Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Этиопатогенетические механизмы развития ОСНТ 16
1.2. Иммуногенетические аспекты патологии слухового анализатора 32
1.3. Современные представления об отопротективной терапии 47
Лекарственные средства, улучшающие реологические свойства крови 48
Консервативная системная гормональная терапия при нарушениях слуха. 52
Антиоксидантная антигипоксантная терапия 58
Дальнейшие направления в отопротективной терапии 60
ГЛАВА 2. Объекты, материалы и методы исследования 65
2.1. Объекты и программа исследования 65
2.1.1. Общеклиническое обследование 66
2.1.2. Функциональное исследование слухового анализатора 67
2.1.3. Иммунологическое исследование 69
2.1.4. Иммуногенетическое исследование 73
2.2. Методы лечения больных и критерии эффективности 78
2.2.1. Схемы лечения больных ОСНТ 78
2.2.2. Критерии эффективности лечения 80
2.3. Экспериментальные исследования 81
2.3.1. Методика определения томпаслина в физиологических жидкостях..81
2.3.2. Методы изучения противогипоксического и антисурдитантного действия томпаслина в эксперименте 82
2.3.3. Методика проведения и оценка гипоксической пробы у волонтеров 86
2.4. Методы статистического анализа, использованные в работе 90
ГЛАВА 3. Клинико-функциональная характеристика больных острой сенсоневральной тугоухостью 93
3.1. Результаты общеклинического обследования 93
3.2. Распределение больных по этиологическим факторам развития ОСНТ ..95
3.3. Состояние слуховой функции в обследованных группах больных на момент обращения 99
3.4. Состояние слуховой функции больных ОСНТ на момент обращения в зависимости от этиологического фактора 101
3.5. Результаты изучения данных семейного анамнеза 103
ГЛАВА 4. Характеристика иммунного статуса больных ОСНТ 107
4.1. Фенотипическая характеристика популяции иммунокомпетентных клеток у больных ОСНТ 108
4.2. Состояние гуморального иммунитета у больных ОСНТ 113
4.3. Фагоцитарная активность гранулоцитов у больных острой сенсоневральной тугоухостью 119
ГЛАВА 5. Роль иммуногенетических факторов в развитии ОСНТ 124
5.1. Особенности распределения специфичностей I и II класса системы HLA у больных острой сенсоневральной тугоухостью 124
5.2. Анализ особенностей распределения специфичностей I и II класса HLA системы в группах больных с различными этиологическими факторами 128
5.3. Результаты проведения гипоксической пробы у добровольцев и анализ особенностей распределения специфичностей I и II HLA системы у лиц
высокочувствительных к гипоксии 141
ГЛАВА 6. Эффективность лечения в группе больных, получавших традиционную терапию 145
6.4.1. Влияние сроков обращения больных за специализированной помощью на эффективность лечения 148
6.4.2. Влияние этиологического фактора на эффективность лечения 150
6.4.3. Влияние начальной степени тугоухости на эффективность лечения 152
6.4.5. Влияние возраста больных на эффективность лечения 153
6.4.6. Влияние состояния клеточного и гуморального иммунитета на эффективность лечения 155
6.4.7. Влияние фагоцитарной активности нейтрофилов на эффективность лечения 158
6.4.8. Влияние HLA генотипа больных на эффективность лечения 159
ГЛАВА 7. Антигипоксические, антисурдитантные свойства, эффективность лечения с применением томпаслина 164
7.1. Результаты изучения протективного действия Томпаслина на моделях отопатогенных факторов 165
7.2. Результаты изучения фармакокинетики антигипоксанта Томпаслин в эксперименте 173
7.3. Фармакокинетика Томпаслина у пациентов с острой сенсоневральной тугоухостью 178
7.4. Эффективность лечения антигипоксантом Томпаслин 180
Заключение 184
Выводы: 209
Практические рекомендации 211
Список литературы
- Современные представления об отопротективной терапии
- Функциональное исследование слухового анализатора
- Распределение больных по этиологическим факторам развития ОСНТ
- Фагоцитарная активность гранулоцитов у больных острой сенсоневральной тугоухостью
Введение к работе
Актуальность темы
Одной из главных проблем современной клинической аудиологии является острая сенсоневральная тугоухость (ОСНТ). Тугоухость является широко распространенным заболеванием. По данным ВОЗ, количество лиц с нарушением слуха в мире составляет около 4,2% всего населения Земного шара. Согласно прогнозам к 2020 году ожидается увеличение численности населения с социально значимыми дефектами слуха более чем на 30% [36]. Актуальность и социальное значение проблемы ОСНТ обусловлены не только ростом числа больных, но и тем, что это заболевание возникает преимущественно у лиц наиболее трудоспособного возраста, а также и не всегда благоприятными результатами в отношении восстановления слуховой функции. Особое значение придаётся случаям острой и внезапной СНТ, поскольку именно при этих формах заболевания своевременная и адекватная помощь способствует улучшению и иногда даже восстановлению слуха. В противном случае в структурах слухового анализатора возникают необратимые нарушения, что приводит к развитию стойкой тугоухости или глухоте.
