Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 15
1.1. Молекулярно-генетические факторы развития сенсоневральной тугоухости 16
1.1.1. Мутации гена коннексина 26 21
1.1.2. Мутации, предрасполагающие к проявлению аминогликозидных ототоксических реакций 30
1.1.2.1. Мутация A1555G в гене 12S рРНК митохондрий 30
1.1.2.2. Конституциональные особенности метаболизма ксенобиотиков 37
1.2. Общая патология нейро-эпителиальных элементов спирального органа 41
1.3. Дистрофические изменения, некроз и апоптоз в спиральном органе 49
1.4. Механизмы окислительного повреждения структур улитки 55
1.5. Современные направления развития отопротективной терапии 65
Глава II. Материалы и методы исследования 74
II.1 Объекты клинического исследования 75
II.2. Аппаратурно-методическое обеспечение клинико аудиологических исследований 77
II.3. Методы лабораторных исследований 83
II.4. Характеристика экспериментальных исследований и материала 94
Глава III. Результаты исследований 112
III. 1. Экспериментальные исследования 112
III. 1.1. Патоморфология сенсорного аппарата слухового анализатора 112
III. 1.2. Сравнительное исследование отопротективного потенциала препаратов различных фармакологических групп 162
III.2. Клинические исследования 174
III.2.1. Мутации гена GJB2 174
III.2.2. Мутация A1555G гена 12S рРНК митохондрий 180
III.2.3. Особенности реакции N-ацетилирования у пациентов с аминогликозидными ототоксическими осложнениями 183
III.2.4. Исследование аутопсийного материала улитки умерших, при жизни имевших контакт с отоповреждающими факторами 191
III.2.5. Сравнительное исследование отопротективных свойств Севитина и Цитофлавина 199
Обсуждение результатов 202
Заключение 259
Выводы 269
Практические рекомендации 270
Литература 274
Благодарности 309
- Мутации гена коннексина 26
- Современные направления развития отопротективной терапии
- Патоморфология сенсорного аппарата слухового анализатора
- Исследование аутопсийного материала улитки умерших, при жизни имевших контакт с отоповреждающими факторами
Мутации гена коннексина 26
Анализ литературы последнего десятилетия показывает, что наиболее частым молекулярным фактором доречевой тугоухости являются мутации гена коннексина 26 (Сх26) (Denoyelle F. et al., 1997; Kelley P.M. et al., 1997; Zelante L. et al., 1997; Estivill X. et al., 1998; Rabionet R. et al., 2000; Camp G.V. et al.: http://www.uia.ac.be), что и послужило причиной для более целеноправленного изучения именно этого вопроса.
GJB2: структура, экспрессия, молекулярная патофизиология Сх26 - член большого семейства протеинов мембранных транспортных белков, шесть субъединиц которого формируют цилиндрические межклеточные щелевые контакты - каналы для пассивной диффузии малых молекул размером до 1-1.2 кД, вторичных мессенджеров, метаболитов, а также электролитов из одной соседней клетки в другую (White T.V. et al., 1995)(рис.4). Молекула Cx26 кодируется геном GJB-2 (gap junction protein B-2), картированным в длинном плече 13 хромосомы (локус 13ql 1).
В целом известно более 20 видов коннексинов (Common J.E.A. et al., 2004), большинство из которых не имеет клеточной специфичности, а часть представлена только в определенных типах тканей. В онтогенезе последовательность экспрессии коннексинов, координируя развитие клеточных клонов, играет формообразующую роль, способствуя становлению функциональной архитектуры органа, созреванию синаптических контактов (Katz L.S., 1995). Экспрессия Сх26 обеспечивает высокую степень синхронизации популяций клеток, находящихся в S и G2 фазе (Lee S.W. et al., 1992). На чрезвычайную важность коннексинового канала для внутриутробного морфогенеза указывает ранняя эмбриональная летальность, связанная с несовместимыми с жизнью плацентарными аномалиями, у трансгенных мышей с нокаутным геном GJB2 (Gabriel H.D.,1998).
