Введение к работе
Актуальность проблемы пузырно-мочеточникового рефлюкса обусловлена высокой распространенностью данной патологии (среди детей с инфекцией мочевой системы встречается в 35-66,4% случаев) c развитием фокального нефросклероза (рефлюкс-нефропатии) с одной стороны, а с другой отсутствием единой точки зрения на ведение этих больных.
У 3-4% детей с рефлюкс-нефропатией наблюдается прогрессирующее течение заболевания с развитием хронической почечной недостаточности. В то же время у взрослых хроническая почечная недостаточность, обусловленная рефлюкс-нефропатией, составляет 10-11% (Молчанова Е.А. и соавт., 2004, 2011; Hattori Sh. et al., 2002). Впервые прогрессирующее течение фокального нефросклероза было отмечено Hodson C.J. (1975, 1979), который выделил факторы, отражающие тяжесть заболевания и способствующие развитию и прогрессированию рефлюкс-нефропатии (высокие степени пузырно-мочеточникового рефлюкса, двусторонний процесс, появление персистирующей протеинурии более 1 г/24ч, развитие ренальной гипертензии). В дальнейших исследованиях были выделены факторы риска развития рефлюкс-нефропатии, такие как: мужской пол, ранний возраст ребенка, сочетание пузырно-мочеточникового рефлюкса с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, рецидивы инфекции мочевых путей. В исследованиях последних лет большое значение в формировании рефлюкс-нефропатии придается биологически активным соединениям (медиаторам воспаления, факторам роста, маркерам апоптоза и т.д.) (Паунова С.С., 2004, 2011; Fogo A., 2007; Lee HS., 2011), а также находит все большее подтверждение теория генетической предрасположенности к рефлюкс-нефропатии (Mezzano S. et al., 2000; Vats Ketal, 2006; Lundsedt A. et al., 2007). Однако поиски маркеров развития и прогрессирования рефлюкс-нефропатии продолжаются, учитывая высокий риск развития гипертонии и ухудшения почечных функций.
Одним из ведущих неиммунных факторов прогрессирования поражения почек является артериальная гипертензия (Тареева И.Е., 1996, 2000), которая, по данным разных исследований, развивается от 5 до 27% детей с рефлюкс-нефропатией. У взрослых, имеющих рефлюкс-нефропатию, распространенность артериальной гипертонии намного выше и в среднем составляет 50%, что отражает высокий риск развития гипертонии в любом возрасте. Но в ряде случаев артериальная гипертензия может длительно протекать субклинически. С другой стороны, по данным литературы, на ранних этапах развития артериальной гипертензии, прежде всего, нарушается суточный ритм артериального давления. В этих случаях оптимальным методом диагностики является суточное мониторирование артериального давления (Леонтьева И.В. и соавт., 2000; Бургал А., 2002; Цыгин А.Н. и соавт. 2011; Jimenez-Hereza J.M., 1998; Lama G., 2003; Carcia-Donaire JA. et al. 2011). Работы по изучению изменений циркадного ритма артериального давления у детей с рефлюкс-нефропатией единичны.
В 1982 г. B. Brenner et al. выдвинули новую гипотезу прогрессирования нефропатий с акцентом на гемодинамические процессы, происходящие в почке при потере клубочков при прогрессировании нефропатии с развитием состояния гиперфильтрации, повышением внутриклубочкового давления и, соответственно, усиленному проникновению белка в канальцы и повышению реабсорбции, что вызывает увеличение продукции медиаторов воспаления. Таким образом, предиктором прогрессирования оказывается нарастающая протеинурия (Кириллов В.И., 2012; Brenner B., 2003; Ardissini G. et al. 2004). Однако почечные заболевания нередко имеют латентное течение, и уровень протеинурии не всегда отражает глубину поражения почечной ткани. Проведенные многочисленные исследования показали, что микроальбуминурия является более чувствительным маркером начинающихся изменений в почках, чем традиционная протеинурия, и нередко используется в качестве диагностического маркера на доклинической стадии нефропатий различного генеза (Аксенова М.Е., 1998; Приходина Л.С., 2001; Guder W.G. et al., 1997; Crowley S.D. et al., 2005).
В последние годы в медицине интенсивно развивается так называемое «метаболическое» направление, формируются представления о нарушении клеточного энергообмена в генезе самых разнообразных патологических процессов (Клембовский А.И. и соавт., 1997, 2000; Белоусова И.С., 2005; Shapinra A.H.V., 1999; Ruggenetti P. et al., 2006). Перспективы дальнейшей разработки патогенеза рефлюкс-нефропатии, обусловленной расстройствами мочеиспускания, во многом связаны с исследованиями энергетического метаболизма гладкомышечных структур нижнего отдела мочевого тракта. Работ по изучению уровня активности клеточной биоэнергетики у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом в доступной литературе нами не найдено.
В настоящее время существуют противоречивые данные о тактике ведения детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Есть сторонники консервативной терапии, другие же авторы придерживаются тактики обязательного хирургического лечения всех пациентов (Mac Gregar M.E. et al., 1975; Hodson C.I. et al., 1975; Puri O. et al., 1986; Le Due A. et al., 1987; Matsuo et al., 1994; Cooper C.S. et al. 2004; Hodson E.M. et al., 2007). В последние десятилетия применяется эндоскопический метод коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса, позволяющий достичь хороших результатов в короткие сроки без оперативного вмешательства (Неменова А.А., 1991; Вишневский Е.Л. и соавт., 1993; Frey P. et al., 1992; Ander A.H., 2006; Lakgren G., 2009, Hsieh M., 2010). Однако окончательно не решены вопросы о длительности проведения консервативной терапии, о показаниях и сроках проведения эндоскопической коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса. В литературе отсутствуют данные о частоте развития и прогрессирования рефлюкс–нефропатии у детей после эндоскопической коррекции.