Несмотря на большое количество исследований, посвященных ОСНТ, остается нерешенным ряд основных вопросов патогенеза и лечения данного заболевания."
До сих пор не существует единообразного подхода к определению собственно понятия ОСНТ и сроков ее возникновения. По определению одних авторов процесс может развиваться в течение 72 часов, другие ограничивают срок возникновения тугоухости 12 часами. Кроме того, существует и внезапная потеря слуха, когда тугоухость развивается молниеносно без каких либо предвестников. В настоящее время ОСНТ рассматривается как единая нозологическая единица с полиэтиологическим
7 характером, известно около 100 этиологических факторов (состояний организма, заболеваний, факторов внешней среды, химических веществ, лекарственных препаратов), приводящих к возникновению внезапной тугоухости [33].
Уже давно выдвигается тезис о необходимости четкой классификации и целесообразности выделения отдельных форм ОСНТ, так как существующая в настоящий момент классификация не отражает патогенетических особенностей заболевания и не способствует разработке патогенетических методов лечения [79].
В последнем десятилетии научный прогресс в исследовании проблемы СНТ обязан разработке и внедрению в медицинскую практику биотехнологических методов молекулярной биологии, благодаря им, стало возможным открытие молекулярно-генетических факторов, определяющих наследственную природу нарушения слуха, понимание молекулярной патофизиологии тугоухости [170, 256].
В настоящее время поиск в этом направлении ведется в основном в отношении наследственных форм или спорадических случаев прелингвальной СНТ. По данным G.E.Green et al. [128] от,22 до 50% случаев хронической СНТ, манифестирующей в раннем детском возрасте обусловлена генетическими причинами.
Наследственный фактор актуален не только для спонтанно-развивающихся, но и для приобретенных фенотипов травматической и возрастной тугоухости [233, 235, 254, 256]. Тугоухость, развивающаяся у взрослых, имеет многофакторную этиологию, в которой немалое место отводится генетическим причинам [234, 257].
В настоящее время ОСНТ рассматривается как исключительно местное, локальное заболевание, связанное с поражением звуковоспринимающего аппарата внутреннего уха.
Однако в последнее десятилетие многие авторы предлагают рассматривать ОСНТ как мультифакториальное заболевание, в этиологии и патогенезе которого играет роль определенное взаимодействие некоторых эндогенных факторов самого макроорганизма и экзогенных факторов внешней среды. Обращает на себя внимание факт, что далеко не у каждого человека развивается острая внезапная сенсоневральная тугоухость на фоне неблагоприятных отопатогенных факторов.
Поиск молекулярно-генетических факторов, определяющих снижение слуха или его потерю, является сегодня основным направлением, как в изучении патогенеза, так и в разработке мер первичной профилактики сенсоневральной тугоухости.
Исследования последних десятилетий показали, что тканевые антигены Главного комплекса гистосовместимости человека относятся к эндогенным факторам риска развития многих заболеваний, так как являются условием для реализации действия средовых факторов. Важная роль в предрасположенности к развитию заболеваний при этом отводится антигенам HLA системы. Работы в этом направлении в основном проводятся в отношении сенсоневральной тугоухости и глухоты, однако эти4 сведения очень ограниченные и достаточно противоречивы [133, 183]. Применительно к проблеме острой сенсоневральной тугоухости в литературе имеются лишь единичные работы, посвященные этой проблеме [150, 151, 165].
