Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Опухоли мозга занимают второе место в структуре онкологических заболеваний у детей, уступая первое место острому лимфобластному лейкозу, и представлены большой гетерогенной группой новообразований с различным гистогенезом и биологическим поведением. Эмбриональные опухоли (ЭО) центральной нервной системы (ЦНС), выделенные в классификации ВОЗ в отдельную гистологическую группу (Louis D., 2007), это наиболее часто встречающаяся популяция высоко злокачественных опухолей детского возраста, которой принадлежит 25% от всех новообразований ЦНС у детей (Kuhl J, 2004, Sarkar C., 2005, Blaney SM, 2006). К этой группе относятся: медуллобластома (МБ) – 85%, реже встречаются примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) (2,5-6,6%), пинеобластома (ПБЛ), эпендимобластома (ЭБЛ), атипичная тератоид-рабдоидная опухоль (АТРО) и медуллоэпителиома (МЭП) (Гальперин Э.К, 1999, Packer R.J. 2005, Мацко Д.Е., 1998, Yang HJ, 1999, Reddy AT., 2000, 2005, Norris LS., 2005, Timmermann B, 2006, Hinkes B.G., 2007, Johnston D. 2007, Gerber N., 2008). Однако, несмотря на их общий гистогенез, широко обсуждается целесообразность разделения МБ, ПНЭО, АТРО и других редких эмбриональных опухолей (РЭО) на основе различных молекулярно-биологических характеристик опухолей, прогноза, течения и исходов заболевания. Так, выживаемость больных старшего возраста с неметастатической МБ значительно улучшилась за последние два десятилетия (Walker DA, 2004, Kuhl J, 2004, Kun LE, 2006, Желудкова О.Г., 2003, 2005, Lannering B.,2008). В то время как, в группе больных младшего возраста с метастазами МБ, а так же у больных с РЭО ЦНС, несмотря на применение различных режимов полихимиотерапии, в том числе, и высокодозной с поддержкой периферическими стволовыми клетками, исход заболевания остается неудовлетворительным (Saran FH, 1998, Dunkel IJ, 1998, Mason WP, 1998, Kuhl J, 1999, Ho DM-T, 2000, Gururangan S., 2003, Gardner S., 2004, Tekautz TM, 2005, Hong T.S., 2005, Rutkowski S, 2006, Hinkes B.G., 2007, , 2007, Dufour C., 2008). В последние годы наряду с клиническими факторами прогноза, становятся решающими в стратификации и лечении пациентов со злокачественными ЭО ЦНС факторы, изучаемые с помощью методов молекулярной биологии (Pomeroy SL, 2002, Grotzer MA, 2001, Aldosari N, 2002, Bayani J, 2000, Leonard JR., 2001, Gilbertson RJ, 2001, MacDonalda T.J., 2003, Chi S.N., 2004, Gajjar A., 2004, Packer RJ, 2005, Gilbertson RJ, 2005, Ellison DW., 2005, Tompson M., 2006, Коршунов А.Г. 2006, Milde T., 2008). В рамках международных многоцентровых клинических протоколов, проводимых в Европе и США, исследуются и стандартизируются факторы прогноза выживаемости больных с ЭО. В зависимости от этих факторов интенсифицируется или наоборот уменьшается объем комплексного лечения больных с ЭО ЦНС (Packer R.J., 1999, Hyder D.J, 1999, Thomas P.R., 2000, Strother D., 2001, Huang E, 2002, Michalski J., 2004, Oyharcabal-Bourden V., 2005, Kieran M. 2005, Rutkowski S., 2008). В связи с этим представляет интерес изучение результатов и оптимизация лечения детей с ЭО ЦНС, получивших комбинированное или комплексное лечение в Российской Федерации.
Целью работы является оптимизация терапии детей, больных эмбриональными опухолями ЦНС, основанная на анализе факторов риска, течения заболевания и оценке результатов комплексного и комбинированного лечения, проведенного в рамках многоцентрового открытого нерандомизированного сравнительного исследования.
Задачи:
-
Оценить непосредственную эффективность различных химиолучевых режимов в комплексном лечении детей больных медуллобластомой и редкими ЭО.
-
Выявить факторы прогноза, влияющие на выживаемость детей больных медуллобластомой и редкими ЭО на основе сравнительного анализа общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.
-
Провести оценку частоты встречаемости непосредственных побочных эффектов и осложнений комплексного лечения у детей больных МБ и редкими эмбриональными опухолями.
-
Определить наиболее эффективный режим лечения детей больных ЭО.
