Введение к работе
Нарушения психологического развития и поведения широко распространены и часто входят в симптомокомплексы различных, в том числе наследственных, заболеваний детского возраста (Mash E.J., Wolf D.A. 2003, Гуровец Г. В., 2010). В то же время задачи дифференциальной диагностики и лечения детей с различными неврологическими заболеваниями с нарушениями познавательных функций разрешены далеко не полностью. В настоящее время не определены патогенетические механизмы большинства форм таких нарушений, имеет место недостаток применения соответствующих диагностических маркеров. Нарастающее число научных работ и эмпирически выявляемая эффективность энерготропной терапии в отношении оптимизации функционирования нервной системы свидетельствует о том, что большую роль в развитии вышеуказанных патогенетических механизмов играют нарушения энергообмена (Gardner, 2011).
В последнее десятилетие в медицине активно развивается так называемое «метаболическое направление», формирующее представление о роли митохондриальных нарушений (тканевой гипоксии) в развитии и течении самых разнообразных патологических процессов (Вельтищев Ю.Е. и соавт., 1992, 1998, 1999; Luft R. 1994; Scheffler I.E., 2001). В этом отношении наиболее актуальным представляется изучение нарушений центральной нервной системы, построенной из наиболее энергозависимых тканевых элементов.
Митохондрии - это структурные внутриклеточные единицы, обладающие собственным генетическим аппаратом и обеспечивающие энергетический обмен - образование молекул АТФ, играющие немаловажную роль в поддержании различных клеточных функций. Клинические проявления при поражении нейронов варьируют от умеренного повышения утомляемости до тяжелых энцефалопатий и полиневропатий (Сухоруков В.С., Николаева Е.А., 2004).
Нервные клетки являются наиболее энергозависимыми в организме человека, поэтому нарушения функции центральной нервной системы при митохондриальных болезнях и митохондриальной дисфункции имеют первостепенное значение (Сухоруков В.С., 2008). Изменения биохимических процессов, происходящих в митохондриях (окисление жирных кислот, цикл трикарбоновых кислот, дыхательные цепи, окислительное фосфорилирование, регуляция внутриклеточного распределения кальция, образование стероидов, регуляция апоптоза) способны вызвать сложную цепь нарушений метаболизма на уровне клеток головного мозга и всего организма в целом.
В настоящее время уже хорошо известны энцефалопатии, входящие в симптомокомплекс заболеваний, обусловленных мутациями митохондриальных или ядерных генов, кодирующих синтез митохондриальных белков. Данные мутации приводят к первичной митохондриальной недостаточности, лежащей в основе таких известных тяжелых синдромов, как синдром Кернса-Сейра, Пирсона, MELAS, MERRF и многих других. В последние годы описаны множество нозологических форм, связанных с дефектами митохондриального генома, что и послужило основанием для выделения самостоятельной группы митохондриальных болезней, появления термина "митохондриальная медицина" (Scheffler, 2001). Распространенность патологических состояний, связанных с митохондриальной недостаточностью, не ограничивается наследственными синдромами, вызываемыми мутациями генов митохондриальной ДНК. Широчайший круг других заболеваний включает в себя те или иные нарушения клеточной энергетики как вторичные звенья патогенеза. В целом, можно сказать, что изучение болезней, причиной которых являются наследственные нарушения митохондриальных функций, произвело своего рода революцию в современных представлениях о медицинских аспектах энергетического обмена человека. Помимо вклада в теоретическую патологию и медицинскую систематику, одним из главных достижений медицинской «митохондриологии» явилось создание эффективного диагностического инструментария (клинические, биохимические, морфологические и молекулярно-генетические критерии полисистемной митохондриальной недостаточности), позволившего оценивать полисистемные нарушения клеточного энергообмена. Возможность патогенетически обоснованной терапии митохондриальных заболеваний, как и возможность эффективного изменения традиционных подходов лечения многих болезней при снижении «энергетического фона», делает особо актуальными задачи совершенствования такой коррекции, а также разработки методов лабораторной диагностики указанных нарушений.
Современная литература изобилует доказательствами существенной роли митохондриальных нарушений в патогенезе неврологических и психических расстройств [Gardner А, 2011; Seaver L.H. еt al. 2011; Sofou K. et al., 2012).
Большое количество работ определяют актуальность усилий, которые должны быть направлены как на изучение дизэнергетических основ патоневрологических состояний и нарушений высшей нервной деятельности, так и на анализ психопатологических проявлений болезней, связанных с нарушениями клеточного энергообмена. Внимания требуют как новые клинические и лабораторные диагностические подходы, так и самое главное - новые способы лечения нарушений психологического развития и поведения.
В связи с этим актуальным является изучение патологических процессов, связанных с митохондриальной дисфункцией при различных формах заболеваний детского возраста с расстройствами психологического развития; формирования представлений о сути, степени и значении дизэнергетических процессов, происходящих при этом на тканевом уровне, исследование адаптационных реакций организма ребенка на происходящие изменения, а также поиск новых подходов к терапевтической коррекции данных патологических состояний.