Сх26 не обладает тканевой специфичностью и представлен в клетках различных органов: почки, кожи, печени, препончатой улитки (White T.W. et al., 1995). В нормальной улитке Сх26 экспрессируется на мембранах несенсорных эпителиальных клеток: поддерживающих эпителиоцитов, клеток спиральных зубцов лимба, внутренней и наружной спиральных вырезок и мезенхимальных клеток сосудистой полоски, фиброцитов спиральной связки (Kikuchi Т. et al., 1995; Frenz СМ. et al., 2000;) (рис.5).
Генетические дефекты коннексиновых каналов являются причиной различных заболеваний, включая и наследственные формы СНТ. Молекулярная патофизиология нарушения функции Сх26-канала, независимо от варианта мутации, определяется разной степенью угнетения рециркуляции К+ (Kikuchi Т. et al., 1995). Несмотря на то, что другие коннексиновые каналы (Сх32, СхЗО и пр.) имеют схожую проницаемость для ионов, в улитке они не в состоянии компенсировать недостаточный дренаж К+(White T.W. et al., 1995). Обструкция коннексинового щелевого контакта между сенсорными и поддерживающими эпителиоцитами для рециркуляции К+, поступающего в волосковые клетки в процессе механо-электрической трансдукции, быстро сокращает его возврат в сосудистую полоску и, как следствие, уменьшает сецернирование в эндолимфу. В результате нарушения электролитного гомеостаза эндолимфы снижается электрический потенциал на границе ретикулярной пластины. Итогом является угнетение рецепторного потенциала волосковых клеток и афферентных нервных импульсов. Быстро развивающееся состояние локальной патологической гиперкалийгистии эпителиоцитов спирального органа заканчивается калиевой интоксикацией нейроэпителия, следствием которой является неконтролируемое нарастание концентрации свободного Са2+ в цитозоле волосковых клеток за счет мобилизации из депо саркоплазматического ретикулума и стимуляции входа через базолатеральную мембрану. Избыток свободного Са2+ в свою очередь является мощным проапоптотическим стимулом (Lefebvre P.P. et al., 2000). Таким образом, генетический дефект белка щелевых контактов коннексина 26 приводит к необратимой дегенерации чувствительного эпителия и прогрессирующей утрате слуховой функции в течение 1 -2 года жизни ребенка.
Варианты наиболее распространенных рецессивных мутаций гена GJB2 Причиной тугоухости, ассоциированной с Сх26, могут быть различные мутации этого гена (как рецессивные, так и доминантные), которых уже известно более 70 (Журавский С.Г. и др., 2004; Camp G.V. et al; Estivill X. et al.,1998; Cohn E.S. et al., 1999; Van Laer L. et al., 2001; Liu X. Z. et al., 2002). Из них более 40 определяют развитие аутосомно-рецессивной несиндромной тугоухости. Большинство этих мутаций являются нонсенс-мутациями и мутациями сдвига рамки считывания, в результате которых наблюдается либо полное отсутствие экспрессии Сх26, либо его структурные изменения, нарушающие функции канала (рис.6.).
Наиболее часто встречающейся и, соответственно, наиболее изученной является мутация 35delG - делеция одного из шести нуклеотидов гуанозинов (G) между положением 30 и 35 включительно (Camp G.V. et al.; Denoyelle F. et al., 1997; Zelante L. et al., 1997; Estivill X. et al., 1998; Kelley P.M et al., 1998; Rabionet R et al., 2000). В условиях мутации 35delG в результате сдвига рамки считывания, преждевременно остановливающей трансляцию, возникает синтез усеченного варианта белка Сх26.
Полагают, что единичная делеция 35delG является причиной 10% всех ранних детских слуховых нарушений и 20% всех детских наследственных слуховых нарушений. На долю этой мутации приходится 50-70% всех мутаций GJB2 в европейской популяции, что выделяет ее в разряд так называемых «мажорных» для белого населения (Green D.R. et al., 1999; 2003). Частота носителей 35delG в Европе выше, чем встречаемость у европейцев мутации AF508 в гене CFTR при муковисцидозе (Lucotte G. et al., 1995; Green D.R. et al., 1999; Van Laer L. et al., 2001; Wiuf C, 2001;), и выше мутации C282Y в гене гемохроматоза (Lucotte G. et al., 2000). Общий уровень гетерозиготного носительства всех мутаций гена GJB2 среди здоровых составляет около 3% и зависит от региона (рис.4). При этом частота носителей 35delG в европейском регионе в Эстонии — 4%, во Франции 3,7%, в Италии - 3,1-4%, в Греции - 3-3,5%, а среди белого населения центральной части Северной Америки около 2,5% ( Zelante L. et al., 1997; Van Laer L. et al., 2001; Lucotte G. et al., 2001;2005). В литературе представлены результаты только одного исследования распространенности носителей 35delG в России в Волго-Уральском регионе в среде этносов финно-угорской лингвистической группы (мари, мордва, удмурты), в которой частота гетерозиготных носителей составила около 2% (Хидиятова И.М. и др., 2002).
