Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Современное состояние проблемы лечения эмбриональных опухолей центральной нервной системы у детей 10
Глава 2. Общая характеристика больных, частота отдельных морфологических вариантов эмбриональных опухолей ЦНС у детей. Программы лечения 69
Глава 3. Результаты комплексного лечения больных с редкими вариантами эмбриональных опухолей ЦНС (пинеобластомы, эпендимобластомы, ПНЭО, АТРО) 113
Глава 4. Результаты комплексного лечения больных с медуллобластомой 153
Глава 5. Токсичность программного лечения эмбриональных опухолей ЦНС у детей 209
Заключение 265
Выводы 298
Практические рекомендации 302
Список литературы 303
Список сокращений 342
Список опубликованных работ по теме диссертации 346
- Обзор литературы. Современное состояние проблемы лечения эмбриональных опухолей центральной нервной системы у детей
- Общая характеристика больных, частота отдельных морфологических вариантов эмбриональных опухолей ЦНС у детей. Программы лечения
- Результаты комплексного лечения больных с редкими вариантами эмбриональных опухолей ЦНС (пинеобластомы, эпендимобластомы, ПНЭО, АТРО)
- Токсичность программного лечения эмбриональных опухолей ЦНС у детей
Обзор литературы. Современное состояние проблемы лечения эмбриональных опухолей центральной нервной системы у детей
Эмбриональные опухоли центральной нервной системы (ЭО ЦНС) -это наиболее часто встречающиеся злокачественные опухоли детского возраста, которые составляют 25% от всех новообразований ЦНС у детей (1, 5, 12, 44, 65, 120, 180, 204). На сегодня известно, что опухоли, относящиеся к группе ЭО ЦНС, происходят из плюрипотентных клеток-предшественников ЦНС, имеют схожие морфологические характеристики, но отличаются по молекулярно-биологическим признакам (5, 12, 218). В соответствии с последней версией классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), принятой в 2007 году в Лионе (Франция), ЭО ЦНС выделены в отдельную группу высоко злокачественных опухолей (Grade IV) (12, 44, 120, 123, 129, 197, 204, 218, 255) (таблица 1).
Наиболее часто среди ЭО встречается медуллобластома (МБ), что составляет 85% от всех эмбриональных опухолей (1, 5, 12, 56, 65, 291, 256).
К редким эмбриональным опухолям ЦНС (РЭО ЦНС) относятся: ПНЭО (2,5-6,6%), пинеобластома (ПБЛ), эпендимобластома (ЭБЛ) (88, 120, 129, 165, 177, 178, 238, 287, 335, 356). Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль (АТРО) и медуллоэпителиома (МЭП) так же относятся к ЭО, но имеют другой гистогенез и встречаются еще реже (4, 8, 23, 110, 123, 152, 197, 204, 218, 286). По данным наиболее представительных эпидемиологических источников (Канцер-регистра Германии (GCCR), отчетов SEER и Центрального регистра опухолей мозга США (CBTRUS)) частота АТРО и МЭП составляет 0,4-5% и 0,2-1% соответственно (4, 65, 152, 155, 162, 167, 178, 218, 286, 347). В настоящее время известно, что показатели выживаемости у пациентов с РЭО ЦНС значительно хуже, чем у пациентов с медуллобластомой (144, 167, 174, 204, 218, 286, 287, 331, 335, 347). В связи с особенностями эпидемиологии и небольшим количеством больных с РЭО ЦНС, на сегодня нет четких данных, а, следовательно, и единого мнения о влиянии тех или иных факторов на прогноз заболевания в отличие от медуллобластомы.
Медуллобластома это наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль ЦНС детского возраста с заболеваемостью 0,5-0,7 случаев на 100 000 детского населения до 15 летнего возраста (65). Пик заболеваемости приходится на возраст 5-7 лет (65). Чаще болеют мальчики (65%), соотношение девочек и мальчиков составляет 1,1:1,7 (65, 266). 17% медуллобластом встречается в возрасте до 16 лет. У взрослых медуллобластомы встречаются в возрасте от 21 до 40 лет (65). Десмопластический вариант диагностируется в основном в полушариях мозжечка и встречается чаще у подростков и взрослых пациентов, классический вариант чаще локализуется в черве мозжечка и не зависит от возрастного ценза (12, 279).