Впервые в Российской Федерации на большом клиническом материале проведена сравнительная оценка прогностических факторов, результатов лечения, и выживаемости больных с различными видами эмбриональных опухолей ЦНС. Анализ показателей выживаемости больных выявил благоприятные прогностические факторы: возраст больных старше 3-х лет, гистологический вариант эмбриональной опухоли (медуллобластома), отсутствие метастазов на момент первичной диагностики (М0 стадия), тотальное/субтотальное удаление опухоли, проведение комплексного программного лечения, а у больных с МБ – отсутствие неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров (CMYC амплификации, изохромосомы 17 и делеции 17р13 хромосомы). Выполнение программного лечения позволило добиться высоких показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования – 60% и 56% соответственно. Достоверно лучший показатель общей выживаемости и без прогрессии достигнут у больных получивших комплексное лечение по сравнению с комбинированным (72/67% и 25/23% соответственно), (р=0,00). Анализ результатов выживаемости больных с эмбриональными опухолями ЦНС и токсичности программного лечения показал, что наиболее эффективными и безопасными современными программами лечения являлись схемы поддерживающей и цикловой ПХТ в сочетании со стандартными режимами ЛТ для больных старше 3-х лет.
Иммуногистохимические и молекулярно-биологические методы исследования (синаптофизин, виментин, нейронспецифическая энолаза, нейрофиламенты, III класса В-тубулин, S-100 протеин, глиально-кислый протеин, MYCС, NMYC и мутация 17 хромосомы, у больных с АТРО - экспрессия BAF47 (инативация INI1 гена 22q11.2 хромосомы)) определяют гистологический вариант эмбриональной опухоли ЦНС.
Программная полихимиотерапия является обязательным компонентом лечения больных с ЭО ЦНС (МБ, ПНЭО, ПБЛ, ЭБЛ, АТРО и МЭП) после хирургического лечения или лучевой терапии.
«Классические» схемы ПХТ (цикловая/поддерживающая) используются для всех больных с медуллобластомой и другими эмбриональными опухолями ЦНС старше 3-х лет в комплексном лечении после операции и ЛТ. Краниоспинальное облучение является обязательным методом комплексного лечения больных старше 3-х лет с эмбриональными опухолями.
Лечение больных с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью ЦНС с использованием протоколов HIT и СWS неэффективно и требует отличного от других больных с эмбриональными опухолями ЦНС подхода.
У пациентов младше 3 лет лучшие результаты показаны при проведении ПХТ после операции в отдельных случаях дополненные лучевой терапией. Возраст пациентов определяет выбор программы ПХТ.
В целом, результаты, полученные в ходе данного исследования, являются основой для адаптации и модификации существующих и разработке новых протоколов для диагностики и лечения ЭО ЦНС у детей с учетом выявленных и стандартизированных факторов прогноза как лечебно-диагностического характера, так и гистологических, молекулярно-биологических особенностей данных опухолей.
Результаты исследования внедрены в практику работы лечебных баз ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ и клиник РФ, специализирующихся в области лечения опухолей ЦНС у детей (Москва, С-Петербург, Казань, Пермь, Владивосток, Иркутск, Екатеринбург, Н. Новгород, Воронеж, Ростов, Ростов-на-Дону, Якутск, Челябинск, Минск, Волгоград, Улан-Удэ). Определены и разработаны оптимальные программы лечения эмбриональных опухолей.
По теме диссертации опубликовано 52 печатных работ, в том числе в центральных утвержденных ВАК рецензируемых научных изданиях.
Материалы диссертации доложены на 19 российских и международных конгрессах и симпозиумах: II симпозиум “Диагностическая и интервенционная диагностика в педиатрии”, 12-15 сентября 1999, Москва; VI конгресс “Человек и лекарство”, 19-23 апреля 1999, Москва; VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-14 апреля, 2000, Москва; III рабочее совещание руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, 28-30 ноября 2002 г., Москва; постерный доклад на 34 конгрессе общества детских онкологов SIOP 2002, 18-21 сентября 2002, Порто, Португалия; IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 8-12 апреля, 2002 г, Москва; Первая Всероссийская Конференция по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003; XI Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Москва, 19-23 апреля 2004 года; Российская конференция «Комбинированное лечение опухолей головного мозга» Екатеринбург, 17-19 мая 2004 года; VII международный симпозиум «Новые технологии в нейрохирургии» Санкт-Петербург, 27-29 мая 2004 года; III Съезд детских онкологов Москва, 1-3 июня 2004 года; V рабочее совещание руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов Российской Федерации «Организационные вопросы совершенствования специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями» Москва, 25-27 ноября 2004 года; симпозиум SIOP Осло (Норвегия), сентябрь 16–20, 2004 год; VIII Рабочее совещание руководителей центров детской гематологии/онкологии, 15-18 ноября 2007, Москва; конференция по проблемам лечения опухолей ЦНС у детей, департамент ЗО Москвы, 28-29 ноября 2007; конференция в НПЦ, октябрь 2008; 40-ой конгресс SIOP, Берлин (Германия), октябрь, 2008; 41-й конгресс SIOP, Сан-Пауло (Бразилия), октябрь 2009.
Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров по детской гематологии/онкологии и иммунологии ФУВ РГМУ, в курсе лекций при подготовке врачей педиатров, гематологов и онкологов в РГМУ, ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ.
Похожие диссертации на Эмбриональные опухоли центральной нервной системы у детей: оптимизация лечения и результаты
