Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронические формы патологии легких и бронхов у детей являются актуальной проблемой педиатрии, их частота в последние годы нарастает, а клинические проявления характеризуются тяжестью течения и ранней инвалидизацией больных (Волков И.К., 2003, Таточенко В.К., 2009, Козлов В.А., 2010, Суркова Е.А.,2010). В основе патогенеза большинства хронических воспалительных заболеваний легких (ХВЗЛ) у детей лежит длительно текущий воспалительный процесс, формирующийся в структурно измененной ткани легких и бронхов вследствие врожденных дефектов или других причин (Рачинский С.В.,2000; Волков И.К., 2008; Gatzoulis M.A. et al.,2009).
Одним из грозных осложнений ХВЗЛ у детей является формирование легочной гипертензии, происходящее в течение ряда лет, при различных формах наследственной и врожденной патологии органов дыхания (Чазова И.Е.,2010, Шаповалова Т.Г.,2010; Alan B. et al., 2010;). Как правило, очень сложно обнаружить единственную причину развития легочной гипертензии. Эта патология чаще развивается на фоне различных нарушений, каждое из которых вносит свой вклад в проблему нарушенной гемодинамики в легких и правой половине сердца (. et al.,2010; .,2011).
В итоге к формированию легочной гипертензии имеют отношение множественные механизмы, реализующиеся на самых разных уровнях – от генетического и молекулярного до системного (McLaughlin V.V. et al.,2009; Sakao S. et al., 2009; ., 2010). Вне зависимости от этиологии легочная гипертензия характеризуется постепенным повышением сосудистого сопротивления и давления крови в легочной артерии, что приводит к развитию тяжелой правожелудочковой недостаточности. Это хроническая прогрессирующая патология, патофизиологические механизмы которой представляют собой ряд порочных кругов, что определяет постепенное ухудшение состояние больного ребенка, значительно нарушает качество его жизни, обусловливает преждевременную смерть (Nathan S.D., 2008; Galie N. et al, 2009; . et al., 2010; . et al.,2011).
Диагностировать легочную гипертензию, особенно на ранних этапах (когда больше возможностей помочь больному ребенку и существенно улучшить его прогноз), очень сложно; не менее сложно лечить это заболевание. В значительной степени это определяется тем, что возможности практической медицины в диагностике и лечении легочной гипертензии довольно ограничены (O’Callaghan D.S. et al., 2008). Однако последние годы ознаменовались существенным пополнением доказательной базы по этой проблеме в связи с серией фундаментальных и клинических работ, посвященных легочной гипертензии; появились новые высокотехнологичные методы обследования, а также инновационные лекарственные средства, подтвердившие свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях; кроме того, была немного приоткрыта завеса над загадкой сложного патогенеза этого заболевания, подробнее изучен ряд генетических механизмов и экзогенных факторов, способствующих его развитию (Чазова И.Е., 2010; Galie N. et al, 2009; . et al, 2009; ., 2010; ., 2010).
Легочная гипертензия с подтвержденным наследованием встречается в 6-10% случаев, при этом у большинства (50-90%) таких пациентов причиной заболевания становится мутация гена BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2). Но и возраст пациента на момент диагностирования легочной гипертензии, и скорость ее прогрессирования могут быть различными, учитывая неполную пенетрантность мутации. Как правило, идиопатическая легочная гипертензия диагностируется у больных среднего возраста (30-40 лет).
При этом основными факторами, способствующими развитию легочной гипертензии и формированию легочного сердца, являлись: наличие врожденного или наследственного заболевания, распространенное поражение бронхов, грубая деформация грудной клетки, выраженные нарушения функции внешнего дыхания.
Легочная гипертензия может быть как функциональной, то есть обратимой, так и органической, за счет необратимых структурных изменений сосудистого русла легких. Выраженность легочной гипертензии зависит от формы бронхолегочной патологии, степени тяжести и фазы процесса. Гипертрофия правых отделов сердца, обусловленная непрерывно нарастающей перегрузкой, является поздним симптомом легочной гипертензии, когда терапия уже должна быть направлена на лечение сердечной недостаточности. Поэтому ранняя диагностика синдрома легочной гипертензии является важной задачей практической пульмонологии.
Комплексные исследования легочной гипертензии свидетельствуют о сложном патогенезе этого синдрома при ХВЗЛ у детей, одним из важных путей которого является развитие эндотелиальной дисфункции - дисбаланса между релаксирующими и констрикторными факторами, между анти- и прокоагулянтами, медиаторами, факторами роста и их ингибиторами с последующим ремоделированием сосудистого русла легких и формированием фиброза легочной ткани (Кароли Н.А. и соавт.,2005; Morrell N.W. et al., 2009; . et al.,2010).
Одним из современных методов определения активности формирования структурных повреждений ткани легких при хронических формах бронхолегочной патологии является количественный анализ биологически активных соединений, которые могут быть использованы в качестве биомаркеров склеротического процесса, а также при оценке эффективности противовоспалительной терапии этих заболеваний у детей (Смирнов И.Е., 2002).