ПНЭО локализуется в больших полушариях, в супраселлярной области, стволе головного мозга или в спинном мозге. Средний возраст пациентов с ПНЭО составляет 5,5 лет, а диапазон составляет от 1 месяца до 20 лет. Соотношение мальчиков и девочек с супратенториальными ПНЭО 1,2:1 (128,218).
Медуллоэпителиома крайне редкая эмбриональная опухоль, встречается у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, а в 50% случаев — в возрасте до 2 лет (235). В 37 опубликованных случаях медуллоэпителиома описана в возрасте от 1 месяца до 23 лет с медианой 43 месяцев, с равным соотношением мальчиков и девочек 1:1 (235, 249, 315, 344). Учитывая редкость этих опухолей, оптимальная тактика ведения таких больных на сегодня не определена. Среди длительно живущих - пациенты с тотальной резекцией опухоли (88).
Эпендимобластома - эмбриональная опухоль, манифестирует в неонатальном периоде и у детей младшего возраста. Соотношение мальчиков и девочек одинаковое (88, 238). Изначально эпендимобластома идентифицировалась как анапластическая эпендимома или ПНЭО. Подходы в лечении эпендимобластом на сегодня ограничены в силу редкости этой опухоли, младшего возраста пациентов и агрессивного поведения опухоли. На сегодня считается, что хороший прогноз определяют тотальная резекция и комплексный подход в лечении (223, 291).
К концу 20 века 10-летняя выживаемость детей с МБ была на уровне 35% (106, 180, 326). С введением современной нейрохирургической техники и методов лучевой терапии улучшилась выживаемость без прогрессирования больных МБ до 50-60% (5, 7). А добавление трехкомпонентной адьювантной химиотерапии привело к повышению уровня выживаемости до 80%, особенно у больных без метастазов (16, 229, 260, 263). К сожалению, пациенты, получившие лечение по поводу эмбриональных опухолей, в последующем склонны к развитию эндокринных и нейропсихологических осложнений. Это зависит от ряда факторов, прямого и косвенного воздействия, как самой опухоли, так и эффектов хирургического вмешательства. Но наиболее серьезное влияние в этом смысле оказывает лучевая терапия (169, 225, 296), особенно у детей младшего возраста, получивших высокие дозы лучевой терапии на головной мозг (92, 93, 125, 172, 241, 242, 243, 267, 304, 357). Морфологическая диагностика
Впервые термин "медуллобластома" использовали Бейли и Кушинг в 1925 году, когда описали плюрипонтентную эмбриональную опухоль мозжечка (12, 144, 276). Термин примитивная нейроэктодермальная опухоль был впервые введен в 1973 году Hart и Earle для описания мелких кругл оклеточных опухолей полушарий головного мозга (156).
Гистологически МБ это скопление мелких круглых низкодифференцированных пролиферирующих эмбриональных клеток с тонкой цитоплазмой и гиперхроматическим ядром (12, 144, 295). Эти клетки способны в последующем дифференцироваться в спонгиобласты и нейробласты. Взгляды на гистогенез медуллобластомы за последние 75 лет значительно изменились. На сегодня существует две гипотезы возникновения медуллобластомы. В соответствии с первой — медуллобластома происходит из клеток наружного гранулярного слоя мозжечка, развивающихся во время эмбриогенеза из недифференцированных клеток крыши четвертого желудочка путем миграции на поверхность мозжечка, формируя позднее внутренние гранулярные нейроны. Другая гипотеза базируется на так называемой «ПНЭО концепции», в соответствии с которой медуллобластома происходит из клеток субэпендимарного матрикса центральной нервной системы эмбриона. Согласно этой гипотезе ПНЭО и медуллобластома происходят из общей клетки-предшественницы (77, 156). Однако, на сегодня известно, что супратенториальная ПНЭО и инфратенториальная ПНЭО (или медуллобластома) отличаются по своим молекулярно-генетическим характеристикам и биологическому поведению.
