Введение к работе
Актуальность проблемы
Врожденные пороки сердца (ВПС) занимают первое место среди причин развития легочной гипертензии (ЛГ) у детей. Перестройка, а затем склерозирование легочного сосудистого русла приводит к формированию комплекса Эйзенменгера, продолжительность жизни при котором не превышает 25-30 лет (Бураковский В.И., 1975, Белозеров Ю.М., 2004).
У детей первого года жизни при врожденных пороках сердца с лево-правым шунтом развивается гиперволемическая легочная гипертензия. При своевременной хирургической коррекции ВПС давление в легочной артерии снижается до нормальных значений, т.е. возможен полный регресс заболевания. Однако, у части пациентов по не совсем понятным причинам уже в раннем возрасте развиваются необратимые изменения легочных сосудов и даже радикальная коррекция порока оказывается бесперспективной (Бокерия Л.А., 1999). В группу риска входят дети с синдромом Дауна и ВПС, у которых легочная гипертензия прогрессирует значительно быстрее.
Необходимо отметить, что высокое легочное сопротивление и высокое давление в легочной артерии, определяемые при помощи допплер-ЭхоКГ, не позволяют однозначно судить о степени перестройки легочного сосудистого русла (Levy M., 2007). Наиболее достоверным методом для определения прогноза заболевания в настоящее время является катетеризация полостей сердца и инвазивное измерение давления в легочной артерии с использованием функциональных проб (ингаляции оксида азота, кислорода, введение блокаторов кальциевых каналов, простаноидов и др.) (Горбачевский С.В., 2006). Однако понятно, что такое исследование обладает высоким риском, проводится только в высокоспециализированных кардиохирургических стационарах и не может быть скрининговым.
Изучение патогенеза ЛГ при ВПС в конечном итоге направлено на: 1) поиск биохимического маркера степени ЛГ для решения вопроса о целесообразности и сроках хирургического лечения ВПС; 2) определение мишеней для фармакологической коррекции этого заболевания.
Нарастание легочного сосудистого сопротивления является следствием дисбаланса вазоконстрикторных и вазорелаксирующих стимулов. Поэтому неоднократно предпринимались попытки по содержанию вазоактивных субстанций (эндотелина-1, тромбоксана А2, продуктов окисления оксида азота и др.) в крови предсказать течение ЛГ (Granton G.T., 2002, Горбачевский С.В., 2006). Тем не менее, ключевым моментом все- таки является соотношение разных медиаторов, а не их абсолютная концентрация в крови. Сведения о механизмах, лежащих в основе развития ЛГ, за относительно короткий срок (последнее десятилетие) позволили создать лекарства, к примеру, препараты простациклина, антагонисты эндотелиновых рецепторов и ингибиторы фосфодиэстеразы, значительно улучшающие качество жизни пациентов с этим заболеванием (Белозеров Ю.М., 2004).
Новым направлением в изучении патогенеза многих заболеваний сердца и сосудов (артериальной гипертензии, сахарного диабета, атеросклероза) стало определение роли свободных радикалов. Ткань легких вследствие ее анатомических особенностей и высокого напряжения кислорода наиболее подвержена окислительному стрессу и в норме характеризуется высокой активностью антиоксидантной системы. При патологических изменениях во время развития ЛГ происходит нарастание активных форм кислорода (Cracowski J.L., 2001, Black S.M., 2006), а по данным исследований последних лет они играют одну из ключевых ролей в процессах пролиферации и гипертрофии гладкомышечных клеток и фибробластов. Показано участие некоторых цитокинов в формировании ЛГ (Dorfmller P., 2003, Levi, M., 2007). Однако данные преимущественно зарубежной литературы по этому вопросу немногочисленны и касаются взрослых групп пациентов с комплексом Эйзенменгера. Это определило актуальность изучения новых аспектов патогенеза гиперволемической легочной гипертензии у детей первого года жизни с ВПС.
Цель исследования: оценка роли иммунных механизмов и антиоксидантной системы в патогенезе легочной гипертензии при врожденных пороках сердца с учетом особенностей легочной гемодинамики, а также обоснование целесообразности их коррекции у детей раннего возраста.
Задачи исследования
-
Определить уровень экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNF- в лимфоцитарно-моноцитарной фракции клеток крови у детей раннего возраста с ВПС и легочной гипертензией.
-
Изучить параметры антиоксидантной системы: каталазную и общую анитоксидантную активность неферментативных соединений сыворотки, концентрацию общего глутатиона в плазме при легочной гипертензии у детей раннего возраста с ВПС.
-
Исследовать уровень нитритов и нитратов в сыворотке крови и экспрессию мРНК индуцибельной NO-синтазы в лимфоцитарно-моноцитарной фракции клеток крови у детей раннего возраста с ВПС и легочной гипертензией.
-
Проанализировать факторы, способствующие раннему развитию легочной гипертензии при ВПС у детей с синдромом Дауна.
Научная новизна
В работе установлено участие провоспалительных иммунных механизмов (IL-1, TNF-) в развитии легочной гипертензии при ВПС и впервые показано, что их активация происходит на ранних стадиях заболевания у детей грудного возраста.
Впервые проведена комплексная оценка антиоксидантных параметров у здоровых детей в данной возрастной группе.
Изучена реакция антиоксидантной системы у грудных детей в ответ на изменения легочной гемодинамики при различных ВПС, а также у детей с наследственной предрасположенностью к окислительному стрессу при синдроме Дауна. Обнаружена взаимосвязь между активностью каталазы сыворотки и степенью тяжести легочной гипертензии у пациентов с несиндромальной формой ВПС.
Выявлены особенности патогенеза ЛГ у детей с синдромом Дауна, как то отсутствие ответа антиоксидантной системы на усиление окислительного стресса и низкий уровень экспрессии провоспалительных цитокинов при развитии ЛГ.
Практическая значимость
В работе изучены новые аспекты формирования легочной гипертензии у детей раннего возраста с ВПС, что пополняет знания о физиологии данного заболевания, в особенности - гиперволемической стадии ЛГ. Результаты работы могут быть использованы для дальнейшего изучения процессов патогенеза легочной гипертензии и поисков новых методов лечения. Обоснована целесообразность исследования эффективности антиоксидантных препаратов, как одного из направлений в терапии ЛГ и гипоксемии при ВПС, в том числе при синдроме Дауна.
Определены параметры антиоксидантной системы (каталазная и общая антиоксидантная активность неферментативных соединений сыворотки, концентрация общего глутатиона в плазме) у здоровых детей 1-го года жизни, которые могут быть использованы как нормативы для последующих исследований.
Внедрение в практику
Результаты, полученные в ходе исследования, внедрены в практическую деятельность отделений новорожденных и грудного возраста Перинатального кардиологического центра ГКБ № 67 г. Москвы и используются в методической и практической работе для занятий со студентами, ординаторами и аспирантами на кафедре детских болезней № 2 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждены на заседании кафедры детских болезней № 2 ГОУ ВПО РГМУ. Основные результаты работы доложены на V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии 2006» и V Всероссийском конгрессе «Детская кардиология 2008».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав, посвященных результатам собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, практических рекомендаций и выводов. Библиография включает источника отечественной и - зарубежной литературы. Диссертация иллюстрирована таблицами, графиками и рисунками.