Изучение клинических форм расстройств психологического развития и поведения у детей с точки зрения их патогенеза, характера нарушений тканевого энергетического метаболизма для обоснования целесообразности энерготропной терапии и оценки ее эффективности.
-
Определить характер и выраженность изменений активности ферментов энергообмена (сукцинатдегидрогеназа, глутаматдегидрогеназа, альфа-глицерофосфатдегидрогеназа, лактатдегидрогеназа), биохимических показателей тканевого энергообмена (перекисного окисления липидов, молочной и пировиноградной кислот и др.) у детей с различными формами нарушений формирования устной речи (дислалии, дизартрии и др.), синдромом дефицита внимания / гиперактивности, у пациентов с задержкой психического развития.
-
Оценить особенности интеллектуального развития (показателей памяти, внимания, нарушения речевого развития и др.) детей с различными нозологическими формами наследственных заболеваний, первично обусловленными полисистемными митохондриальными нарушениями.
-
Выявить наличие и определить характер митохондриальных нарушений (биохимические изменения в сыворотке крови, морфофункциональные особенности митохондрий лимфоцитов периферической крови и скелетных мышц), а также признаки расстройств психологического развития и поведения у детей с различными нозологическими формами наследственных заболеваний с поражением нервной системы (туберозный склероз, различные эпилептические синдромы, дисгенезии коры головного мозга, невропатии и др.)
-
Обосновать применение объективных лабораторных методов оценки расстройств тканевого энергообмена у детей с различными формами нарушений психологического развития и поведения (дефицит внимания/гиперактивности, нарушения речевого развития, задержка психического развития) для выбора метода лечения и оценки его эффективности.
-
Оценить терапевтическую эффективность энерготропных препаратов (антигипоксантов, антиоксидантов, метаболических средств, витаминов) у детей с различными клиническими формами расстройств психологического развития и поведения.
Установлено, что расстройства психологического развития и поведения у детей, протекающие как в качестве самостоятельных клинических форм, так и в составе симптомокомплексов различных наследственных заболеваний, сопровождаются нарушениями тканевого энергетического метаболизма, проявляющимися в виде изменений биохимических и цитохимических показателей (изменение концентраций коэнзима Q10, восстановленного глутатиона, малонового диальдегида, 8-ОН-дезоксигуанозина, витаминов Е и С, бета-каротина, гидроперекисей, молочной и пировиноградной кислот, а также антиокислительной активности крови и активности сукцинатдегидрогеназы, альфа-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы). Характер и степень выраженности биохимических и цитохимических показателей зависят от нозологической формы заболевания.
Показано, что расстройства формирования устной речи (дислалии, дизартрии и др.) у детей сопровождаются полисистемными дисфункциями клеточной энергетики, умеренным дисбалансом митохондриальных процессов, компенсирующихся за счет повышения активности малоспецифичных сукцинатных механизмов.
Доказано, что дефицит внимания и гиперактивности у детей характеризуется снижением процессов запоминания, которые находятся в прямой корреляционной связи с активностью фермента сукцинатдегидрогеназы, а расстройства процессов поддержания и переключения внимания коррелируют с показателями активности фермента глутаматдегидрогеназы.
Установлено, что задержка психического развития у детей, в сравнении с другими расстройствами психологического развития и поведения, сопровождается более выраженными нарушениями энергообмена и характеризуются дисфункцией всех ключевых молекулярных путей тканевого энергообмена, включая нарушения активности сукцинатдегидрогеназы и глутаматдегидрогеназы, признаки гипоксического синдрома, повышение перекисных процессов и активности анаэробного гликолиза, дисфункцию фосфатно-кальциевого обмена, а также признаки интоксикации и активацию острофазных процессов.
Доказано, что степень выраженности нарушений тканевого энергетического метаболизма у детей с нарушениями психологического развития и поведения с аутизмом характеризуются различными вариантами нарушения активности фермента сукцинатдегидрогеназы: повышением у 50% и снижением у 30% обследованных относительно контрольных показателей у здоровых детей.
Установлено, что у всех детей с наследственными заболеваниями, первично обусловленными нарушениями митохондриальных функций, клинический симптомокомплекс заболевания включает в себя различные формы нарушения психологического развития и поведения.
Впервые показано, что в патогенезе аутизма значительную роль играют полисистемные нарушения клеточного энергообмена, характеризующиеся достоверным снижением активности альфа-глицерофосфатдегидрогеназы и глутаматдегидрогеназы на фоне повышения активности лактатдегидрогеназы более чем у половины обследованных детей.
Научно обоснованно использование энерготропных препаратов в комплексном лечении детей с расстройствами психологического развития и поведения, сопровождающимися нарушениями тканевого энергетического метаболизма и текущими как в качестве самостоятельных клинических форм, так и в составе симптомокомплексов различных наследственных заболеваний. Эффективность энерготропной терапии зависит от нозологической формы заболевания и степени расстройства тканевого энергетического метаболизма.
Определено, что цитохимические показатели активности митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы, альфа-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы) и лактатдегидрогеназы позволяют определить целесообразность и оценивать клиническую эффективность энерготропной терапии при нарушениях психологического развития у детей.