Клетки медуллобластомы диффузно иммунореактивны на нейронспецифическую энолазу, синаптофизин, Р-тубулин III класса, локально на виментин, глиально-кислый протеин и нестин, отмечается отрицательная экспрессия ЕМ А, актина, цитокератина и ядерного INT1 (Baf 47), что отличает их от АТРО (10). Медуллобластомы гистологически разнородны. В соответствии с классификацией ВОЗ 2007 года выделяют 4 варианта МБ (таблица 2). Нодулярную и десмопластическую МБ относят к прогностически благоприятным вариантам, хотя в других исследованиях этот факт не доказан (28, 68, 244, 323). Крупноклеточная/анапластическая медуллобластома - это крайне агрессивный вариант опухоли, ассоциирующийся с высоким риском метастазирования (347).
ПНЭО с преобладанием низкодифференцированных нейроэпителиальных клеток называются церебральными нейробластомами ЦНС, с преобладанием ганглиальных клеток — ганглионейробластомами ЦНС, с характеристиками невральной трубки — медуллоэпителиомами, с эпендимобластическими розетками — эпендимобластомами (218).
Иммуногистохимически ПНЭО экспрессируют фенотипические маркеры, характерные для нейрональных клеток, такие как синаптофизин, Р-тубулин III класса, нейрофиламенты. Нейробластомы ЦНС так же экспрессируют S-100 протеин, NSE, Leu-7 (CD-57) (10, 290). Возможна локальная экспрессия глиально-кислого протеина, отрицательная экспрессия ЕМА, актина и цитокератина. Экспрессия Ki-67 обычно очень высокая, но может варьировать от 0 до 85%. На сегодня, при супратенториальных ПНЭО не определено четких взаимосвязей между гистологическими маркерами прогноза и выживаемостью больных, в отличие от МБ.
Медуллоэпителиомы имеют характерную морфологическую картину. Экспрессия иммуногистохимических маркеров учитывается в эпителиальных элементах, которые иммунореактивны на нестин и виментин. Возможна локальная экспрессия NF, ЕМА и цитокератина. Описана так же экспрессия фактора роста фибробластов и инсулиноподобного ростового фактора (insulin-like growth factor I (IGF-I)) (316). Характерны отрицательная экспрессия GFAP, SI00 и NSE. Медуллоэпителиомы имеют высокий пролиферативный потенциал — Ki-67 может быть от 1 до 50% (218). При эпендимобластоме иммуногистохимическими маркерами являются экспрессия S-100, виментина, локально — цитокератина, GFAP, карбоновой ангидразы изоэнзима IT и отрицательная экспрессия NF, NSE, Syn (80, 99, 221,265). Молекулярная генетика и нейробиология
Более 20 лет прошло с тех пор, когда впервые были описаны молекулярно-генетические маркеры, характерные для медуллобластомы (135, 307, 248, 350) (таблица 3). Использование методов молекулярной биологии позволило выявить молекулярные аномалии, характерные и для других эмбриональных опухолей, которые будут рассмотрены ниже.
Общая характеристика больных, частота отдельных морфологических вариантов эмбриональных опухолей ЦНС у детей. Программы лечения
Настоящее исследование является ретроспективным, многоцентровым, нерандомизированным сравнительным. В базе данных отдела нейроонкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ за период с 1991 по 2008 гг. было зарегистрировано 372 детей, больных эмбриональными опухолями центральной нервной системы. Оценка базы данных проведена на 1.04.2008. В соответствии с классификацией ВОЗ 2007 г. больные распределились следующим образом (таблица 8):
Для оценки результатов лечения, его эффективности и токсичности в анализ вошли сравнимые по полу, возрасту, локализации опухоли, степени обследования и программам лечения пациенты с эмбриональными опухолями ЦНС (таблица 9).
Анализ токсичности ЛТ из 284 больных, получивших ее, выполнен у 218, что составило 78%. Токсичность программной ПХТ оценена у 221 больных (70%) из 321, получивших XT. В анализ токсичности не вошли больные, выбывшие из-под наблюдения после операции, или родители отказались от ЛТ/ХТ, или диагноз был установлен на аутопсии, или ЛТ/ХТ не проведены по тяжести состояния, или не удалось получить данные по токсичности.
