Введение к работе
Актуальность проблемы
Муковисцидоз (MB) - частое наследственное заболевание детского возраста, характеризующееся ранней манифестацией, полиорганным поражением, клиническим полиморфизмом, тяжелым течением (Н.И. Капранов, 2008; Н.Ю. Каширская и соавт., 2008; Т.Е. Гембицкая и соавт., 2008; G. boring et al., 2006). MB отличается низким качеством и малой продолжительностью жизни больных, ранним развитием осложнений, необходимостью постоянного лечения, что определяет высокую медико-социальную значимость этой патологии (Н.И. Капранов и соавт., 2008; J.B. Zuckerman et ai, 2009; J.S. Elbom et at,, 2009).
Внедрение с 2006 года в России массового неонатального скрининга на MB повысило возможность ранней диагностики и лечения пациентов (НЛО. Каширская и соавт., 2008; В.Д. Толстова и соавт., 2008). Раннее выявление, эффективная терапия и диспансеризация детей с MB требуют больших финансовых затрат (Н.Ю. Каширская и соавт., 2008; Н-И. Капранов, 2008). В тоже время, для оценки масштабов проблемы часто недостает эпидемиологических исследований (Т.В. Симанова и соавт., 2009; M.R. Green. 1993; G. Mehta et al, 2010; /. Sermet-Gaudelus etal, 2010).
Имеются немногочисленные данные (Н.И. Капранов, 1970, 1986; Н.Ю. Каширская, 2001; S.L. Gray et at., 2009; SJ. Mayel! et аЦ 2009; Л. Williams et al, 2009; S.P, Wolfe et al., 2009; S.D. Davis et al., 2010), касающиеся антенатального периода развития детей с MB и состояния здоровья пациентов в грудном возрасте. MB с первых месяцев жизни ребенка сопровождается хронизацией патологии респираторной и пищеварительной систем, развитием мальабсорбиии, анемии, снижением физического развития (Н.И. Капранов, 1986; Н.Ю. Каширская, 2001; М. Rosenfeld et aU 2001).
Одним из перспективных направлений сохранения и увеличения продолжительности жизни детей с MB является изучение механизмов иммунного ответа на хроническую бактериальную респираторную инфекцию, опосредуемых цитокинами (АЛ. Пухальский и соавт., 2002; А.Ю. Воронкова, 2004; Т.П. Сесь и соавт., 2006; Е.И. Кондратьева и соавт., 2008; Д.Ф. Сергиенко, 2011; N. Faelti et al., 2009). Имеющиеся работы о состоянии иммунитета детей с MB недостаточно освещают такие важные механизмы противомикробной резистентности, как состояние местного гуморального иммунитета и цитокиновый статус.
Выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: оптимизировать алгоритм обследования и обосновать эффективность иммунотролной терапии в комплексном лечении детей и подростков с муковисиидозом.
Задачи исследования:
-
Изучить в Удмуртской Республике (УР) популяциониую частоту и распространенность MB у детей и подростков (2008-2010 гг.).
-
Проанализировать особенности течения антенатального, неонатального периода развития и изучить состояние здоровья детей грудного возраста с MB.
-
Разработать индивидуальный прогностический сценарий течения MB у детей первого года жизни.
-
Дать характеристику противоинфекционной резистентности (интерлей-кин-4, интерферон-гамма), местного (секреторный иммуноглобулин А) и общего гуморального иммунитета у детей с MB в зависимости от генотипа и тяжести заболевания.
-
Оценить эффективность включения комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-26, в комплексную терапию детей с MB, протекающим с хронической колонизацией респираторного тракта Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.
Научная новизна
Получены новые данные о распространенности, популяционкой частоте MB в УР в 2008-2010 гг. Дана характеристика антенатального и неонатального периодов развития, состояния здоровья детей с MB а первый год жизни. Впервые разработаны скрининговые прогностические таблицы для определения у детей грудного возраста групп риска по формированию тяжелого течения MB.
Получены новые данные о цитокиновом статусе детей с MB, Доказано, что степень нарушения секреции цитокинов (интерлейкин-4, интерферон-гамма), регулирующих иммунный ответ и резистентность к инфекции, зависит от тяжести MB. При MB характерен дисбаланс цитокинов: при нетяжелом течении болезни уровень интерферона-гамма (IFN-y) повышен на фоне нормальных значений сывороточного интерлейкина-4 (IL-4), при тяжелом течении, колонизации респираторного тракта P. aeruginosa - снижен при повышенных показателях IL-4. Впервые установлена недостаточность местного гуморального иммунитета кишечника (низкий уровень секреторного иммуноглобулина А) у больных при смешанной форме MB.
Впервые научно обоснован метод терапевтической коррекции нарушений иммунного статуса у детей с MB, основанный на включении в состав комплекс-
ной терапии комбинированного иммунобиологического препарата» содержащего ннтерферон-альфа-2Ь. Доказана клиническая эффективность препарата и его нормализующее влияние на цитокиновый статус» местный гуморальный иммунитет и инфекционную резистентность.
Практическая значимость
Полученные данные об эпидемиологии MB у детей в УР в 2008-2010 гг. позволяют рационально планировать объем медицинского и социального обеспечения больных.
Установленные особенности антенатального периода развития и клинико-генетические характеристики заболевания в грудном возрасте могут быть использованы при медико-генетическом консультировании детей» для прогноза течения MB, оптимизации терапии и диспансерного наблюдения.
Предложен индивидуальный подход к прогнозу тяжести MB у детей грудного возраста с учетом комплекса факторов, характеризующих особенности течения заболевания. Разработана скрининговая прогностическая таблица для выявления пациентов группы риска по формированию тяжелого течения MB.
На основании результатов исследований питокинового статуса и секреторного иммунитета обоснована необходимость включения в состав патогенетической терапии детей с MB комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2&, с целью снижения частоты респираторных обострений заболевания. Оценка базальных сывороточных уровней IL-4, IFN-y, а также секреторного иммуноглобулина A (slgA) в копрофильтратах у пациентов с MB может быть использована для определении показаний к иммунотропной терапии. Обоснована целесообразность мониторинга уровней 1L-4, !FN-yy s!gA при динамическом наблюдении пациентов с MB для решения вопроса о проведении повторных курсов иммунотропной терапии.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в практику работы ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, JSY3 УР *№&&фЕяшх8Шха& д&нхв» хшшмшшя баокшида МЗ УР>\ Р&пу&шкая' ского центра муковисцидоза МЗ УР, медико-генетической консультации БУЗ УР «Первая Республиканская клиническая больница МЗ УР», детских поликлиник г. Ижевска, а так же применены для формирования регионального регистра больных MB. Изданы два информационных письма для врачей-педиатров, утвержденные Министерством здравоохранения УР.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 4-м Европейском педиатрическом Конгрессе (Москва, 2009), Республиканской научно-практической конференции «Рекомендации Союза педиатров России в практику здравоохранения» (Ижевск, 2009), Российском Конгрессе «Фармакотерапия и диетология в педиатрш» (Томск, 2009), XIX Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009), IX Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010), XX Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010), XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011), 34-м Европейском Конгрессе по муковисцидозу (Гамбург, 2011), Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011). По материалам диссертации опубликованы 17 работ.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы включает 327 источников, в том числе - 190 зарубежных. Основная часть диссертации содержит 13 рисунков и 27 таблиц.