Мутация 35delG не встречается у коренных африканцев, афроамериканцев, корейцев, японцев, редка среди евреев-ашкенази (Van Laer L. et al., 2001 ). Поскольку мутация 35delG является рецессивной, фенотипически она проявляется только в гомозиготном состоянии. Это означает, что если тугоухость развивается у гетерозиготных носителей 35delG, то ее причиной является либо сочетание с рецессивной мутацией в другом экзоне GJB2, либо мутация (возможно, и доминантная) в каком-либо ином «гене глухоты». Подобные ситуации нередки, поскольку глухие, как правило, формируют семьи с супругом, имеющим аналогичный сенсорный дефект, который часто имеет также генетическую природу. Примером первого являются сочетания (компаунды) 35delG с такими рецессивными мутациями как 167delT или 235delC, встречающиеся у потомства в смешанных европейско-еврейских, европейско-азиатских семьях (Lerer I. et al., 2000; Harris K.C. et al., 2002) (табл.1.).
Современные направления развития отопротективной терапии
Отсутствие во внутреннем ухе высших млекопитающих регенераторной клеточной пролиферации не позволяет в случае утраты сформированных сенсоневральных элементов (волосковых клеток, нейронов спирального ганглия, волокон слухового нерва) рассчитывать на улучшение слуха при лечебном воздействии. Это делает особенно актуальным изучение и внедрение в клиническую практику эффективных отопротекторов -препаратов, которые при превентивном назначении оказывали бы слухосохраняющее действие.
Молекулярные механизмы гибели возбудимых клеток, ставшие известными после достижений нейробиологии в последнем десятилетии, явились основанием для разработки новой стратегии лечения острой и хронической нейродегенеративной патологии (Гусев Е.И. и др., 2001), одним из вариантов которой является сенсоневральная тугоухость. Надо признать в настоящее время еще не существует единой стратегии терапии СНТ. Врач, решающий сурдологические задачи, в большинстве случаев действует сугубо эмпирически. Четкая лечебная тактика при острой фокальной ишемии головного мозга (Гусев Е.И. и др., 2001; Одинак М. и др., 2004) может быть взята за основу при разработке терапевтического пособия при СНТ (как острых, так и хронических вариантов).
Современная терапии ишемических состояний складывается из двух принципиальных составляющих: улучшения трофики (реперфузии) и цитопротективной терапии. Первое представляет собой самостоятельное исследование в аспекте особенностей сурдологической патологии. Оставшаяся часть обзора и настоящее исследование коснется вопроса собственно цитопротекции (метаболической защиты, нейропротекции).
Фармакологические направления цитопротекции более сложны, чем реперфузия, и отражают собой разнообразные механизмы повреждения ткани в условиях ишемии (гипоксии). По аналогии с терминологическим выделением «первичной» и «вторичной» нейропротекции (Гусев Е.И. и др., 2001) патогенетически целесообразно выделение «первичной» и «вторичной» отопротекции. Первичная отопротекция имеет своей целью прерывание самых ранних процессов ишемического каскада, приводящих к быстрому некротическому повреждению: быстрых реакций глютамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов. Место применения первичной отопротекции - превентивное использование, вторичной отопротекции -уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии. Ценность вторичной цитопротекции не только в терапевтической значимости в ближайшие сроки (недели) после сосудистой катастрофы, но и в возможности профилактического применения при прогредиентных (прогрессирующих) формах заболеваний.