В зависимости от места проведения оперативного вмешательства, ЛТ и ПХТ больные распределились следующим образом (Таблица 11-13):
Большее количество пациентов с эмбриональными опухолями ЦНС были оперированы в клиниках г. Москвы, что составило 275 больных (78%), причем в основном они оперировались в ГУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко». Это связано с тем, что первоначально проведение пилотного протокола М-2000 по лечению пациентов с МБ планировалось апробировать в клиниках г. Москвы, с последующим подключением регионов России. В региональных клиниках РФ было оперировано 75 больных, что составило 22%. В отделе нейроонкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ было консультировано 10 больных (3%) с ЭО ЦНС, которые были оперированы в клиниках стран СНГ и дальнего зарубежья.
Лучевая терапия проведена 286 больным с эмбриональными опухолями ЦНС в различных клиниках.
Большее количество пациентов с эмбриональными опухолями ЦНС облучались в ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий», что составило 236 больных (82%). В региональных клиниках РФ проведено облучение 38 больным, что составило 13,5%.
Большее количество пациентов с эмбриональными опухолями ЦНС получили ПХТ в клиниках г. Москвы, что составило 229 больных (70%). В региональных клиниках РФ ПХТ проведена 91 пациентам, что составило 28%.
Алгоритм диагностического обследования пациентов с эмбриональными опухолями ЦНС включал:
1. Оценка объема резидуальной опухоли определялась на основании сравнения данных КТ/МРТ головного мозга с контрастным усилением до операции и спустя 24-72 часа после хирургического вмешательства.
тотальное удаление опухоли - нет признаков опухоли
субтотальное удаление - краевой захват контраста (только в месте операции)
частичная резекция - видимая остаточная опухоль
биопсия опухоли - нет значительных изменений по сравнению с дооперационными КТ/МРТ.
При заключении нейрохирурга о наличии остаточной опухоли, которая может и не визуализироваться по данным постоперационной КТ/МРТ, делался вывод в пользу наличия остаточной опухоли.
Первое послеоперационное сканирование производилось без контрастного усиления. Если в ложе опухоли не выявлялась гематома, то вводилось контрастное вещество (KB), и сканирование повторялось на идентичных срезах. Участки в ложе опухоли, накапливающие KB, считались остатками опухоли. Доза KB соответствовала рекомендациям Общества детской радиологии. KB вводилось внутривенно струйно медленно. Сканирование начиналось после окончания введения. При этом идентифицировались остатки опухоли, и измерялся их объем.
2. Определение М-стадии проводилось на основании признаков лептоменингеального распространения по данным МРТ спинного мозга с контрастным усилением до или после операции и на основании цитологического исследования люмбального ликвора через 10-14 дней после операции, а в некоторых случаях цитологического исследования костного мозга. Определение стадии заболевания проводилось в соответствии с классификацией по Чангу (1969 г.): МО — нет признаков субарахноидальных или гематогенных метастазов (МТС); Ml - клетки опухоли в ликворе; М2 — метастазы в области заднечерепной ямки или супратенториально; МЗ - узлы в спинальном субарахноидальном пространстве; М4 — экстраневральные метастазы.
3. Референс гистологических материалов, а также иммуногистохимических исследований опухолевого материала больных на экспрессию синаптофизина, виментина, нейронспецифической энолазы, нейрофиламентов, III класса В-тубулина, S-100 и глиально-кислого протеинов. Диагноз АТРО верифицировали с помощью иммуногистохимического (отсутствие экспрессии BAF47) и молекулярно-биологического (инактивация INI1 гена 22ql 1.2 хромосомы) исследований.
4. Определение молекулярно-биологических маркеров опухолевой ткани у больных с МБ, получивших лечение по протоколу М-2000: 17q gain -добавка обоих плечей хромосомы, 17р13 deletion - делеция хромосомы, CMYC амплификация и NMYC амплификация.
5. Стандартная диагностика первичного опухолевого процесса кроме вышеизложенного основывалась на комплексном обследовании, включающем консультации специалистов: невропатолога, нейрохирурга, нейроофтальмолога, других специалистов по показаниям (например, сурдолога с проведением аудиометрии).