Таким образом, развитие ОСНТ представляет собой сложнейший процесс взаимодействия огромного количества факторов, как внешней среды, так и внутренней среды организма. Множество этих факторов, а также динамичность многих из них не позволяет в настоящее время создать полноценную концепцию развития этого грозного заболевания. Однако с развитием новых направлений в медицине, таких как иммуногенетическое исследование, объективная аудиометрия, переоценка известных, но ранее
9 малоизученных состояний, предоставляется возможность приблизиться к пониманию этого сложного процесса.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Повышение эффективности лечения и профилактики ОСНТ путем установления этиопатогенетических механизмов развития заболевания и разработки комплексного патогенетического метода лечения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Установить клинические, иммуногенетические и иммунологические особенности различных вариантов ОСНТ.
Изучить взаимосвязь индивидуальной чувствительности к гипоксическои гипоксии и HLA-генотипа здоровых лиц по данным оксигемометрии.
Выявить наиболее значимые прогностические факторы эффективности лечения различных форм ОСНТ.
Изучить в эксперименте фармакокинетику, антигипоксические и антисурдитантные свойства нового отечественного антигипоксанта — препарата Томпаслин.
Разработать метод патогенетической терапии с применением Томпаслина.
Оценить эффективность лечения ОСНТ с применением Томпаслина.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. ОСНТ является гетерогенным заболеванием по основным
этиологическим факторам, иммуногенетическим особенностям,
выраженности иммунных нарушений, что обуславливает неодинаковую эффективность терапии различных форм заболевания.
2. Система HLA детерминирует повышенную индивидуальную
чувствительность к гипоксии, опосредованную наличием в генотипе
антигенов ВЗ 8, В51, и гена DRB 1*03.
Отдельной формой ОСНТ является внезапная тугоухость, которая характеризуется наличием иммуногенетической предрасположенности, аутоиммунного компонента, большей сохранностью клеточного и гуморального иммунитета и фагоцитоза, что обуславливает более высокий терапевтический эффект.
В эксперименте на животных показаны высокие антигипоксические свойства отечественного препарата Томпаслин, установлена его способность проникать в ликвор и лабиринтную жидкость внутреннего уха и доказана высокая антисурдитантная активность.
Патогенетическим методом лечения ОСНТ является использование нового препарата Томпаслин, терапия с включением которого повышает эффективность традиционного лечения на 20% и обеспечивает более выраженное улучшение слуховой функции в кратчайшие сроки.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
Впервые на основании комплексного клинико-иммунологического исследования разработана новая концепция ОСНТ, выделяющая внезапную тугоухость как самостоятельное заболевание, имеющее клинические, клинико-иммунологические особенности и являющееся генетически детерминированным заболеванием.
Установлено, что угнетение клеточного и гуморального иммунитета, снижение фагоцитарной активности являются важным звеном патогенеза ОСНТ.
В ходе проведенного исследования получены данные, позволяющие прогнозировать риск развития острой сенсоневральной тугоухости и характер ее дальнейшего течения у больных, что дает возможность
рационального решения вопросов лечения и диспансерного наблюдения за больными острой сенсоневральной тугоухостью.
Впервые показано, что чувствительность внутреннего уха к гипоксии является генетически опосредованной, что позволяет выделить группу лиц с повышенным риском развития внезапной тугоухости.
Впервые экспериментально показана возможность использования отечественного препарата Томпаслин в качестве антисурдитантного препарата.
Впервые установлено, что отечественный антигипоксант Томпаслин обладает высокими антисурдитантными свойствами и является высокоэффективным средством лечения ОСНТ, позволяющим улучшить результаты терапии всех форм этого заболевания в среднем на 20% и достичь большего улучшения слуховой функции в более короткие сроки.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Установлены критерии риска развития внезапной тугоухости и прогнозирования эффективности лечения.
Разработаны дифференциально-диагностические критерии внезапной тугоухости.
Разработана схема лечения ОСНТ с использованием нового отечественного препарата антисурдитантного действия Томпаслин.
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ:
Основные положения диссертационной работы представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практическая конференции, посвященной 150-летию со дня рождения Н.П.Симановского (Санкт-Петербург, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты и перспективы развития оториноларингологии» (Москва, 2005), Всеармейской научно-практической
12 конференции «Актуальные проблемы современной оториноларингологии», посвященной 130-летию со дня рождения В.И. Воячека (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской юбилейной конференции «Актуальные вопросы патологии уха и верхних дыхательных путей», посвященной 90-летию кафедры оториноларингологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийском форуме иммунологов (Санкт-Петербург, 2008), на пленарных заседаниях Санкт-Петербургского научно-медицинского общества оториноларингологов 2003, 2005, 2006, 2007 г.г.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Разработанные в диссертационной работе методы диагностики и лечения острой и внезапной сенсоневральнои тугоухости успешно используется в клинической практике в клиниках кафедры оториноларингологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования на базах Покровской больницы, Елизаветинской больницы, Областной клинической больницы, ЛОР-отделений 5-й городской инфекционной больницы.