Вышеизложенное послужило основой для проведения настоящего исследования и сформулировало его цель.
Цель исследования.
На основании клинико-лабораторных данных разработать критерии ранней диагностики и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом для обоснования дифференцированной терапии.
Задачи исследования.
-
Определить клинико-функциональные особенности рефлюкс-нефропатии и состояние клеточного энергообмена в зависимости от тяжести повреждения почечной ткани и степени пузырно-мочеточникового рефлюкса.
-
Выявить ранние маркеры почечного повреждения у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
-
Разработать критерии прогрессирования рефлюкс-нефропатии и разработать алгоритм ведения больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
-
Определить характер течения рефлюкс-нефропатии в зависимости от метода коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса.
-
Оценить терапевтическую эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в профилактике прогрессирования рефлюкс-нефропатии.
Научная новизна.
Установлено, что ведущими факторами риска прогрессирования рефлюкс-нефропатии являются нарастающая протеинурия, часто рецидивирующая инфекция мочевой системы, высокий уровень микроальбуминурии и стойкие и рецидивирующие формы пузырно-мочеточникового рефлюкса.
Микроальбуминурия у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом имеет диагностическое значение для раннего выявления рефлюкс-нефропатии и ее прогрессирования.
Повышенное артериальное давление определяется преимущественно у детей с выраженными степенями рефлюкс-нефропатии, чаще в ночное время, с преобладанием повышения систолического артериального давления, как днем, так и ночью. Более чем у половины детей, независимо от степени рефлюкс-нефропатии, выявлены патологические варианты циркадного ритма артериального давления, что отражает высокий риск последующего развития артериальной гипертензии.
У детей с прогрессирующим течением рефлюкс-нефропатии чаще и в более ранние сроки развивается артериальная гипертензия.
Установлена связь нарушений клеточной биоэнергетики в виде снижения активности -глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы и, особенно, нарушения уровня сукцинатдегидрогеназы в митохондриях лимфоцитов периферической крови со степенью выраженности пузырно-мочеточникового рефлюкса и степенью тяжести рефлюкс-нефропатии.
Доказано, что после эндоскопического и оперативного лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса прогрессирование рефлюкс-нефропатии наблюдается реже по сравнению с детьми, получавшими только консервативную терапию, независимо от тяжести пузырно-мочеточникового рефлюкса. Прогрессирование рефлюкс-нефропатии у детей на консервативной терапии обусловлено длительным сохранением стойкого или интермиттирующего пузырно-мочеточникового рефлюкса, рецидивами инфекции мочевой системы.
Научно обоснована и определена эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента для предупреждения прогрессирования рефлюкс-нефропатии. Установлено, что, наряду с коррекцией артериального давления, наблюдается антипротеинурический эффект, снижается уровень микроальбуминурии, и улучшаются показатели функционального состояния почек.
Практическая значимость.
Предложено в качестве раннего маркера повреждения почечной паренхимы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом определять экскрецию микроальбумина с мочой.
В качестве маркеров прогрессирования рефлюкс-нефропатии предложены высокий уровень микроальбуминурии, нарастающая в динамике протеинурия, стойкие и рецидивирующие формы пузырно-мочеточникового рефлюкса независимо от степени, частые рецидивы инфекции мочевой системы.
Показано, что у детей на консервативной терапии чаще, чем после эндоскопической или оперативной коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса, наблюдается прогрессирующее течение рефлюкс-нефропатии, что обосновывает изменение лечебной тактики.
Для предупреждения прогрессирования рефлюкс-нефропатии предложена длительная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента с использованием доз препарата выше среднетерапевтической, которую целесообразно назначать на стадии микроальбуминурии, независимо от степени повреждения почечной паренхимы.
Внедрение в практику.
Научные положения и практические рекомендации исследования внедрены в клиническую практику отделения наследственных и приобретенных болезней почек (заведующий - заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н., профессор Длин В.В.) ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России.
Апробация работы.
Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на II Российском конгрессе «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» (Москва, 2002); Международной нефрологической конференции (Берлин, 2003); Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2003); Ш Конгрессе педиатров-нефрологов России (С-Петербург, 2003); XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); Конференции по детской нефрологии, посвященной 35-летию отделения наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ П и ДХ Росздрава (Москва, 2005); VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2005); VII Конгрессе по детской нефрологии (в рамках VII Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии») (Москва, 2008); VШ Конгрессе «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009); X Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011).
Работа выполнена в отделении наследственных и приобретенных болезней почек (заведующий – заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н., профессор Длин В.В.) ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (директор – д.м.н., профессор Царегородцев А.Д.).
Публикации по теме диссертации.
По материалам диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов исследования, заключения с обсуждением результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 261 страницах машинописного текста, содержит 122 таблицы, иллюстрирована 91 рисунками. Библиографический указатель включает 293 источника, из них 79 отечественных и 214 зарубежных авторов.