Мы проанализировали группу больных с эмбриональными опухолями ЦНС, у которых был пересмотрен гистологический диагноз в референс-лаборатории нейроморфологии НИИ НХ им. Н.Н. Бурденко (таблица 14). Диагноз был пересмотрен у 85 больных (24%), оперированных в региональных клиниках РФ. Не пересматривались гистологические препараты 201 больных, оперированных в НИИ НХ им. акад. Н.Н. Бурденко (Таблица 14). Диагноз был изменен у 27 больных с эмбриональными опухолями ЦНС из 85 пересмотренных, что составило 32%.
Результаты комплексного лечения больных с редкими вариантами эмбриональных опухолей ЦНС (пинеобластомы, эпендимобластомы, ПНЭО, АТРО)
Характеристика и программы лечения детей, больных редкими эмбриональными опухолями (РЭО) ЦНС, были подробно изложены в главе №2. В данной главе мы остановились отдельно на анализе результатов лечения этой группы больных, в связи с тем, что по литературным данным пациенты с РЭО имеют отличные от пациентов с МБ результаты лечения и прогноз.
Мы проанализировали сроки развития прогрессирования заболевания у пациентов с редкими эмбриональными опухолями, которые получили комплексное лечение в зависимости от показаний к ПХТ в каждой морфологической группе, в том числе и у больных с полным ответом на ПХТ. Из 84 больных с редкими эмбриональными опухолями ЦНС у 53 развилось прогрессирование болезни, что составило 63% (из них 23 больных с ПНЭО (43%), 15 больных с ПБЛ (28%), 10 - с АТРО (19%), 5-е ЭБЛ (9%)). Распределение больных с ПНЭО и прогрессированием болезни в зависимости от показаний к ПХТ приведено в таблице 38.
Из 33 больных с ПНЭО, получивших ПХТ, прогрессирование болезни развилось у 18 больных (54%). Причем чаще всего (у 14 больных — 78%) в сроки от 5 до 18 месяцев (в среднем через 8,2 месяцев и медианой 7,5 месяцев). Из 10 больных, получивших ПХТ с адьювантной целью, прогрессирование болезни развилось у 2 больных (20%). Из 23 больных, получивших ПХТ с лечебной целью, прогрессирование болезни развилось у 16 больных (69%) с наибольшей частотой в сроки от 5 до 10 месяцев (7 больных - 30%). Т.о. прогрессирование болезни чаще возникало в группе больных, получивших ПХТ с лечебной целью. Прогрессирование опухолевого процесса выявлено при проведении протокола HIT-SKK в 6 случаях из 11 (54%), при проведении поддерживающей XT в 5 случаях из 7 (71%), цикловой XT - в 2 случаях (100%) (р 0,046). Двое больных с прогрессированием болезни, получивших ПХТ с адьювантной целью, были из группы получавших поддерживающую схему XT (р 0,005).
У больных с ПНЭО, получивших только операцию и лучевую терапию, из 5 больных прогрессирование болезни развилось у всех 5 больных, т.е. в 100% случаев, в сроки от 2 до 33 месяцев (в среднем через 12,4 месяца и медианой 8 месяцев).
Распределение больных с пинеобластомой и прогрессированием болезни в зависимости от показаний к ПХТ приведено в таблице 39.
Из 25 больных с пинеобластомой, получивших ПХТ, прогрессирование болезни развилось у 15 больных (60%), причем чаще всего в сроки от 11 до 18 месяцев (10 больных - 67%) в среднем через 14,46 месяцев и медианой 14 месяцев. При проведении протокола ШТ-SKK с лечебной целью прогрессирование болезни отмечено у 8 больных из 9, что составило 88%, при проведении поддерживающей ПХТ у 4 больных из 7, что составило 57% (р 0,025). У 8 больных, получивших поддерживающую ПХТ с адьювантной целью, только у 2 больных отмечено ПБ, что составило 25% ( р 0,01).
У всех больных с АТРО, получивших ПХТ как с адьювантной (2 больных), так и с лечебной целью (8 больных) независимо от вида ПХТ, зафиксировано ПБ на первом году заболевания, а именно: менее 5 месяцев — у 7 больных (50%), 5-10 месяцев у 2 больных (20%), у одного больного - на 15 месяце. В среднем ПБ развилось через 5,7 месяцев и медианой 4,5 месяцев.