Определены клинические проявления расстройств психологического развития и поведения у детей при различных нозологических формах заболеваний нервной системы в зависимости от характера и степени выраженности полисистемных митохондриальных нарушений. На основании этого показано, что комплексное определение функциональных, цитохимических и ультраструктурных изменений митохондрий лимфоцитов периферической крови, а также биохимических показателей митохондриальных нарушений у детей с различными расстройствами психологического развития и поведения, в том числе при наследственных заболеваниях, может быть использовано для определения роли тканевого энергетического метаболизма, определения формы и тяжести заболевания, а также обоснования целесообразности включения в комплекс лечения энерготропных препаратов.
Предложено использование цитохимического определения активности митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы, альфа-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы) и лактатдегидрогеназы в качестве лабораторных критериев для определения целесообразности и оценки последующей эффективности энерготропной терапии различных форм расстройств психологического развития и поведения у детей.
В практику лечения детей с различными формами расстройств психологического развития и поведения предложены энерготропные препараты (коэнзим Q10, карнитин и др.), способствующие повышению выработки энергии на клеточном уровне, снижающие перекисное окисление липидов, уменьшающие оксидативный стресс, и снижающие степень выраженности клинических проявлений заболевания.
-
Нарушения психологического развития и поведения входят в симптомокомплекс многих заболеваний, связанных с дефектами митохондрий. Эти нарушения представляют собой различные формы речевых дисфункций (дислалии, дизартрии, сложные речевые расстройства), дефицит внимания и гиперактивности, задержку психического развития, симптомы аутизма.
-
В патогенезе нарушений психологического развития и поведения часто выявляются свойственные для каждого из них характерные нарушения энергообмена, выражающиеся в специфичных паттернах изменений цитохимических и биохимических показателей тканевого энергообмена. Обладая специфическими, лабораторно выявляемыми характеристиками, особенности нарушений тканевого энергообмена имеют значение для дифференциальной диагностики нарушений психологического развития и поведения.
-
Изолированные формы умеренных нарушений психологического развития и поведения, выражающихся в различных формах нарушений формирования устной речи (дислалии, дизартрии и др.), а также в дефиците внимания и гиперактивности, часто сопровождаются признаками компенсаторного напряжения аэробного окисления в митохондриях.
-
Нарушения психологического развития и поведения, выражающиеся в значительной задержке темпа психического развития и в признаках аутизма, у большого числа пациентов связаны с декомпенсированными дизэнергетическими состояниями, проявляющимися признаками гипоксического синдрома, повышением перекисных процессов и активности анаэробного гликолиза, дисфункцией фосфатно-кальциевого обмена и биоэнергетики, а также признаками эндогенной интоксикации (средние молекулы, ураты) и активации острофазных процессов (фибриноген).
-
Цитохимическое выявление активности ключевых ферментов энергообмена (сукцинатдегидрогеназы, альфа-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы) является чувствительным методом выявления полисистемных митохондриальных нарушений у детей с нарушениями психологического развития и поведения, а также - критерием оценки эффективности энерготропной терапии.
-
Энерготропная терапия обладает высокой эффективностью в лечении детей с различными клиническими формами нарушений психологического развития и поведения, связанными с дисфункцией тканевого энергетического метаболизма.
Результаты исследования внедрены в практику клинических подразделений ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России; в практику лечебно-диагностической работы Тушинской детской городской больницы Департамента здравоохранения города Москвы; Чукотской окружной больницы, в практику научной деятельности Российского национального исследовательского медицинского университета им Н.И. Пирогова, ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России и ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздравсоцразвития России, Медицинского института ФГБУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева», ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России,
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II, V, XIX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 1998, 2012 ), 2-м Европейском конгрессе по эпилепсии (Гаага, Нидерланды, 1996), 22-м, 23-м Международном конгрессе по эпилепсии (Дублин, Ирландия, 1997, Прага, Чехия, 1999), Российской научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения эпилепсий» (Смоленск, 1997), VIII российском конгрессе педиатров (Москва, 1998), 3-м Европейском конгрессе по эпилепсии (Варшава, Польша, 1998), 4-м Международном конгрессе «Иммунореабилитация и реабилитация в медицине» (Сочи, 1998), 10-м Международном симпозиуме по туберозному склерозу (Гётеборг, Швеция, 1998), 8-м Международном конгрессе по детской неврологии (Любляна, Словения, 1998), VIII Дальневосточном медицинском конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2011), Дальневосточной НПК «Актуальные проблемы педиатрии» (Хабаровск, 2011), I Всероссийском конгрессе «Медицина для спорта» (Москва, 2011), VII, VIII, IX, X, XI Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012), III Российской конференции с международным участием «Проблемы нарушения клеточной энергетики» (Москва, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 работ в отечественной и зарубежной печати, оформлено 2 патента на изобретения.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 317 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и использованных методик, глав посвященных результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 356 литературных источника. Текст иллюстрирован 42 таблицами и 38 рисунками.
