Введение к работе
Актуальность проблемы
Во всем мире отмечается тенденция к росту заболеваемости бронхиальной астмой (БА). В настоящее время распространенность БА в России (по данным стандартизированных международных исследований ISAAC-International Study of asthma and Allergology in Childhood) составляет в детской популяции от 5 до 10% (Попова И.В. с соавт., 2004; Мачарадзе Д.Ш. с соавт., 2005). Остается очевидным необходимость дальнейшего активного поиска методов лечения и профилактики данной патологии, что неотделимо от углубления наших представлений о патогенетических механизмах развития и течения БА.
Периодическая гипобарическая гипоксическая стимуляция (ПГГС) является одним из видов немедикаментозных методов лечения больных БА. Показана высокая клиническая эффективность данного метода лечебной коррекции БА (Воляник М.Н., 1993; Дмитриева Т.В., 2006; Воляник О.В., 2008; Алеманова Г.Д., 2010). В тоже время механизм положительного влияния ПГГС на течение БА продолжает изучаться и уточняться. Было установлено, что важными факторами лечебного действия гипобаротерапии у больных БА является увеличение уровня биологически активных глюкокортикоидов в крови и их утилизация тканями (Михайлов А.М., 1982; Воляник М.Н., 1991; Колосова Е.Г., 2003).
Было выявлено наличие заметной связи между лечебным эффектом ПГГС и особенностями гормонального гомеостаза (Колосова Е.Г, 2003). Установлено, что хороший эффект наблюдался при нормализации уровня изучаемых гормонов. В случае, когда не отмечалось клинического улучшения течения БА, не регистрировались и изменения гормонального статуса сразу после проведения ПГГС и в катамнезе.
Накоплены данные по нормализации показателей иммунного гомеостаза под влиянием курса гипобаротерапии (цитокинового профиля – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-18, ИНФ, ИНФ, ФНО, Г-КСФ, субпопуляций Т-лимфоцитов, ЦИК, IgG, IgM, IgA, IgЕ, относительного содержания эозинофилов). При этом установлено, что чем больше выражена положительная динамика иммунных показателей в сторону их нормализации, тем более эффективной оказывалась терапия (Воляник О.В., 2008; Алеманова Г.Д., 2010).
Были также получены сведения по влиянию ПГГС на нейрогуморальные факторы, а именно на содержание субстанции Р. При этом наибольшая эффективность гипобаротерапии наблюдалась у тех пациентов, у которых содержание данного нейропептида достоверно понижалось в ходе терапии (Алеманова Г.Д., 2010).
Все эти данные свидетельствуют не только о положительном лечебном действии изучаемого метода терапии, но и о наличии тесной взаимосвязи функционирования различных систем организма – иммунной, эндокринной и нервной, а также роли нейроэндокринноиммунной дисрегуляции в формировании и течении изучаемой патологии.
Необходимо отметить, что патологический процесс всегда приобретает генерализованный характер, выходя за пределы первичной локализации (Акмаев И.Г., 2003; Магаева С.В., Морозов С.Г., 2005; Кузнецов С.Л., 2008). Следует полагать, что и атопические заболевании (в том числе и БА) реализуются в повреждении различных органов и систем, и в первую очередь тех, которые представляют нейро-эндокринно-иммунный комплекс.
В этой связи возникает необходимость в анализе взаимовлияний показателей функционально различных систем в их сочетанном вовлечении в единый патологический процесс. Такое исследование в современной науке осуществимо с помощью экспериментальной животной модели изучаемой патологии. С использованием животной модели становится возможным установление клеточных и тканевых реакций в жизненно важных органах при патологии (бронхиальной астме), что, безусловно, является существенным фундаментом для понимания закономерностей их адаптации, цито- и гистогенеза. Только при помощи экспериментальной модели БА возможно оценить структурно-функциональное состояние бронхолегочной системы во взаимосвязи с изменениями в органах иммуногенеза и центральных звеньях нейроэндокринной регуляции как при формировании патологии, так при лечебном воздействии ПГГС.
До настоящего времени отсутствуют морфологические исследования по изучению влияния ПГГС на структурно-функциональное состояния при БА органов бронхолегочной, иммунной, эндокринной систем, а также центрального звена нейроэндокринноиммунной регуляции – гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системы (ГГНС).
Отсутствуют также работы по изучению состояния апоптоза клеток-участников аллергического воспаления при БА под влиянием лечения методом ПГГС. Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Целью настоящей работы явилось установление патогенетических механизмов развития и течения бронхиальной астмы в аспектах клинико-экспериментальной оценки лечебного воздействия периодической гипобарической гипоксической стимуляции.
