Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема аллергических болезней органов дыхания, ассоциированных с гиперчувствительностью к грибковым аллергенам, в связи с нарастающей их распространенностью, нередкой ассоциацией с тяжелым течением, недостаточной эффективностью лечения, является весьма актуальной для педиатрии [Марфенина О.Е., 2007; Антонов В.Б., 2009; Кулешов А.В., 2010; ., ., 2006; Klein F., 2006; Huppmann M.V., Monson M., 2008; ., ., 2008; He H.Y., Zhan Q.Y., 2009].
Трудности диагностики и дифференциальной диагностики бронхолегочной патологии у детей с сенсибилизацией к грибковым аллергенам обусловлены многообразием видов патогенных грибов и клинических проявлений заболевания. Ранее внимание клиницистов обращалось в основном, на болезни, связанные с сенсибилизацией к грибам рода Aspergillus, в то время как целый ряд других, широко распространенных патогенных грибов выпадал из поля зрения.
Аллергия к грибковым антигенам может проявляться различными клиническими формами, что затрудняет их диагностику и целенаправленное патогенетическое лечение.
Установлено, что антигены грибов родов Aspergillus, Alternaria, Candida, Rizopus, Penicillium, Cladosporium чрезвычайно широко распространены внутри жилых и общественных помещений, обладают высокой аллергенностью, вызывают иммунопатологические реакции I, а также III типов. В свою очередь, механизмы патогенеза этих заболеваний и их прогноз, до конца неясны. Известно, что в развитии аллергии большое значение имеют клетки T-хелперы 2 типа, продуцирующие интерлейкины-4, -5, -6, -13, стимулирующие синтез IgE, IgA и IgG1, ингибирующие продукцию IgM, IgG3 и IgG2a, усиливающие либерацию гистамина тучными клетками и активацию в них МАР-киназ, повышающие жизнеспособность и цитотоксичность эозинофилов, индуцирующие острофазный ответ и иммуногенез, подавляющие продукцию противовоспалительных цитокинов [., ., 2004; Kobayashi T., Iijima K., 2009; Madani Y., Barlow A., 2010; ., ., 2010]. Однако до настоящего времени не выяснена патогенетическая роль интерлейкинов-4, -5, а также факторов роста TGF-b1 и TGF-b2 в развитии различных вариантов аллергических заболеваний, ассоциированных с грибковой сенсибилизацией у детей.
Использование современных высокочувствительных методов иммунологического анализа в сочетании с внедрением высокоинформативных и неинвазивных методов функционального исследования легких даёт возможность выделить различные клинико-иммунологические варианты аллергических заболеваний легких у детей с грибковой сенсибилизацией и обосновать дифференцированные схемы патогенетической терапии, что чрезвычайно актуально для пульмонологии детского возраста.
Цель исследования:
Определить клинико-иммунологические особенности аллергических заболеваний легких у детей с грибковой сенсибилизацией для обоснования применения в комплексной терапии антимикотических препаратов.
Задачи исследования:
-
Установить клинико-функциональные особенности аллергических заболеваний легких у детей, сенсибилизированных к грибам родов Cladosporium, Alternaria, Candida, Penicillium, Aspergillus.
-
Выделить клинико-иммунологические варианты аллергических заболеваний легких у детей в зависимости от вида грибов и типа иммунного ответа.
-
Определить значение изменения уровней ИЛ-4, -5, TGF-b1, TGF-b2, хемилюминесцентной активности нейтрофилов при аллергических болезнях легких у детей, сенсибилизированных к антигенам грибов родов Cladosporium, Alternaria, Candida, Penicillium, Aspergillus.
-
Научно обосновать включение антимикотических препаратов в схемы патогенетической терапии у детей при различных клинических вариантах аллергических заболеваний легких с грибковой сенсибилизацией.
Научная новизна
Определено многообразие клинических форм аллергических заболеваний легких у детей с грибковой сенсибилизацией, выделены их различные клинико-иммунологические варианты, ассоциированные преимущественно с IgЕ- и/или IgG-типами гуморального иммунного ответа на причинно-значимый аллерген.
Установлены клинико-функциональные и иммунологические критерии диагностики различных вариантов аллергических заболеваний легких у детей с грибковой сенсибилизацией к антигенам Aspergillus, Alternaria, Candida, Penicillium, Cladosporium.
Клинические особенности аллергических заболеваний легких у детей с сенсибилизацией к грибам определяются видом гриба и вызываемым им преобладающим типом иммунного ответа.
IgG-опосредованные варианты бронхиальной астмы и гиперчувствительного пневмонита обычно обусловлены сенсибилизацией к грибам C.albicans, C.herbarum, A.fumigatus и труднее поддаются лечению, в то время как IgE-опосредованные текут более благоприятно и чаще связаны с сенсибилизацией к грибам родов Alternaria и Cladosporium.
Установлено значение изменений цитокинов (ИЛ-4, -5, TGF-b1, TGF-b2) при аллергических заболеваниях легких, ассоциированных с грибковой сенсибилизацией.
Практическая значимость
Предложены клинические критерии диагностики различных вариантов аллергических заболеваний легких у детей с грибковой сенсибилизацией, ассоциированных с преобладающим типом иммунного ответа (IgЕ и/или IgG).
Микрометод хемилюминесцентного определения функциональной активности нейтрофилов позволяет подтвердить in vitro повышенную чувствительность к грибковым аллергенам.
Обоснована целесообразность включения антимикотических препаратов в схемы базисной терапии аллергических заболеваний легких у детей с IgG-типом грибковой сенсибилизации и выявлением грибов в мокроте.
Апробация и внедрение работы. Работа выполнена в отделении хронических воспалительных и аллергических болезней легких (зав. – д.м.н., профессор Ю.Л.Мизерницкий) ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор – заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н., профессор А.Д. Царегородцев).
Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), на ХХХII Итоговой конференции молодых ученых ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава (работе присуждено I место; Москва, 2010), на методических совещаниях отделения хронических воспалительных и аллергических болезней легких ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (Москва, 2009, 2010), на заседаниях пульмонологической секции Московского отделения Союза педиатров России (2008, 2010).
Результаты диссертационного исследования внедрены в клинике пульмонологии и в научно-исследовательской лаборатории общей патологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехногий», а также в работу Детского научно-практического пульмонологического центра МЗ СР РФ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и 1 глава в монографии.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 233 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания обследованных больных и использованных методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 218 источников (в том числе 30 отечественных и 188 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 66 таблицами, 27 рисунками, 5 клиническими примерами.