Однотипность и патоморфологической (дистрофия, некроз и апоптоз ВК), и патобиохимической картины (развитие стойкого оксидативного стресса в эпителиальных образованиях перепончатой улитки) при воздействии отопатогенных факторов различной природы (Корке R. et al., 1999) является теоретическим обоснованием существования универсального неспецифического вторичного отопротектора - своего рода «панацеи» для перепончатой улитки.
В соответствии с известными молекулярными механизмами гибели возбудимых клеток стратегия нейро- и отопротекции при лечении СНТ сегодня разрабатывается по следующим направлениям (Бачурин CO., 2001; Гусев Е.И. и др., 2001).
1) снижение интенсивности эксайтотоксического повреждения путем блокады NMDA — рецепторов;
2) создание ингибиторов ферментов апоптоза;
3) создание препаратов с нейротрофической активностью;
4) создание блокаторов кальциевых каналов нового поколения;
5) создание антиоксидантов нового поколения.
Одним из новых направлений воздействия на внутриклеточные деструктивные процессы является ингибирование нейротоксического действия глутамата. Перспективными препаратами с антиэксайтотоксической активностью являются: дизоцилпин (МК-801), D-циклосерин, димебон, ранее известный как антигистаминное средство, природный гликозид гастродин, таурин (Бачурин CO., 2001). Клинические испытания наиболее показавших себя в эксперименте антагонистов глутаматных рецепторов прекращены из-за широкого спектра серьезных побочных эффектов (Гусев Е.И. и др., 2001).
Возможности реализации глутамат-эргической стратегии в терапии СНТ сегодня реальнее всего связаны с Мемантином (Merz, Германия) — препаратом, сочетающими свойства антагонистов NMDA - и агонистов АМРА - рецепторов (Беспалов А.Ю. и др., 2000). Препарат разрешен для применения в России в качестве средства для лечения ряда нейродегенеративных заболеваний: сосудистой деменции, рассеянного склероза, болезни и синдрома Паркинсона, резидуальных явлений острых нарушений мозгового кровообращения и др.
Понимание причин гибели СО путем апоптоза ВК делает перспективным поиск отопротекторов с антиапоптотической активностью -из числа блокаторов клеточных рецепторов апоптоза, антиметаболитов пептидной и липидной природы, гормонов, микроэлементов. Усиление антиапоптотического потенциала клетки, воздействие на центральные молекулярные механизмы каскада апоптоза интригует в отношении возможности влияния на патологические процессы даже без знания их этиологии и пусковых сигналов.
Так, надежды отопротекции связывают со стимуляцией естественных антиапоптотических белков, например Вс1-2, гиперэкспрессия которого придает клеткам лекарственную устойчивость к различным химиотерапевтическим препаратам (Ставровская А.А., 2000), или белка p27Kipl из семейства ингибиторов циклинзависимых киназ, действием которого достигается увеличение выживаемости ВК in vitro и in vivo в условиях аминогликозидного воздействия (Torchinsky С. et al., 1999). Возможно предотвращение индуцированного шумом апоптоза ВК специфическим ингибитором каспазы-3 - Z-DEVD.fmk (Ни В.Н. et al., 2002b ). Обсуждается для отопротекции перспективное направление инактивации стресс-индуцируемой протеинкиназы (c-Jun Nerminal kinase). Блокаторы последней - СТН-1347, D-JNKI-1 - увеличивают выживание ВК при экспозиции АА, цисплатина, интенсивного шума (Pirvola U. et al., 2000; Wang J. et al., 2003). Отопротективного эффекта следует ожидать и от временной супрессии белка р53, снижающего чувствительность тканей к повреждающему воздействию химиотерапевтических агентов (Комарова Е.А. и др., 2000; Копнин Б.П., 2000). В настоящее время это стратегическое направление цитопротекции разрабатывается только в эксперименте, поскольку его клинические испытания пока невозможны из-за грубых побочных эффектов. Горизонтами отопротекции являются структурные аналоги естественных нейротрофических факторов (BDNF, NT-3, NTF, фактор роста фибробластов и др.) (Pirvola U. et al., 1995; Malgrange В. et al., 1999; Staecker H. et al., 1998; 2000;), генная терапия (Steel K.P., 2000; Duan M.L. et al., 2002).
