Введение к работе
Актуальность проблемы
Болезни органов дыхания в нашей стране стабильно занимают первое место в структуре заболеваемости детей и подростков (Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., 2004, Геппе Н.А., Мизерницкий Ю.Л., Намазова Л.С., 2004). Одна из важнейших проблем в пульмонологии – хронические заболевания легких (Розинова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л., 2011). Хроническая бронхолегочная патология, начавшись у детей, приводит к инвалидизации больных в зрелом возрасте, и нередко к драматическим исходам. Все это определяет значимость проблемы пульмонологии детского возраста не только для педиатрии, но и для клинической медицины в целом.
Кардиоваскулярные нарушения являются грозными осложнениями хронической патологии легких, которые обусловливают тяжесть клинического течения болезни и, в значительной степени, определяют исход заболевания (Weitzenblum Е., 2009, Белозеров Ю.М. 2004, Неудахин Е.В. 2006).
Легочная гипертензия (ЛГ) и дисфункция правого желудочка – одни из главных причин инвалидизации и смертности больных с хронической бронхолегочной патологией (Федорова Т.А., 1998, Чазова И.Е., 2001, Lettieri C.J., 2006, McLaughlin V.V., 2006, Alzeer A.H., 2007). У 34% пациентов с хронической бронхолегочной патологией отмечается системная артериальная гипертензия (АГ), которая значительно утяжеляет течение и прогноз основного заболевания (Дворецкий Л.И., 2003, Задионченко В.С., 2003).
Все это делает проблему диагностики и терапии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при хронической бронхолегочной патологии чрезвычайно актуальной. Особая её значимость для педиатрии обусловлена ещё и тем, что кардиоваскулярные нарушения у детей потенциально обратимы.
В то же время до настоящего времени окончательно не определены механизмы развития и маркеры риска формирования у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. Не выяснена роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в патогенезе легочной и системной артериальной гипертензии, нарушений внутрисердечной гемодинамики при заболеваниях легких. При этом важно, что на ранних этапах дисфункция эндотелия поддается коррекции (Celermajer D.S., 1997).
Отсутствие четкой интегральной комплексной оценки сердечно-сосудистой системы у детей с заболеваниями легких ведет к запоздалой диагностике, недостаточной эффективности лечения и профилактики кардиоваскулярной патологии у таких пациентов.
Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования, определило его цель и задачи.
Цель исследования:
Определение характера нарушений гемодинамики, диастолической функции правых отделов сердца, функционального состояния эндотелия при легочной гипертензии для оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики кардиоваскулярных нарушений у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями.
Задачи исследования:
1. Установить особенности формирования легочной гипертензии в зависимости от формы и тяжести хронических бронхолегочных заболеваний у детей.
2. Определить характер и выраженность дисфункции эндотелия у детей с хронической бронхолегочной патологией, а также связь нарушений функционального состояния эндотелия с клинической формой, тяжестью хронического бронхолегочного заболевания и длительностью его течения.
3. Оценить диастолическую функцию правого желудочка в покое и при изометрической физической нагрузке у детей с хронической бронхолегочной патологией с учетом ее клинической формы, характера и степени нарушений легочной гемодинамики.
4. Провести сравнительную оценку показателей легочной гемодинамики и системного артериального давления у детей с хронической бронхолегочной патологией.
5. Установить связь нарушений легочной и системной гемодинамики, диастолической дисфункции правого желудочка с эндотелиальной дисфункцией у детей с хронической бронхолегочной патологией.
6. Научно обосновать использование и оценить эффективность Эналаприла и L-карнитина в лечении и профилактике легочной гипертензии у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями.
Научная новизна
Установлено, что частота встречаемости и выраженность легочной гипертензии в наибольшей степени представлена у детей с гиперчувствительным пневмонитом (ГП) и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов. Установлена связь формирования ЛГ с тяжестью хронического бронхолегочного заболевания.
Впервые у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями определена эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся нарушением вазодилатирующих, вазоконстрикторных и адгезивных свойств эндотелия, наиболее выраженная у детей с гиперчувствительным пневмонитом и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов. Установлено, что нарушение функционального состояния эндотелия зависит от тяжести гипоксемии, длительности заболевания, частоты обострений хронического бронхолегочного процесса и степени выраженности вентиляционных нарушений.
Получены новые данные, дополняющие фундаментальные представления о патогенезе легочной гипертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой (БА), гиперчувствительным пневмонитом и бронхоэктазами. Установлена связь нарушений легочной гемодинамики с эндотелиальной дисфункцией у детей с хронической бронхолегочной патологией, определены эндотелий-зависимые факторы риска формирования легочной гипертензии.
Выявлена связь диастолической дисфункции и снижения диастолического резерва правого желудочка при изометрической нагрузке с легочной гипертензией, дисфункцией эндотелия и тяжестью хронического бронхолегочного заболевания у детей.
Установлено повышение системного артериального давления (АД) и нарушение его вариабельности у детей с хронической бронхолегочной патологией, наиболее выраженное при развитии легочной гипертензии. Выявлена зависимость показателей суточного АД от параметров легочной гемодинамики, индикаторов дисфункции эндотелия и тяжести хронической бронхолегочной патологии. Установлены факторы риска формирования системной артериальной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией.
Установлено, что ингибитор АПФ эналаприл и L-карнитин улучшают функциональное состояние эндотелия и научно обоснована целесообразность их использования для лечения и профилактики ЛГ и правожелудочковой дисфункции у детей с хронической бронхолегочной патологией.
Практическая значимость
Разработан алгоритм диагностики, лечения и профилактики легочной гипертензии и ее осложнений у детей с тяжелой бронхиальной астмой, гиперчувствительным пневмонитом и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов.