Разработанные теоретические положения, касающиеся этиопатогенеза ОСНТ, включены в учебный процесс кафедры оториноларингологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования по разделу острая сенсоневральная тугоухость.
ПУБЛИКАЦИИ:
По материалам диссертации опубликовано 17 работ в виде статей и тезисов в центральной печати, 12 в изданиях, рекомендуемых ВАК МО РФ для публикации статей, содержащих материалы диссертации.
13 СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 245 страницах текста компьютерного набора (шрифт 14, интервал 1,5), иллюстрирована 55 таблицами и 25 рисунками.
Указатель литературы содержит 321 наименование источников, из них 110 отечественных и 211 иностранных авторов.
Указатель литературы содержит 321 наименование источников, из них 110 отечественных и 211 иностранных работ.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.
Автором лично был проведен подбор, обследование и лечение всех больных, включенных в исследование. Лично выполнена экспериментальная часть работы по изучению фармакокинетики и протективного действия Томпаслина. Лично проведен анализ, статистическая обработка и обобщение всех полученных в исследовании результатов. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации - 95%.
Современные представления об отопротективной терапии
Лечение сенсоневральной тугоухости в современных условиях остаётся одной из актуальных проблем оториноларингологии.
Отсутствие во внутреннем ухе высших млекопитающих регенераторной клеточной пролиферации не позволяет в случае утраты сформированных сенсоневральных элементов (волосковых клеток, нейронов спирального ганглия, волокон слухового нерва) рассчитывать на улучшение слуха при лечебном воздействии. Поэтому особое значение придаётся случаям острой и внезапной СНТ, поскольку только своевременная и адекватная помощь способствует улучшению и иногда даже восстановлению слуха. В противном случае в структурах слухового анализатора возникают необратимые нарушения, что приводит к развитию стойкой тугоухости или глухоте.
Недостаточно полное представление о патогенезе острого периода поражения звуковоспринимающего отдела слухового анализатора и многообразие этиологических факторов, привели во многом к эмпирическому подходу в лечения острой сенсоневральной тугоухости. Многообразие рекомендаций по терапии ОНТ свидетельствует о сложности данной проблемы [2, 6, 33, 53]. Кроме того, при ОСНТ возможно спонтанное выздоровление, что затрудняет единую методику оценки эффективности лечения, тем более, что частота спонтанного выздоровления, по мнению различных авторов, колеблется от 33% [319], 44% [240] до 65-70% случаев [282]. Надо признать в настоящее время еще не существует единой стратегии терапии ОСНТ. Врач, решающий сурдологические задачи, в большинстве случаев действует сугубо эмпирически.
Известно, что одними из ведущих предрасполагающих факторов в развитии ОСНТ являются сосудистые нарушения [89, 105, 136]. Ухудшение микроциркуляции во внутреннем ухе или более грубые нарушения в виде кровоизлияния во внутреннее ухо, спазма или тромбоза лабиринтной артерии приводят к гипоксии и метаболическому ацидозу волосковых клеток спирального органа и их дегенеративно-атрофическим изменениям. В ранние сроки поражения нейроэпителий находится в состоянии угнетения или парабиоза, а изменения носят функциональный характер. Именно в этой стадии, проявляющейся капиллярным стазом в сосудистой полоске, набуханием ядер волосковых клеток, метаболическими нарушениями, эффективно применение терапии, направленной на улучшение микроциркуляции, а, следовательно, увеличение доставки кислорода к нейроэпителию спирального органа [52, 53, 77, 84, 91].
Учитывая, что при развитии ОСНТ на первом месте по частоте предрасполагающих причин стоит сосудистая патология, с целью улучшения микроциркуляции обычно применяется вазоактивная терапия. С этой целью традиционно применяют средства, улучшающие кровообращение головного мозга (кавинтон [74], пирацетам [147], нафтидрофурил [303], низкомолекулярными декстранами [260]), которые не всегда оказываются эффективными [40].