Из 5 больных с ЭБЛ, получивших ПХТ как с лечебной, так и с адьювантной целью, у 4-х зафиксировано ПБ в сроки: у одного больного через 1 месяц, у одного - через 6 месяцев, у двух - через 24 и 47 месяцев. 1 больной, получивший XT с лечебной целью, умер от осложнений ПХТ до ПБ.
Пациент с медуллоэпителиомой, получивший ПХТ с лечебной целью жив без ПБ в течение 21 месяца.
Общая выживаемость больных редкими эмбриональными опухолями ЦНС, получивших лечение по различным протоколам, составила 28%, без прогрессирования заболевания — 20% с медианой наблюдения 12,5 месяцев (рисунок 2).
Пациенты с Ml стадией в нашем исследовании имели наихудшие показатели выживаемости (0%) возможно за счет того, что в этой группе не оказалось ни одного больного с тотально удаленной опухолью и 6 из 8 пациентов (75%) оказались в возрасте младше 3-х лет. Больные с МО стадией имели одинаковые показатели выживаемости с больными из группы с более продвинутыми стадиями М2-3 (PFS 29% и OS - 42 и 40% соответственно), р=0,05535 и р=0,00719. В группе больных с МО стадией 29 пациентов (78%) оказалось с частично резецированной опухолью/биопсией, 15 (39%) — с субтотально резецированной опухолью и только 8 (21%) — с тотальным удалением.
Выявлено достоверно значимое влияние гистологического варианта опухоли на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у пациентов с редкими эмбриональными опухолями ЦНС (Рисунок 9, 10). Лучшая общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования оказалась у пациентов с ПБЛ и ПНЭО, что составило 40%(32%) и 38%(20%) соответственно (р=0,00677), в отличие от 0%(9%) у пациентов с АТРО и 0% с ЭБЛ (р=0,00093).
Влияние объема оперативного вмешательства на выживаемость больных было различным, но не достоверным.
При оценке выживаемости в зависимости от вида ПХТ получены следующие результаты (Рисунок 13, 14):
Так общая и безрецидивная выживаемость пациентов, получивших поддерживающую схему ПХТ, составила 59 и 44%, в отличие от пациентов, лечившихся по другим схемам XT (р=0,0029 и 0,00014).
Лучевая терапия — важный метод лечения опухолей центральной нервной системы у детей. У детей с редкими эмбриональными опухолями ЦНС достоверно лучшая выживаемость получена у больных, которые получили краниоспинальное облучение: OS/PFS = 49/38%, в отличие от больных, получивших локальную ЛТ или не получивших ее совсем (Рисунок 15,16).
Достоверно лучшая общая и без прогрессирования выживаемость зафиксирована у пациентов, получивших ПХТ с адьювантной целью, что составило 65 и 59% в отличие от 8 и 5%, получивших с лечебной целью (р=0,00002 и 0,00104) (Рисунок 17, 18).
Токсичность программного лечения эмбриональных опухолей ЦНС у детей
Побочное действие ЛТ и XT является серьезным ограничением в достижении максимального терапевтического эффекта в лечении онкологических пациентов. Токсичность ЛТ и полихимиотерапии зависит от многих факторов - дозы, режима введения, общего состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний.
Современные методы лечения опухолей ЦНС у детей, в том числе эмбриональных опухолей, требуют применения специальных средств, предупреждающих различные виды токсичности противоопухолевых препаратов и ЛТ. К ним относятся: группа антиэметиков - блокаторы серотонина (ондансетроны, гранисетрон, трописетрон), стимуляторы гемопоэза (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин), хемопротекторы (лейковорин, уромитексан и др.), антибиотики, различные средства симптоматической терапии.
При проведении ЛТ и полихимиотерапии могут наблюдаться следующие виды побочных эффектов и осложнений: гематологические с инфекционными и геморрагическими осложнениями, органные, неврологические.
