применения специальных диагностических критериев и алгоритмов антимикробной терапии.
У наблюдаемых больных ОЛЛ в настоящем исследовании были проанализированы 297 эпизодов нейтропении. В 49 (16,5%) случаях не было выявлено никаких проявлений инфекции: отмечалась нормальная температура тела, не страдало самочувствие, при объективном исследовании признаков инфекции не обнаруживалось, регистрировались только изменения в клиническом анализе крови. Такие эпизоды среди пациентов в возрасте от 1 до 3 лет наблюдались в четырех случаях, от 3 до 7 лет — в 19 случаях, от 7 до 11 лет — в девяти случаях, от 11 до 15 лет — в семи случаях, от 15 до 18 лет - в 17 случаях. 11 эпизодов пришлось на период разгара заболевания, 38 - на период ремиссии.
Остальные 248 эпизодов нейтропении сопровождались различными клиническими проявлениями инфекций. Проведен анализ инфекционных осложнений у наблюдаемых больных. Все инфекционные осложнения рассматривались в соответствии с локализацией очага воспаления. Клетки эпителия желудочно-кишечного тракта являются быстро делящимися и особо чувствительными к воздействию цитостатической терапии. К тому же сам желудочно-кишечный тракт является резервуаром бактерий и некоторых видов дрожжевых грибов. Вследствие повреждения поверхности и инфицирования развивается воспаление мембран слизистой оболочки.
В настоящем исследовании нейтропенические инфекционные осложнения со стороны ротовой полости развивались у 100% больных: всего 182 эпизода. В трех (1,6%)) случаях диагностирован гнойный периодонтит, лечение проводилось совместно со стоматологом. В восьми (4,4%) случаях зарегистрирован афтозный герпетический стоматит, диагноз установлен на основании типичной клинической картины. В 179 случаях отмечалось поражение слизистой полости рта - мукозит, который характеризуется отеком, гиперемией, болезненностью и наличием дефектов слизистой ротовой полости от поверхностных эрозий до обширных язв и некрозов. Основной жалобой пациентов с мукозитом является боль, в тяжелых случаях невозможны прием пищи и питье, требуется проведение парентерального питания. В соответствии с рекомендациями ВОЗ по определению токсичности мукозиты полости рта разделены на 4 группы по тяжести. Для мукозитов I степени характерно наличие лишь эритемы, для II степени — наличие эрозий, язв, эритемы, проявления мукозита III степени включают обширное язвенное поражение, невозможность приема твердой пищи, при мукозитах IV степени вследствие наличия язвенно-некротического поражения прием пищи невозможен. Следует отметить, что эрозивные мукозиты (II степень) достоверно реже отмечались в возрастной группе 1-3 года в сравнении с группой 3-7 лет (р 0,05), язвенные мукозиты (III степень) диагностированы чаще в возрасте 1-3 года (р 0,05), 7-11 лет (р 0,05), 11-15 лет (р 0,01), 15-18 лет (р 0,05), чем в группе 3-7 лет. Таблица 3.2.1 Распределение мукозитов ротовой полости по тяжести в различных возрастных группах Возраст Мукозит I ст. Мукозит II ст. Мукозит III ст. Мукозит IV ст. 1-3 года 5 (20%) 2 (8,0%) 4(16,0%) 0 3-7 лет 28 (20,3%) 42 (30,4%) 6 (4,3%) 1 (0,7%) 7-11 лет 13 (25%) 14 (26,9%) 7 (13,5%) 0 11-15 лет 9 (23%) 10(26,3%) 7(18,4%) 1 (2,6%) 15-18 лет 5(11,4%) 10 (22,72%) 6 (13,6%) 1 (2,3%о) При проведении бактериологических исследований со слизистой ротовой полости выделялась как Грам-положительная (Staphylococcus aureus, Streptococcus viridians, Streptococcus hemolyticus, Staphylococcus epidermidis), так и Грам-отрицательная флора (Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis), грибы рода Candida, ассоциации бактерий и грибов.
Инфекционные осложнения со стороны других отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов в состоянии нейтропении наблюдались в 51 случае. В 6 (11,8%) случаях диагностирован эзофагит. Диагноз устанавливался на основании клинической картины (боли и дискомфорт за грудиной, усиливающиеся при глотании) и данных эзофагогастрдуоденоскопии. Из 6 случаев один наблюдался у пациента возрастной группы от 3 до 7 лет, два - в группе от 11 до 15 лет, три- в группе 15-18 лет, не было ни одного в группах от 1 до 3 лет и от 7 до 11 лет.
В 36 (70,6%)) случаях отмечались энтероколиты, тяжесть их определена на основании рекомендаций ВОЗ по определению токсичности. Основные клинические признаки, наблюдаемые при энтероколите, - это разнообразные по характеру боли в животе, рвота, метеоризм, диарея. В тяжелых случаях развиваются водно-электролитные нарушения, изъязвление кишечной стенки с развитием перитонита, кровотечения. Следствием неадекватного энтераль ного питания и развития вторичного синдрома мальабсорбции является потеря массы тела. Нейтропеническии энтероколит - значимый фактор риска транслокации кишечной флоры с развитием бактериемии и сепсиса. Среди пациентов исследуемой группы энтероколит легкой степени отмечался в трех случаях (4,1%), средней тяжести - в 23(42,7%), тяжелый энтероколит регистрировался в 10 (23,6%) случаях. В девяти (17,6%) случаях наблюдались проктиты.