Лекарственные средства, улучшающие реологические свойства крови. Как непрямой вазодилататор давно применяется для улучшения реологических свойств крови при лечении ОСНТ пентоксифиллин (Трентал) [116], уже давно ставший препаратом базовой терапии, с которым обычно сравниваются более новые препараты для лечения ОСНТ. Группой немецких ученых O.Linssen et al. [221] представлен анализ лечения 145 пациентов с внезапной глухотой вазоактивным препаратом нафтидрофурилом. Препарат улучшает кровоснабжение, кислородное обеспечение тканей, а также кровообращение в сосудах мозга, сетчатке глаза и других органах. Сообщается о полном выздоровлении в 52,4% случаев и в 30,3% имелось частичное улучшение слуховой функции. Отмечается, что немедленное начало лечения и возраст до 30 лет определяет эффективность лечения, наличие сопутствующей патологии такой как сахарный диабет и гипертония не оказывают влияния на прогноз.
Однако Laskawi R, et al. [303] в проведенном рандомизированном исследовании 151 пациента с внезапной глухотой не нашли существенных различий в эффективности лечения между нафтидрофурилом и пентоксифиллином и отметили, что лучшие результаты были получены при комбинированном применении декстрана и вазодилататоров.
Прямые вазодилататоры для лечения острой сенсоневральной тугоухости считаются категорически противопоказанными, так как доказано ухудшают артериальное кровоснабжение внутреннего уха в результате эффекта «обкрадывания» (Steal-effekte) [259].
С целью улучшения реологических свойств крови, снижения вязкости достаточно распространенным является использование низкомолекулярных декстранов. R. Probst et al. [116] провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемые исследование эффективности лечения внезапной тугоухости и акутравмы пентоксифиллином, декстраном и физиологическим раствором и пришли к выводу, что не существует достоверных отличий в эффективности лечения с применением этих препаратов. Однако использование декстранов может иметь серьезные побочные эффекты вплоть до развития анафилактичесого шока в 0,03% случаев, поэтому многие авторы склоняются к отказу от лечения ОСНТ низкомолекулярными декстранами [216,321].
Функциональное исследование слухового анализатора
Первичная отопротекция имеет своей целью прерывание самых ранних процессов ишемического каскада, проводящих к быстрому некротическому повреждению: быстрых реакций глютамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов. Место применения первичной отопротекции - превентивное использование, вторичной отопротекции -уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии. Ценность вторичной цитопротекции не только в терапевтической значимости в ближайшие сроки после сосудистой катастрофы, но и в возможности профилактического применения при прогрессирующих формах заболеваний.
Однотипность и патоморфологической (дистрофия, некроз и апоптоз волосковой клетки) и патобиохимической картины (развитие стойкого оксидативного стресса в эпителиальных образованиях перепончатой улитки) при воздействии отопатогенных факторов различной природы [115] является теоретическим обоснованием существования универсального неспецифического вторичного отопротектора - своего рода «панацеи» для улитки.
В соответствии с известными молекулярными механизмами гибели возбудимых клеток стратегия нейро- и отопротекции при лечении ОСНТ сегодня может разрабатываться по следующим направлениям [9, 29] 1. снижение интенсивности эксайтотоксического повреждения путем блокады NMDA - рецепторов 2. создание ингибиторов ферментов апоптоза 3. создание препаратов с нейротрофической активностью 4. создание блокаторов кальциевых каналов нового поколения 5. создание антиоксидантов и антигипоксантов нового поколения
В качестве примера для решения первой задачи можно использовать препарат Мемантин (Merz, Германия), сочетающий свойства антагонистов NMDA - антагонистов АМРА-рецепторов [10]. Препарат разрешен для применения в России в качестве средства для лечения сосудистой деменции, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, резидуальных явлений острых нарушений мозгового кровообращения и др.
Понимание причин гибели СО путем апоптоза ВК делает перспективным поиск отопротекторов с антиапоптотической активностью — из числа блокаторов клеточных рецепторов апоптоза, антиметаболитов пептидной и липидной природы, гормонов, микроэлементов. Усиление антиапоптотического потенциала клетки, воздействие на центральные молекулярные механизмы каскада апоптоза интригует в отношении возможности влияния на патологические процессы даже без знания их этиологии и пусковых сигналов.