Задачи исследования
Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Оценить клиническую эффективность периодической гипобаротерапии в лечении бронхиальной астмы у детей.
2. Определить уровень апоптоза эозинофилов периферической крови детей с БА под влиянием лечения методом ПГГС.
3. Экспериментально-гистологически исследовать морфофункциональ-ное состояние гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, центральных и периферических органов иммунной системы, органов бронхолегочной системы в условиях моделирования бронхиальной астмы.
4. Установить характер влияния ПГГС на морфофункциональные особенности гипоталамической нейроэндокринной регуляции и морфологическое состояние бронхолегочной системы у животных с экспериментальной БА.
Научная новизна работы
Впервые с использованием комплекса клинических, экспериментально-гистологических методик, в том числе иммуноцитохимической идентификации апоптоза лимфоцитов и эозинофилов, дано патогенетическое обоснование эффективности применения ПГГС в лечении БА.
Впервые на основании многоуровневых (светооптических, ультраструктурных, молекулярно-генетических) экспериментально-гистологических исследований проведена оценка состояния ГГНС и ГГАКС, центральных и периферических органов иммунной системы, органов бронхолегочной системы с установлением тканеспецифических и цитологических критериев оценки тяжести патологического процесса и его прогноза. Впервые установлена взаимосвязь изменений в ГГНС и ГГАКС с морфофункциональными характеристиками структур бронхов при формировании экспериментального аллергического воспаления и при его лечебной коррекции методом ПГГС.
Теоретическая и научно-практическая значимость
Получены новые данные, подтверждающие наличие дисбаланса неспецифической регуляции иммунных функций со стороны нонапептидергической гипоталамической нейроэндокринной системы при течении атопической бронхиальной астмы, как усугубляющего механизма ее развития. Продемонстрирована взаимосвязь между уровнем морфофункциональных изменений в бронхолегочной системе, центральных и периферических органах иммуногенеза и степенью дисрегуляции в ГГНС и ГГАКС, что имеет существенное значение для педиатрии, клеточной биологии, цитологии и гистологии.
Высокая клиническая эффективность в реабилитации детей с атопической бронхиальной астмой позволяет рекомендовать данный метод немедикаментозного лечения для клинической апробации.
Установленные в процессе лечения ПГГС позитивные эффекты и гистологическая обоснованность использования ПГГС, касающиеся нормализации работы центральных звеньев нейроэндокринной регуляции, уменьшения степени выраженности аллергического воспаления в бронхах, имеют клинически важное значение для дальнейшего обоснования новых и более эффективных способов лечебной коррекции данной патологии в педиатрии.
Реализация и внедрение результатов исследования
Результаты исследований используются в учебном процессе Оренбургской государственной медицинской академии при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах детских болезней лечебного факультета; гистологии, цитологии и эмбриологии.
Апробация материала
Основные положения диссертационного исследования были представлены на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии в педиатрии» (Оренбург, 2003); на II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003), на 3 Всесоюзной конференции «Современные технологии педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), на I Международной (Х Всероссийской) Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2006); на VI Международной (XV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2011).
Основные положения, выносимые на защиту
1. Высокая клиническая эффективность ПГГС в реабилитации детей с атопической бронхиальной астмой позволяет рекомендовать данный метод немедикаментозного лечения.
2. Периодическая гипобарическая гипоксическая стимуляция способствует повышению апоптозной доминанты эозинофилов крови детей с БА, тем самым способствует их элиминации из очага аллергического воспаления.
3. Выраженность морфологических изменений органов бронхолегочной и иммунной систем в условиях экспериментальной бронхиальной астмы находится в тесной взаимосвязи со степенью структурно-функциональных нарушений важнейших регуляторных систем ГГНС и ГГАКС, что свидетельствует о роли нейроэндокринной дезадаптации в патогенезе развития аллергического воспаления.
4. Применение ПГГС в моделируемых условиях приводит к нормализации функционирования основных звеньев нейроэндокринной регуляции, к корригированию рассогласованности гипофизарно-надпочечникового взаимодействия, оптимизации эффекторного звена ГГАКС, повышению апоптозной доминанты эозинофилов, что позволяет уточнить механизм лечебного эффекта изучаемого метода терапии.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 7 в изданиях рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для защиты кандидатских и докторских диссертаций.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с описанием собственных исследований, главы обсуждения их результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 24 рисунками, 21 таблицами. Библиография включает 186 отечественных и 121 зарубежных источников.