В последние годы все больший интерес привлекают цитокины - биологически активные соединения, влияющие на возникновение воспалительной реакции, процессы клеточной пролиферации и участвующие в реализации эндогенной иммунорегуляции (Кетлинский С.А. и соавт.,2008). В основе процессов, определяющих воспалительно-репаративные изменения в респираторной системе, лежат местные и системные реакции, которые регулируются путем межклеточных взаимодействий, опосредуемых изменениями продукции цитокинов - интерлейкинов (IL), трансформирующего фактора роста-1 (ТGF-1), оксида азота (NO) и эндотелина-1, а также изменениями активности ряда тканевых ферментов, непосредственно определяющих состояние внеклеточного матрикса легочной ткани, - матриксных металлопротеиназ (MMP) и их тканевого ингибитора (TIMMP-1) (.et al., 2002; . et al., 2009; .et al.,2010; . et al., 2011).
Однако до настоящего времени остается недостаточно изученной патофизиологическая значимость участия этих несомненно важных молекул-биорегуляторов в формировании и прогрессировании легочной гипертензии при хронической бронхолегочной патологии у детей. Поэтому изучение динамики продукции этих соединений представляется важным для диагностики легочной гипертензии и повышения ее точности при этих формах патологии. Решение указанных вопросов необходимо также для разработки оптимальной терапевтической тактики предупреждения прогрессирования легочной гипертензии у детей на фоне хронического бронхолегочного процесса, что определило цель данной работы.
Цель исследования: установить закономерности изменений продукции цитокинов и оксида азота при легочной гипертензии у детей с наследственными и врожденными болезнями органов дыхания для оптимизации ее ранней диагностики при этих формах патологии.
Задачи исследования:
-
определить особенности клинических проявлений легочной гипертензии при различных формах наследственных и врожденных болезней органов дыхания у детей,
-
установить изменения содержания цитокинов (интерлейкины, трансформирующий фактор роста-1) в крови при различной выраженности легочной гипертензии у детей с наследственными и врожденными болезнями органов дыхания,
-
определить изменения содержания оксида азота и эндотелина-1 в сыворотке крови при разных степенях легочной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией,
-
установить изменения активности матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора при различной выраженности легочной гипертензии у детей с наследственными и врожденными болезнями органов дыхания,
-
определить диагностическую значимость изученных биомаркеров при различных стадиях легочной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией.
Научная новизна
Впервые комплексно изучены изменения эндогенной продукции интерлейкинов, трансформирующего фактора роста-1, маркеров эндотелиальной дисфункции и матриксных металлопротеиназ и обоснована диагностическая значимость определения их концентраций в крови у детей с различными степенями легочной гипертензии, формирующейся при наследственных и врожденных болезнях органов дыхания.
Впервые определены закономерности изменений эндогенной продукции цитокинов, оксида азота и активности матриксных металлопротеиназ при различной выраженности легочной гипертензии, установлены клинико-биохимические критерии ранней диагностики легочной гипертензий при различных формах наследственной и врожденной патологии органов дыхания у детей.
Впервые установлена зависимость темпов формирования легочной гипертензии у детей от степени фиброзирования легочной ткани и длительности хронизации воспалительного процесса в легких.
Практическая значимость работы
Установленные показатели содержания интерлейкинов, трансформирующего фактора роста-1, маркеров эндотелиальной дисфункции и активности матриксных металлопротеиназ в крови впервые предложены как критерии выраженности легочной гипертензии, формирующейся при различных формах наследственной и врожденной патологии органов дыхания у детей.
Разработаны лабораторные показатели, характеризующие ранние стадии функциональных изменений легочного сосудистого русла при формировании легочной гипертензии у детей, страдающих наследственной и врожденной патологией органов дыхания, что необходимо для повышения точности диагностики и прогнозирования ее течения.
Установленные закономерности изменений содержания цитокинов, маркеров эндотелиальной дисфункции и активности матриксных металлопротеиназ в крови при различных степенях тяжести легочной гипертензии рекомендуется использовать для мониторинга клинического течения ХВЗЛ и оптимизации терапии этих форм патологии у детей с целью предупреждения прогрессирования легочной гипертензии.
Внедрение в практику
Результаты исследований внедрены в диагностическую работу отделения пульмонологии и аллергологии, в практику лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ педиатрии им. Г.Н.Сперанского НЦЗД РАМН, а также в учебный процесс кафедры детских болезней лечебного факультета РГМУ им. Н.И.Пирогова. Установленные показатели изученных биологически активных соединений при легочной гипертензии у детей с ХВЗЛ рекомендованы для учреждений здравоохранения в качестве диагностических критериев для динамического наблюдения за течением хронической бронхолегочной патологии у детей и темпами прогрессирования легочной гипертензии.
Апробация работы
Основные положения настоящей работы обсуждены на совместной научной конференции кафедры детских болезней лечебного факультета РГМУ им. Н.И.Пирогова, отделения пульмонологии и аллергологии и лабораторного отдела НИИ педиатрии им. Г.Н. Сперанского НЦЗД РАМН, заседании проблемной комиссии «Болезни органов дыхания у детей» Научного Совета по педиатрии РАМН.
Материалы диссертации доложены на XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010) и на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, 2010).
Личное участие диссертанта
Все данные, представленные в настоящей работе, получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки дизайна и методических подходов, так и при проведении клинических и лабораторных исследований, обработке и анализе полученных данных при написании диссертации и оформлении рукописи.
Публикация результатов исследования.
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 4 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель содержит 206 источников, из них 98 – отечественных и 108 – иностранных авторов.