Так, надежды отопротекции связывают со стимуляцией естественных антиапоптотических белков, например Вс1-2, гиперэкспрессия которого придает клеткам лекарственную устойчивость к различными, или белка p27Kipl из семейства ингибиторов циклинзависимых киназ, действием которого достигается увеличение выживаемости волосковой клетки in vitro и in vivoB условиях аминогликозидного воздействия [271]. Возможно предотвращение индуцированного шумом апоптоза ВК специфическим ингибитором каспазы-3 Z-DEVD.fmk [193]. Обсуждается для отопротекции перспективное направление инактивации стресс-индуцируемой протеинкиназы (c-Jun Nerminal kinase). Блокаторы последней (СТН-1347, D-JNKI-1) увеличивают выживание ВК при экспозиции аминогликозидных антибиотиков, циспллатины, интенсивного шума [114, 272].
Отопротективного эффекта следует ожидать и от временной супрессии белка р53, снижающего чувствительность тканей к повреждающему воздействию химиотерапевтических агентов [50]. В настоящее время это стратегическое направление цитопротекции разрабатывается только в эксперименте, поскольку его клинические испытания пока невозможны из-за грубых побочных эффектов.
Цитопротективные возможности блокады кальциевых каналов в регуляции Са2+-зависимых реакций апоптоза неоднократно демонстрировались при патологии различных органов [49]. Эффективность проведения антиоксидантной терапии неоднократно обсуждалась и в условиях моделирования патологии слухового анализатора [230], и в клинических условиях при СНТ [6, 73, 91, 104, 122].
Несмотря на перспективность перечисленных путей развития отопротекции в условиях возможностей современной фармации для этой цели наиболее реальными направлениями являются поиск и разработка новых высокоэффективных прапаратов с антигипоксантной и антиоксидантной активностью.
Таким образом, анализ литературных данных показывает, что возможность решения задач, связанных с ОСНТ, сегодня уже выходит за рамки собственно клинической оториноларингологии или аудиологии и на современном этапе должно осуществляться с участием потенциала фундаментальных дисциплин: молекулярной биологии, патоморфологии, генетики, биохимии, нейробиологии.
Целенаправленное изучение в области определенных полиморфизмов «генов глухоты» уже представляется путем решения задачи первичной профилактики приобретенных вариантов тугоухости, в частности, связанных с конституционально-детерминированной повышенной индивидуальной чувствительностью к развитию гипоксии, ототоксических эффектов лекарственных препаратов.
Распределение больных по этиологическим факторам развития ОСНТ
Характеристика предрасполагающих факторов, на фоне которых развилась острая сенсоневральная тугоухость, представлена в таблице 6.
У 145 человек (41,43%) тугоухость развилась без видимой причины на фоне полного физического и эмоционального благополучия, эти больные составили группу идиопатической тугоухости.
У 139 больных (39,71%) ОСНТ возникала на фоне ухудшения гипертонической болезни или перенесенного гипертонического криза накануне развития тугоухости, эти больные составили группу больных с сосудистыми факторами риска.
Группу больных с инфекционной тугоухостью составили 43 человека (12,29%), заболеванию которых предшествовали грипп или ОРВИ.
В группу других причин тугоухости были отнесены токсические, травматические факторы, сахарный диабет, психоэмоциональная нагрузка и другие факторы (23 человека - 6,57%).
Значимых отличий этиологических факторов по половому признаку выявлено не было, все виды тугоухости с равной частотой встречаются и у мужчин и у женщин.
Однако проведенный анализ частоты встречаемости этиологических факторов ОСНТ развития разных возрастных группах выявил некоторые особенности (табл. 7).
Так в возрастной категории до 30 лет среди 47 пациентов у 27 больных имела место идиопатическая тугоухость, у 12 пациентов была инфекционная тугоухость и у 7 пациентов тугоухость была вызвана другими причинами, в то время как тугоухости сосудистой этиологии не наблюдалось вовсе. На среднюю возрастную группу от 31 до 50 лет приходится наибольшее количество больных - 176, при этом идиопатическая тугоухость также превалирует и составляет 26,86% от общего числа больных, и появляются пациенты с сосудистой этиологией (14,86%). В старшей возрастной группе от 51 до 70 лет наоборот преобладает сосудистая тугоухость (24,86%). Частота же развития тугоухости от инфекционных и других факторов одинакова во всех возрастных группах.