Оценка показателей люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофилов крови больных ОЛЛ после восстановления гемопо эза
Клинический анализ крови наблюдаемых больных ОЛЛ при манифестации заболевания характеризовался следующими изменениями: у детей в возрасте 1-3, 7 -11 лет - количество лейкоцитов соответствовало верхней границе нормальных показателей, умеренный лейкоцитоз отмечался в возрастных группах 3 - 7 и 11 - 15 лет, гиперлейкоцитоз - у больных ОЛЛ 11-15 лет. Независимо от количества лейкоцитов в возрастных группах 1 -3, 3-7, 7-11, 15-18 лет — отмечено снижение количества гранулоцитов и нейтрофилов. Лейкемические, или бластные, клетки обнаруживались в мазке наблюдаемых больных всех возрастных групп. Снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, соответствующие критериям анемии средней тяжести, наблюдались во всех возрастных группах, кроме детей в возрасте 11-15 лет, где указанные показатели соответствовали норме. Тромбоцитопения и ускорение СОЭ отмечались во всех возрастных группах наблюдаемых больных.
Все дети получали лечение по общепринятым в России химиотерапев-тическим протоколам. Учитывая, что лейко- и нейтропения является критическим моментом в развитии инфекционных осложнений у больных, получающих химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний [ 189 ], нас интересовало, как протекают периоды нейропении у наблюдаемых детей с ОЛЛ. По результатам ежедневного наблюдения за больными и при оценке историй болезни у исследуемых пациентов были охарактеризованы 297 эпизодов нейтропении, которые зафиксированы во время стационарного периода лечения. Из описанных эпизодов 28,6% пришлись на период разгара клинических проявлений и проведение химиотерапии с целью индукции ремиссии, 71,4% - регистрировались после достижения ремиссии заболевания. Медиана продолжительности периодов нейтропении составила в возрастной группе от 1 до 3 лет - 9 суток, в группе от 3 до 7 лет - 9 сут, от 7 до 11 лет - 8 сут, от 11 до 15 лет - 9 сут, от 15 до 18 лет — 7 сут, без статистически значимых разли чий между возрастными группами. Взаимосвязь продолжительности периодов нейтропении стадии заболевания выявлена только в возрастной группе от 11 до 15 лет: более продолжительные периоды нейтропении наблюдались в период разгара заболевания (г=0,63).
В соответствии с критериями токсичности, рекомендованными ВОЗ, характеризуемые эпизоды по уровню лейкоцитов соответствовали I ст. - в 8,5%, II ст. - в 14,6%, III ст.- в 45%, IV ст. - в 27,9% случаев, по уровню гранулоцитов I ст. - в 0,7%, II ст. - в 2,4%, III ст. — в 27,9%, IV ст. - в 68,7% случаев. Таким образом, значительная часть эпизодов нейтропении у наблюдаемых больных может быть отнесена к III и IV ст.
Из наблюдаемых 297 эпизодов нейтропении лишь 49 (16,5%) не сопровождалось какими-либо проявлениями инфекций, в остальных 248 случаях развивались различные инфекционные осложнения.
Наиболее часто наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. В 179 случаях регистрировались мукозиты ротовой полости, при том, что мукозиты II ст. (соответственно критериям токсичности ВОЗ) наблюдались чаще в возрастной группе 3-7 лет по сравнению с группой 1-3 года, а мукозиты III ст. - реже отмечены у больных этой возрастной группы по сравнению с остальными.
Энтероколиты - тяжелое, иногда жизнеугрожающее осложнение; наблюдались в 36 случаях. Среди наблюдаемых больных отмечено преобладание энтероколитов средней тяжести и тяжелых у больных в возрастной группе 1-3 года, что объясняется анатомо-физиологическими особенностями желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста.
Инфекционные осложнения со стороны кожи, подкожной клетчатки и придатков кожи наблюдались в 33 случаях.
Со стороны верхних дыхательных путей инфекционные осложнения отмечались в 61 случае: фарингиты - 31 случай, ринит - 15, фарингомикоз — 5, синуситы - 4, отиты - 2, тонзиллиты - 3, паратонзиллярный абсцесс- 1 случай.
Инфекционные осложнения трахеобронхиального дерева и нижних дыхательных путей наблюдались в 34 случаях, в основном представлены бронхитами со статистически значимым преобладанием в у детей в возрасте 1 -3 и 3-7 лет. Пневмонии отмечались редко, всего наблюдалось 5 случаев.
Инфекции мочевыводящих путей - нечастые среди инфекционных осложнений, всего среди наблюдаемых больных отмечались в 14. случаев, при этом в 10 случаях не отмечалось типичных клинических проявлений, диагноз устанавливался с учетом результатов лабораторного и бактериологического исследования.
Инфекционные осложнения со стороны органов зрения во время эпизодов нейтропении у наблюдаемых больных ОЛЛ отмечались в 7 случаях.
Кроме инфекционных осложнений с развитием какой-либо клинической сиптоматики, характеризующей локализацию инфекционного процесса, в 36 случаях развивалась фебрильная нейтропения.
С учетом вышеизложенного, нейтропения при проведении химиотера-певтического лечения больному с ОЛЛ - осложнение, которое наблюдается у всех пациентов. Лишь в 16,5 % наблюдаемых случаев нейтропения не сопровождалась проявлениями инфекций. Самыми частыми среди инфекционных осложнений являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Тяжелые мукозиты ротовой полости и энтероколиты наиболее характерны для пациентов младшей возрастной группы. Основные патогены, выделяемые от больных с нейтропеническими инфекционными осложнениями, являются представителями эндогенной условно-патогенной флоры.
