Введение к работе
Актуальность проблемы
Лейкозы у детей занимают ведущее место в структуре онкологических заболеваний и составляют 30—35% всех злокачественных новообразований, из которых на острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) приходится до 80% (Румянцев А.Г., 2010; Маякова С.А., 2010). По данным ФГУ «ЦНИИОИЗ» Минздравсоцразвития РФ (Какорина Е.П., Михайлова Л.А., Огрызко Е.В., Кантеева А.Н. и Кадулина Н.А., 2010), общее число заболеваний крови, кроветворных органов и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм, у детей в Российской Федерации составило более 39 млн. в год, в Ростовской области - более 7,5 тыс. случаев в год. Более низкая заболеваемость ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, в то время как высокий её рост - в Китае, Японии, США, Европе (Масчан М.А., Мякова Н.В., 2011). В настоящий момент для лечения ОЛЛ у детей применяют преимущественно протоколы ALL-MB-2002 и ALL-MB-2008, в которых кардиотоксичные антрациклиновые антибиотики назначаются в минимальных дозах. Одной из идей создания новых протоколов явилось уменьшение их токсичности. Но исследование этих протоколов выявило и ряд остающихся проблем терапии ОЛЛ у детей в России. Это сохраняющийся высокий уровень индукционной и ремиссионной летальности по сравнению с ведущими зарубежными клиниками (Ю.В. Румянцева, А.И. Карачунский, А.Г.Румянцев, 2009). До настоящего времени также отсутствует единое мнение о частоте и характере повреждений сердца на разных этапах полихимиотерапии (ПХТ), возможностях предупреждения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в условиях современной онкологической практики (Балашов А.Т. и соавт., 1996; Donaldson S.S. et al., 1999; Исхаков Э.Д. и соавт., 2007).
Таким образом, вышесказанное диктует необходимость разработки новых более чувствительных методов ранней диагностики функциональных нарушений миокарда ЛЖ, приводящих впоследствии к частой инвалидизации пациентов.
С целью выявления нарушения функции миокарда в настоящее время применяют ряд инструментальных методов диагностики. Одним из них является простой и доступный для практического здравоохранения метод - допплерэхокардиография (ДэхоКГ) (Кастанаян А. А., Неласов Н. Ю., 2009; Galderisi M., 2005). Ранняя диагностика появляющейся минимальной дисфункции левого желудочка дает возможность своевременно провести активную терапию и предупредить появление угрожающих жизни осложнений. Однако стандартная ДэхоКГ позволяет выявлять нарушения функции ЛЖ в основном на развернутой стадии заболевания. Вопрос о том, как диагностировать начальные проявления дисфункции миокарда у детей с ОЛЛ с помощью обычной допплерографии, в настоящее время остаётся не решённым.
Кроме того в последнее время для диагностики поражения миокарда применяются некоторые лабораторные методы диагностики, в частности, определение содержания в крови натрийуретических пептидов. Определение предшественников предсердного (proANP) и мозгового (NT-proBNP) натрийуретических пептидов становится в настоящее время одним из стандартов диагностики сердечной недостаточности (Vettencourt P., 2004). В работах Talwar S., Squire I.B., Downie P.F. et al. (2000) показано, что при сердечно-сосудистой патологии натрийуретические пептиды отражают сократительную функцию сердца. Особенности регуляции, условия выработки и секреции натрийуретических пептидов дают возможность использовать их в качестве маркеров заболеваний сердца. Диагностическая значимость proANP и NT-proBNP наиболее хорошо изучена при сердечной недостаточности у взрослых. Несомненный интерес представляет изучение возможности использования измерения натрийуретических пептидов для ранней диагностики кардиальных нарушений у детей с различной патологией.
В связи с этим остается актуальной проблема разработки альтернативных и в тоже время простых ДэхоКГ и лабораторных приемов диагностики, позволяющих выявлять нарушение релаксации миокарда на самых ранних стадиях ее развития у детей с ОЛЛ.
Цель работы
Определить частоту и характер дисфункции миокарда у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии и разработать наиболее чувствительные методы её ранней диагностики.
Задачи исследования
-
Установить частоту развития различных клинико-инструментальных признаков нарушений миокарда у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии.
-
Оценить систолическую и диастолическую функции миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии традиционными допплерэхокардиографическими методами.
-
Определить значения индекса жесткости и нового допплерографического временного показателя В(Е-Еа), характеризующих нарушения диастолической функции миокарда ЛЖ, в контрольной группе детей и больных ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии.
-
Проанализировать изменения содержания proANP и NT-proBNP в сыворотке крови у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии и установить их диагностическую эффективность в обнаружении дисфункции миокарда.