С учетом используемых цитостатических препаратов и ЛТ мы ожидали развития у пациентов:
лейкопении, анемии, тромбоцитопении различной степени выраженности и длительности;
тошноты, рвоты различной степени выраженности;
нефротоксических эффектов в виде снижения почечной функции, а также возможного развития геморрагического цистита;
гепатотоксических эффектов функционального характера, повышения уровня билирубина и сывороточных аминотрансфераз;
гастроинтестинальной токсичности (стоматит, мукозит: гастрит, эзофагит и т.д.);
кардиотоксических эффектов функционального характера;
гипотрофии различной степени выраженности;
алопеции различной выраженности, обратимой и необратимой;
септических осложнений на фоне агранулоцитоза;
инфицирования вирусами гепатита;
геморрагического синдрома на фоне тромбоцитопении и/или коагулопатии;
нейротоксических эффектов (токсическая энцефалопатия, полинейропатия, отек мозга, гидроцефалия);
лучевой дерматит различной степени выраженности;
поражения легких.
Оценка токсичности проводилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ (таблица 57).
Анализ токсичности ЛТ проведен у 218 больных из 284 (78%), получивших ЛТ. Анализ токсичности программной ПХТ проведен у 221 больных из 321 (70%), получивших XT, при соблюдении следующих условий:
наличие данных для анализа;
проведение ЛТ (КСО+локальной, или КСО, или локальной, или КСО+локальной+буст на МТС).
проведение XT (цикловой, поддерживающей, H1T-SKK, CWS).
В анализ токсичности не вошли больные, выбывшие из-под наблюдения после операции, или родители отказались от ЛТ/ХТ, или диагноз был установлен на аутопсии, или ЛТ/ХТ не проведены по тяжести состояния, или не удалось получить данные по токсичности, или химиотерапия проводилась по нестандартным схемам (2 пациента).
Мы располагали наиболее полными данными о проявлении токсических эффектов ЛТ и ПХТ на стационарном этапе лечения (т.е. при проведении цикловой, поддерживающей химиотерапии, протоколов ШТ-SKK и CWS).
Для профилактики возможного токсического действия химиопрепаратов и ЛТ осуществлялась сопроводительная терапия в соответствии с требованиями протоколов.
При проведении ЛТ соблюдались следующие подходы.
При плохой переносимости ежедневные сеансы делились на два с поочередным облучением всех зон. ЛТ прерывалась при лейкоцитах менее 0,5х109/л и тромбоцитах менее чем 40,0х109/л. При гранулоцитопении 1000/MMJ - Г-КСФ в дозе 3,5-5 мкг/кг/сутки подкожно или в/в за 1 час до восстановления гранулоцитов 1000/мм \
С целью профилактики отека мозга назначали дексаметазон 0,15 мг/кг на фоне ЛТ, диакарб в стандартных дозах при необходимости.
С целью профилактики инфекционных осложнений назначались препараты ко-тримоксазола всем больным с момента включения в исследование и принимались пациентами в течение лечения и, по крайней мере, спустя 2 месяца после окончания, в дозе 3-5 мг/кг по триметоприму, в 2 приема per os — 3 последовательных дня в неделю. Противогрибковые препараты (нистатин в дозе 1 млн ЕД 3-4 раза в день или дифлюкан 4-7мг/кг амфотерицин В в суспензии в дозе 1-2 мл х 4 раза/день per os) применялись при необходимости.
Уход за полостью рта осуществлялся с помощью дезинфицирующих растворов (фурацилин, хлоргексидин) и тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; использовались только мягкие зубные щетки или ротовой душ; при тромбоцитопении или ранимых слизистых оболочках зубные щетки не использовались, вместо этого — проводилась обработка полости рта дезинфицирующими растворами.
При развитии распространенного грибкового стоматита, несмотря на профилактику, применялась системная терапия амфотерицином В дозе 1 мг/кг в течение 5-7 дней и полоскание с обезболивающими растворами.
При появлении клинических проявлений Herpes Simplex применялся ацикловир per os по 200 мг 4 раза в день (с 8-часовым ночным промежутком) в течение 5 дней; либо ацикловир внутривенно в дозе 30 мг/кг в день в 3 введения внутривенно капельно в течение 5-7 дней.
При распространенных воспалениях, некрозах — применялось системное лечение противоанаэробными антибиотиками, например, метронидазол, аминогликозиды, карбопенемы.
При запорах применялись препараты лактулозы per os (или слабительные препараты) или очистительная клизма.
Обработка кожи проводилась водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений кожных покровов раствором бриллиантовой зелени.
Похожие диссертации на Эмриональные опухоли центральной нервной системы у детей : оптимизация лечения и результаты
