Введение к работе
Актуальность темы
Рассеянный склероз (РС) – хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы аутоиммунной природы, характеризующееся демиелинизацией и дегенерацией нервного волокна с полиморфной клинической картиной (Гусев Е.И., 2004). В последние годы установлено, что заболевание манифестирует в детском и подростковом возрасте у 2-10% больных, что ставит РС в перечень важных проблем детской неврологии (Бойко А.Н., 2009; ., 2007). Выявленные варианты демиелинизации при PC - от преобладания воспалительных реакций до олигодендроглиоиатии и аномальной ремиелинизации, а также доказательства аксонального повреждения не только в активных очагах, но и во внешне не измененном белом веществе, сблизили PC с дегенеративными заболеваниями ЦНС (Завалишин И.А. и соавт.,2009).
Несмотря на разнонаправленные исследования, изучение различных аспектов РС остается актуальной проблемой, медицинская и социальная значимость которой обусловлена нарастающей заболеваемостью лиц молодого возраста, возможностью быстрого развития стойкой инвалидизации при недостаточной эффективности терапевтических средств. До сих пор анализ течения РС у детей сводится к описанию отдельных клинических случаев заболевания и только единичные публикации содержат информацию о более чем 100 больных (Ghezzi A., 2002, Gusev E.I., 2004).
На фоне значительных достижений в области инструментальной диагностики и лечения РС показатели нейрохимического статуса и влияния терапии препаратами, изменяющими течение РС - интерферонами- 1а (ИНФ- 1а), на них у детей с РС, освещены все еще недостаточно (Быкова О.В., 2002; Yeh E. A., 2012; Chitnis T.,2013).
Отсутствуют данные о патогенетической значимости процессов апоптоза в формированиии дегенеративных изменений в ЦНС при РС у детей (Prineas J.W., 2012, Reichardt H.M., 2012).
Недостаточно публикаций о проведении комплексных исследований больных с педиатрическим РС, в которых бы содержался анализ взаимосвязи клинической картины заболевания, данных нейровизуализации и иммунохимических показателей, что позволило бы на патофизиологическом уровне оценить процессы воспаления, демиелинизации и нейродегенерации, лежащие в основе заболевания с учетом его стадийности и длительности.
Значительный опыт исследований различных аспектов РС, а также современные методы лабораторно-инструментальной диагностики, имеющиеся в распоряжении ФГБУ «НЦЗД» РАМН, позволяют продолжить комплексное изучение этой тяжелой хронической демиелинизирующей патологии ЦНС в детском возрасте, включая, в том числе, нейроиммунологическую направленность научного поиска.
Таким образом, научное и практическое значение представляет оценка патофизиологических показателей у детей с РС в зависимости от характера течения болезни и её длительности с учетом терапии препаратами, изменяющими течение РС ИНФ- 1а, что определило актуальность и своевременность выполнения данной работы, позволив сформулировать следующие цель и задачи исследования.
Цель исследования
Установить закономерности изменений матриксных металлопротеиназ (ММП), цитокинов и факторов апоптоза в сыворотке крови детей с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) для оптимизации диагностики и оценки эффективности лечения.
Задачи исследования
-
Оценить клинические особенности дебюта и экзацербации РРС у детей.
-
Определить уровни ММП 9,8,3, тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 (ТИМП 1), трансформирующего ростового фактора (ТРФ ) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО ) в сыворотке крови детей с РРС при разных стадиях болезни.
-
Оценить влияние терапии препаратами изменяющими течение РС – ИНФ – 1а на уровни ММП 9,8,3 в сыворотке крови детей с РРС.
-
Определить уровни ТРФ- в сыворотке крови детей с РРС и выявить закономерности их изменений при разных стадиях болезни.
-
Определить уровни маркеров апоптоза (аннексин V, цитохром С, Fas-лиганд (Fas-L), Fas- рецептор (sAPO-1/Fas), оксид азота) в сыворотке крови детей с РРС и выявить зависимость их изменений от стадии и длительности болезни.
Научная новизна
Впервые в России проведено комплексное обследование большой группы детей с документированным РРС с применением клинических, инструментальных (магнитно-резонансная томография (МРТ) и лабораторных методов (исследование уровней биологически активных субстанций - ММП 9,8,3, ТИМП-1, TРФ-1, ФНО, аннексин V, цитохром С, Fas-L, sAPO-1/Fas, оксида азота.
Впервые установлены закономерности изменений продукции ММП 9,8,3, ТИМП 1, ТРФ- и ФНО в сыворотке крови детей с РРС. Доказано, что степень повышения уровней этих биологически активных соединений зависит от стадии заболевания.
Впервые в педиатрической неврологии выделена фаза субклинического обострения течения РРС у детей, характеризующаяся на нейрохимическом уровне выраженным увеличением продукции ММП и повышением в крови содержания провоспалительных цитокинов при отсутствии значимой клинико-томографической симптоматики, что является возможным предиктором обострения болезни.
Впервые в педиатрическом исследовании на репрезентативной группе пациентов доказано позитивное влияние терапии препаратами изменяющими течение РС – ИНФ - 1а на уровни ММП 9,8,3 в сыворотке крови детей с РРС.
Впервые в детской неврологии проведено исследование маркеров апоптоза (аннексин V, цитохром С, Fas-L, sAPO-1/Fas, метаболитов оксида азота) у детей с РРС, в результате которого установлено статистически значимое повышение факторов апоптоза в сыворотке крови в зависимости от стадии и длительности болезни.
Практическая значимость
Обоснована целесообразность определения уровней ММП 9,8,3 и ТРФ в сыворотке крови детей с РРС в качестве предиктора высокого риска развития клинического обострения для оптимизации проводимой терапии, направленной на предотвращение его развития.
Показана необходимость применение препаратов изменяющих течение РС ИНФ 1а у детей с РРС с момента установления диагноза, обосновано их длительное и непрерывное применение.
Доказана целесообразность включения в комплексное лечение детей с РРС липотропных и антиоксидантных препаратов на всех стадиях болезни.
Внедрение полученных результатов в практику
Полученные данные об уровнях биологически активных субстанций детей с РРС, используются в работе отделения психоневрологии и психосоматической патологии, а также в отделении восстановительного лечения для детей с заболеваниями нервной системы ФГБУ «НЦЗД» РАМН.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» с международным участием (Москва, 2012); на ХVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2012); на ХVII Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» с международным участием (Москва,2013).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ в российских рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования для результатов на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 2 главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов работы, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 29 рисунками. Библиографический указатель содержит 160 литературных источников, из них 60 отечественных и 100 зарубежных.