Несмотря на перспективность перечисленных путей развития отопротекции (с.53) в настоящий момент для клинической практики наиболее реальными являются блокада кальциевых каналов и антиоксидантное направление.
Цитопротективные возможности блокады кальциевых каналов в регуляции Са2+-зависимых реакций апоптоза неоднократно демонстрировались при патологии различных органов (Кожура В.Л. и др., 1998). Существуют сведения о защитном действии блокаторов кальциевых каналов в условиях модели аминогликозидной нефротоксичности. Эти сведения, а также общность патогенетических механизмов ото- и нефротоксичности АА (нарушение митохондриального энергетического синтеза, фосфолипидного обмена и транспорта ионов, продукция свободных радикалов и АФК) (Shah S.V. et al., 1992; Baliga R. et al. 1997;), делают целесообразным оценку отопротективной возможности блокады Са -каналов.
Патоморфология сенсорного аппарата слухового анализатора
Изучение проблемы сенсоневральной тугоухости (СНТ) имеет немалую историю, однако вопросы патоморфологии утраты слуха по причине рецепторной недостаточности во многом остаются нераскрытыми. К настоящему моменту существует обилие работ, в которых в разной степени и для разных целей отражен морфологический аспект патологии улитки (Винников Я.А. и др., 1961; Аничин В.Ф., 1972; Довгалюк А.Ю. и др., 1983; Несчетная Л.Б., 1984; Марголин Г.С., 1988; Jokey I. et al., 1998; Vago P. et al., 1998; Lenoir M. et al., 1999; Nakagawa T. et al., 1998; 2001). При этом, как правило, эти исследования являются сугубо прикладными, лишенными фундаментального подхода к проблеме. В то же время рассмотрение патоморфологической картины рецепторного звена слухового анализатора с общепатологических позиций может скрывать в себе много интересных находок, связанных с уникальностью цитоархитектоники перепончатой улитки в целом и особенностями микроокружения ВК в частности (см. таблицу 5 «Обзор лит.»).
Морфо-функцгюналъные характеристики интактного рецепторного звена слухового анализатора Слух у интактных лабораторных крыс характеризовался активным, живым рефлексом Ргеуег а и отличной от человека (Левина Ю.В. и др., 2001) кривой отоакустической эмиссии (ОАЭ). Так, у белой крысы достоверный ответ улитки в виде ОАЭ, снятой по методике DPOAE, начинает фиксироваться с частоты 1,5 кГц, графически принимая косовосходящую (под углом 45-55) форму, достигая максимальной амплитуды 35-40 дБ в зоне б кГц (рис.16).
Отмеченные особенности ОАЭ, по-видимому, определяются свойственным для крыс максимумом слуховой чувствительности в области высоких и ультразвуковых частот (Fay R.R., 1988), а также резонансом наружного слухового прохода на более высоких, чем у человека, частотах — 6,3 и 20 кГц (у человека - около 3,8 кГц) (Альтман Я. А., 1990; Doan D.E. et al., 1996).
Макроскопически при препарировании височных костей интактных животных наблюдалась воздушность пространства тимпанальных булл с внешне неизмененным скелетом слуховых косточек и улитки, выступающей на медиальной стенке барабанной полости конусовидной выпуклостью (рис.17).
Через тонкую костную капсулу улитки определяются очертания завитков, которые последовательно контурируются инъецированной капиллярной сетью сосудистой полоски.
Микроскопически на плоскостных препаратах улиток интактных животных картина спирального органа (СО), окрашенного для выявления нуклеиновых кислот по методу Einarson a, имеет следующий вид (рис. 18.).
Ядра наружных волосковых клеток (НВК) на каждом завитке улитки мономорфные, в подавляющем большинстве случаев шаровидные, с четким ровным контуром, расположены в 3 ряда. Кариоплазма равномерно окрашена серо-синим цветом, что свидетельствует о высокой концентрации диффузной РНК.
Более интенсивно прокрашенные зернистые включения - глыбки хроматина - со сгущением располагаются в центральной части ядра. Ядрышки также занимают преимущественно центральное положение. Ядра внутренних волосковых клеток (ВВК) расположены в один ряд, более крупные, чем ядра НВК, имеют округлую или чуть овальную форму. Кариоплазма ВВК окрашена менее интенсивно, чем у ядер НВК. Цитоплазма практически не окрашивается (рис.19). На препаратах СО животных контрольной группы заметных различий в объеме ядер как НВК, так и ВВК не наблюдалось.