-
Определить характер корреляционных связей между изученными биохимическими и допплерографическими показателями, применяемыми для диагностики начальных признаков дисфункции миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ.
Научная новизна результатов исследования
-
Впервые разработаны нормативы для нового допплерографического временного показателя В(Е-Еа), используемого для ранней диагностики нарушения релаксационной способности миокарда ЛЖ. При этом установлено, что величины временного показателя В(Е-Еа) достоверно отличаются у детей контрольной группы и больных ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии. Установлена высокая чувствительность и эффективность нового временного показателя В(Е-Еа) при выявлении начальных признаков диастолической дисфункции миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ в сравнении с традиционными допплерэхокар-диографическими методами. Впервые доказана высокая воспроизводимость нового допплерографического показателя В(Е-Еа), позволяющая использовать его для динамического наблюдения за состоянием диастолической функции миокарда ЛЖ у детей.
-
Доказана возможность использования определения уровней NT-proBNP и proANP в сыворотке крови детей больных ОЛЛ в качестве маркёров ранней диагностики начальных признаков дисфункции миокарда ЛЖ.
Практическая значимость работы
Результаты исследования подтверждают необходимость динамического наблюдения за детьми с ОЛЛ с целью обнаружения развития на ранних этапах кардиальных осложнений. Так как стандартные допплерографические методы обследования не позволяют качественно верифицировать ранние нарушения диастолической функции ЛЖ, в работе представлена возможность использования нового допплерографического временного показателя В(Е-Еа), определяемого при проведении обычной импульсной волновой допплерографии, для которого характерна простота и не требуется специальных программ анализа.
В работе доказана диагностическая значимость содержания proANP и NT-proBNP у детей больных ОЛЛ, что позволяет рекомендовать их определение в качестве одних из начальных признаков развития дисфункции миокарда при проведении полихимиотерапии. При этом установлена целесообразность определения уровня содержания proANP у детей больных ОЛЛ до начала лечения, а содержания NT-proBNP - после окончания основного курса полихимиотерапии.
Полученные данные могут служить основой для дальнейших исследований в области кардиологии и онкогематологии у детей и позволяют осуществлять наиболее оптимальный подход к разрешению проблемы ранней диагностики кардиальных осложнений у детей.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У детей, больных ОЛЛ, в динамике полихимиотерапии отмечается развитие диастолической дисфункции, в диагностике которой традиционные ультразвуковые показатели характеризуются низкой информативностью.
-
При определении диастолической дисфункции у детей с ОЛЛ высокой чувствительностью и диагностической эффективностью характеризуется новый допплерографический временной показатель В(Е-Еа).
-
Ранним признаком развития кардиальных осложнений в дебюте ОЛЛ, отражающим изменения в миокарде предсердий, является повышенное содержание proANP, ассоциированное с развитием номотопных нарушений автоматизма.
-
Признаком кардиальных осложнений после окончания основного курса полихимиотерапии, связанным с развитием диастолической дисфункции и нарушением процессов реполяризации в миокарде желудочков, является повышенное содержание NT-proBNP.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты и способ диагностики начальных нарушений функции миокарда ЛЖ у больных детей, больных ОЛЛ, используются в детском отделении и отделении ультразвуковой диагностики клиники Рост ГМУ, в Центре детской онкологии и гематологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская клиническая больница», МБУЗ «Консультативно-диагностический центр» г. Ростова-на-Дону, а также при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедрах ультразвуковой диагностики и кардиоревматологии с курсом функциональной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Рост ГМУ.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на ICR 2010 26-м International Congress of Radiology Shanghai China (Shanghai, China, 2010); Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции, посвященной 80-летию Ростовского областного научно-медицинского общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Дону, 2010); ХХV Congreso cir CHILI 2010 Sociedad Chilena de Radiologia Collegio Interamericano de Radiologia (Santiago, Chile, 2010); II Съезде лучевых диагностов Южного федерального округа (Краснодар, 2010); VII Российском симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний (Москва, 1-4 июня 2011); 5 Congress of Asian Society of Cardiovascular Imaging (Hong Kong, China, 2011); 13 Congress of the world federation for ultrasound in medicine and biology (Vienna, Austria, 2011).
Публикации
По результатам исследований опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ диагностики начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у детей с ОЛЛ, находящихся на разных этапах полихимиотерапии» (заявка № 2010131989/14(045254) от 29.07.2010).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 28 таблицами и 38 рисунками. Библиографический список литературы содержит 230 источник, в том числе 82 отечественных и 148 зарубежных.