Наличие вентиляционных нарушений в межприступный период у детей с тяжелой бронхиальной астмой, распространенных бронхоэктазов у детей с хроническими заболеваниями легких, фиброза у детей с гиперчувствительным пневмонитом является фактором риска развития легочной гипертензии.
Разработан способ выявления дисфункции эндотелия у детей на основе комплексной оценки поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД) плечевой артерии при реактивной гиперемии, определения плазменных концентраций эндотелина-1 (ЭТ-1) и активности фактора Виллебранда (vWF), позволяющий установить нарушение релаксационной функции, вазоконстрикторных и адгезивных свойств эндотелия.
Установлены границы нормальных, пограничных и патологических показателей максимальной и тотальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии, коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига у детей. На основе формулы Ньютона-Лейбница разработана компьютерная программа для автоматического вычисления тотальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии.
Определение эндотелий-зависимых факторов риска легочной гипертензии позволяет улучшить ее раннюю диагностику, профилактику и лечение у детей с хроническими заболеваниями легких.
Установлены границы нормальных, пограничных и патологических показателей времени изоволюметрического расслабления (ВИВР) и Тей-индекса (Т-индекс) правого желудочка у детей.
Предложен способ определения нарушений диастолической функции правого желудочка у детей на основе пробы с изометрической физической нагрузкой. Определены нормальные, пограничные и патологические пределы колебаний времени изоволюметрического расслабления правого желудочка и отношения максимальной скорости кровотока в фазу раннего диастолического наполнения к максимальной скорости кровотока в фазу позднего диастолического наполнения при изометрической нагрузке у детей.
Определение избыточного снижения диастолического резерва правого желудочка при изометрической нагрузке повышает эффективность диагностики диастолической дисфункции у детей с хронической бронхолегочной патологией.
Вероятность формирования системной АГ у детей с повышенным давлением в малом круге кровообращения выше, чем у пациентов с хронической бронхолегочной патологией и нормальным средним давлением в легочной артерии. Установлено, что у этих детей суточное мониторирование артериального давления (СМАД) повышает эффективность выявления нарушений системной гемодинамики в 2 раза по сравнению с однократными измерениями АД.
Доказана терапевтическая эффективность ингибитора АПФ эналаприла у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями и легочной гипертензией, который улучшает показатели функционального состояния эндотелия, легочной гемодинамики и диастолической функции правого желудочка.
Установлено, что профилактическое применение L-карнитина у детей с хронической бронхолегочной патологией и нормальным давлением в малом круге кровообращения улучшает показатели функционального состояния эндотелия и предупреждает развитие ЛГ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Риск формирования легочной гипертензии возрастает у детей с тяжелой бронхиальной астмой и сохраняющимися обструктивными изменениями в межприступный период, у пациентов с заболеваниями, протекающими с формированием распространенных бронхоэктазов, и у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом с наличием фиброза.
2. Для тяжелой бронхиальной астмы, гиперчувствительного пневмонита и заболеваний, протекающих с формированием множественных бронхоэктазов у детей характерны нарушения функционального состояния эндотелия: снижение поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии, повышение уровня эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда. Нарушение легочной и системной гемодинамики, диастолическая дисфункция правого желудочка у детей с хронической бронхолегочной патологией взаимосвязаны с эндотелиальной дисфункцией.
3. Для хронической бронхолегочной патологии с нарушением легочной гемодинамики у детей характерны диастолическая дисфункция правого желудочка в покое и снижение диастолического резерва правого желудочка при изометрической нагрузке, которые можно трактовать как ранние, доклинические признаки правожелудочковой недостаточности.
4. Нарушение суточной динамики системного артериального давления и развитие артериальной гипертензии связано с легочной гипертензией, эндотелиальной дисфункцией и тяжестью хронической бронхолегочной патологии.
5. С целью профилактики и лечения легочной гипертензии и правожелудочковой дисфункции у детей с хронической бронхолегочной патологией научно обосновано использование L-карнитина и эналаприла. Доказана их эффективность.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены на кардиологических и пульмонологических секциях Московского педиатрического общества (2005, 2009, 2010) заседаниях проблемной комиссии ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России (2005, 2008, 2010), на III, IV, V, VI Конгрессах «Детская кардиология» (Москва, 2004, 2006, 2008, 2010), III и VIII Российских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004, 2009), III Всероссийском педиатрическом пульмонологическом конгрессе (Москва, 2010), X Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011), Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011). Материалы диссертации представлены и обсуждены на научных конференциях ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России. Апробация диссертации прошла на расширенном докторском совете ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России.
Внедрение результатов диссертационной работы в практику
Материалы диссертации используются в практической работе отделения хронических, воспалительных и аллергических болезней легких ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России, пульмонологического отделения Детской республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан (г. Казань), Детской городской клинической больницы №1 (г. Тверь), Детской городской клинической больницы им Г.Н. Сперанского департамента здравоохранения г. Москвы.
В учебном процессе на кафедре госпитальной педиатрии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, на кафедре госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО ГБОУ ВПО «Казанский медицинский университет» Минздравсоцразвития России, на кафедре педиатрии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. В лекционно-практических циклах повышения квалификации врачей детских кардиологов и процессе обучения клинических ординаторов ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 47 научных работ, в том числе 5 глав в руководствах, 4 главы в монографиях, 2 лекции для врачей, 2 пособия для врачей, 15 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикаций результатов исследования для соискателей ученой степени доктора медицинских наук.
Объем и структура диссертации:
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания состава больных и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 71 таблицей. Библиографический указатель включает 238 источников (103 отечественных и 135 иностранных авторов).