При сканирующей электронной микроскопии поверхность рецепторного участка СО интактных животных представлена вытянутыми по спирали улитки рядами стереоцилиарных аппаратов НВК и ВВК. Три ряда располагающихся кнаружи V-образных пучков стереоцилий принадлежат НВК (рис.20,21.), один ряд мономорфных растянутых W-образных пучков стереоцилий - ВВК (рис.22.). Общая структура поверхности СО идентична на всех завитках спирали улитки, при этом с качественными отличиями в микростроении стереоцилиарного аппарата ВК по продольному и радиарному градиенту - по направлению от первого ряда НВК к третьему и от основного завитка к верхушке постепенно увеличивается длина стереоцилий.
Участок препарата сосудистой полоски, располагающийся ближе к костной капсуле лабиринта, представляющий собой часть спиральной связки, окрашивается в насыщенно-малиновый цвет. По направлению к внутренней поверхности сосудистой полоски определяется наиболее широкая зона, представленная несколькими слоями промежуточных эпителиальных клеток, перемежающихся ШИК-положительными соединительнотканными волокнами и обильно пронизываемая собственными сосудами сосудистой полоски. Соединительнотканные волокна этой области имеют упорядоченный радиарный характер расположения, соответствующий направлению ветвления радиальных артериол. Благодаря контрастированному характеру окраски (ШИК-реакция + окраска по Эйнарсону) в препаратах четко визуализируются ядра. Эпителиальные клетки этого слоя имеют характерные округлые, несколько вытянутые ядра с прозрачной кариоплазмой, на фоне которой четко определяется ядрышковый аппарат. В ядрах насчитывается до 5-7 четко-очерченных, довольно крупных ядрышек, в подавляющем большинстве случаев располагающихся эктопично по периферии ядра. В кариоплазме находится умеренное количество хроматина, концентрирующегося мелкими и средними глыбками. Цитоплазма этих клеток имеет минимальную оптическую плотность и практически в световом микроскопе не визуализируется. В этой зоне встречаются единичные клетки на заключительных этапах митотического деления. На поперечных срезах препарата видны просветы сосудов которые условно разделены нами на более крупные ( артериолы) и более мелкие сосуды капиллярного типа, диаметры которых составляли 6,25±1,25 мкм. Внутренняя сторона сосудистой полоски, непосредственно контактирующая с эндолимфой, выстлана одним слоем призматических клеток -маргинальным эпителием. Цитоплазма этих клеток плотно заполнена нежно-волокнистым розово-фиолетовым содержимым, на фоне которого выявляются мелкие неправильной формы РНК- положительные гранулы.
Исследование аутопсийного материала улитки умерших, при жизни имевших контакт с отоповреждающими факторами
Больная М, 65 лет.
Клинический диагноз. Поликистоз почек. Хронический пиелонефрит, обострение. ХПН III Б. Азотемия. Анемия. Метаболический ацидоз. Хронический гемодиализ в течение последних 8 лет. Острый вирусный гепатит В. HBs - Ag(+), активная фаза, тяжелое течение. Острый гнойный менингит.
В процессе лечения получала фуросемид (лазикс).
Патологоанатомический диагноз.
Основной диагноз. Комбинированное заболевание:
1. Поликистоз почек. Хронический пиелонефрит.
2. Острый вирусный гепатит. Осложнения. 1. Недостаточность почек.
2. Острый гнойный менингит.
3. Интоксикация.
На гистологическом препарате перепончатой улитки на уровне среднего завитка в зоне СО, где должны находиться ВВК отмечены клеточные останки конденсированного гиперхромного материала без цитоплазмы (признаки поздних этапов апоптоза). НВК отсутствовали. Сохранившиеся единичные клетки Дейтерса отечны, в состоянии выраженной вакуольной дистрофии (рис.69, 70). Туннель сохранен. На поверхности поддерживающих эпителиоцитов Гензена и Клаудиуса, эпителиоцитов спиральной губы имеется обилие цитоплазматических выпячиваний различных размеров (рис.71 ). В просвете спирального канала фиксированные единичные макрофаги, находящиеся в нетипичном для спирального канала месте - возле Рейснеровой мембраны (рис.72). Эпителий маргинального слоя сосудистой полоски в состоянии резко-выраженной дистрофии, местами отслаивается от промежуточных эпителиоцитов, на отдельных участках полностью атрофирован (рис.73, 74). Слой промежуточных клеток сосудистой полоски в состоянии дегенерации (резкое уменьшение клеточности), с выраженным отеком межклеточного пространства. В структуре сосудистой полоски сохраняются меланоциты, но не во всех местах. Полнокровие сосудов базилярной мембраны. Окраска по Ван-Гизону вновь образованной соединительной ткани не выявила.
Больной Н., 40 лет.
Клинический диагноз. Фиброзно-кавернозный туберкулез в фазе инфильтрации, обсеменения и распада.
В процессе лечения в составе полихимиотерапии туберкулеза было получено 5.0 г стрептомицина Патологоанатомический диагноз.
Основной. Фиброзно-кавернозный туберкулез легких, гигантские каверны в/долей обоих легких.
Осложнения. Интоксикация. Отек головного мозга.
Сопутствующий: Хронический алкоголизм.
На гистологическом препарате перепончатой улитки грубые дегенеративно-дистрофические изменения клеточного блока спирального органа (рис.75), сосудистая полоска с истончением слоя промежуточного эпителия (рис. 76). Зона спиральной связки резко отечна. Немногочисленные артериолы и капилляры резко полнокровны. Полнокровие сосудов радиарных и спиральных артериол базилярной мембраны.
Больной Т., 55 лет.
Клинический диагноз. Фиброзно-кавернозный туберкулез с гигантскими кавернами обоих легких. Интоксикация. Кахексия. Легочно-сердечная недостаточность III ст.
Болеет туберкулезом 8 лет. За период последней госпитализации в составе полихимиотерапии туберкулеза было получено 32 г канамицина.
Патологоанатомический диагноз.
Основной. Фиброзно-кавернозный туберкулез легких, гигантские каверны в/долей обоих легких.
Осложнения. Интоксикация. Отек головного мозга.
На гистологическом препарате перепончатой улитки верхнего завитка (рис. 77) отек зоны спиральной связки. Истончение слоя промежуточного эпителия. Дистрофическое состояние клеток маргинального эпителия. Полнокровие сосудистой полоски.
Резкое уплощение, атрофия зоны эпителиоцитов наружной спиральной вырезки. Отсутствие, состояние дегенерации, граничащее с некрозом НВК и ВВК. Местами расслоение клеточного блока СО и волокон базилярной мембраны.
Больной М., 68 лет.
Клинический диагноз: Рак бронха IV ст. Очаговая двухсторонняя пневмония. За период последней госпитализации было получено 1,6 гентамицина.
Патологоанатомический диагноз.
Основной. Рак главного бронха левого легкого. Метастазы в печень, перикард. Двухсторонняя мелкоочаговая абсцедирующая пневмония. Осложнения. Интоксикация. Раковая кахексия.
Особенностями на гистологическом препарате перепончатой улитки на уровне основного и среднего завитков являлись: истончение слоя промежуточного эпителия с участками атрофии клеток маргинального слоя в сосудистой полоске, резкое полнокровие сосудов. Деструкция ВК спирального органа, балонная дистрофия поддерживающих клеток Дейтерса. Стенки туннеля сохранны.
Больной С, 56 лет. (случай сравнения)
Клинический диагноз: Внезапная коронарная смерть. Патологоанатомический диагноз.
Основной. Гипертоническая болезнь III ст. Атеросклероз коронарных артерий. Острый инфаркт миокарда.
Осложнения. Острая сердечная недостаточность. Тампонада перикарда.
На гистологическом препарате перепончатой улитки клеточный блок СО сохранен (рис.78). Видны ВВК, НВК, четкие границы туннеля.относительно сохранные клетки маргинального эпителия, меньшая часть из них в состоянии дистрофии, у всех ядро смещается к апикальной мембране (рис.79).