Как видно из рисунка 3 частота развития идиопатической тугоухости неодинакова в разных возрастных категориях: пик заболеваемости приходится на самый активный трудоспособный возраст 30-50 лет, и значительно меньше в младшей и старшей возрастной группе. Тугоухость сосудистого генеза в возрасте до 30 лет не встречается вовсе, а пик заболеваемости приходится на возраст от 50 до 60 лет, затем происходит резкий спад заболеваемости. Тугоухость, развившаяся от других причин, также как и тугоухость инфекционного генеза встречается во всех возрастных группах с одинаковой частотой.
Таким образом, идиопатическая и сосудистая тугоухость сходны между собой по срокам возникновения и чаще развиваются между 30-60 годами, в то время как тугоухость инфекционного генеза и вызванная другими причинами не зависит от возраста и одинаково часто встречается во всех возрастных категориях.
Одностороннее снижение слуха имело место у 323 человек (92,28%), при этом правосторонняя тугоухость отмечалась в 45,7% случаев, левосторонняя в 46,6% и двусторонняя тугоухость наблюдалась у 7,7% больных, при этом частота поражения правого и левого уха была примерно одинакова независимо от этиологии (Табл. 8). Обращает на себя внимание тот факт, что двусторонний процесс чаще встречался при инфекционной тугоухости: из 43 больных двусторонний процесс имел место у 12 пациентов (27,9%) и тугоухости вызванной другими причинами из 23 у 6 (26,1%). В то время как при сосудистой тугоухости не было ни одного случая двустороннего поражения, а при идиопатической тугоухости встречались единичные случаи.
Еще одним отличием является скорость развития тугоухости: при идиопатической и сосудистой тугоухости снижение слуха развивается чаще всего либо молниеносно, либо больные узнают об это сразу после сна, в случае инфекционной тугоухости снижение слуха чаще развивается более медленно в течение нескольких часов и даже дней.
Состояние слуховой функции в обследованных группах больных на момент обращения
Ниже приведены обобщенные результаты обследования исходного состояния слуха больных, включенных в выборку, полученные путем применения методик, перечисленных в разделе 2.1.2. В работе мы пользовались международной классификацией для установления степени тугоухости.
При проведении пороговой тональной аудиометрии пороги по костной проводимости определялись по 5 частотам (250 Гц, 500 Гц, 1000 Гц, 2000 Гц, 4000 Гц), пороги воздушной проводимости - по 7 частотам (125 Гц, 250 Гц, 500 Гц, 1000 Гц, 2000 Гц, 4000 Гц, 8000 Гц).
Фагоцитарная активность гранулоцитов у больных острой сенсоневральной тугоухостью
Поддержание гомеостаза организма обеспечивается функционированием иммунной системы, которая защищает внутреннюю среду организма от чужеродной генетической информации. Наиболее очевидной является роль иммунной системы в защите организма от внешней агрессии, связанной с заражением различными инфекционными агентами (вирусами, бактериями, паразитами и проч.). Однако не меньшее значение имеет иммунная защита от внутренней агрессии, ассоциированной с модифицированными, мутировавшими или трансформированными собственными клетками [47, 100]. Фагоцитоз, как известно, является древнейшей формой защиты организма от чужеродных агентов как инфекционной, так и неинфекционной природы. Главная роль в этом механизме принадлежит нейтрофилам.
Большое количество работ посвящено изучению гуморального иммунитета у больных ОСНТ, в то время как состоянию неспецифического звена иммунитета уделяется недостаточно внимания. Однако, еще в 1995 году В.Р.Гофман и соавт. [27], используя радионуклидную диагностику, установили связь системы мононуклеарных фагоцитов с развитием различных форм сенсоневральной тугоухости, в том числе и острой сенсоневральной тугоухостью.
В настоящее время в литературе имеются лишь единичные работы [18], посвященные изучению неспецифического иммунитета при острой сенсоневральной тугоухости, хотя оценка фагоцитарной активности нейтрофилов является наиболее информативным способом исследования функционального состояния фагоцитов.
Нами было изучено состояние поглощающей и переваривающей способности нейтрофилов как в общей группе больных ОСНТ, так и в группах больных с различными этиологическими факторами. При этом были обнаружены весьма существенные нарушения всех изученных показателей, характеризующих процесс фагоцитоза (табл. 15).
Как видно из представленных в таблице данных, в общей группе больных отмечается резкое снижение числа активно фагоцитирующих гранулоцитов - почти в 4 раза по сравнению с контрольной группой (ФИ через 30 минут 14,7 ±1,04% против 75,78±3,58% р 0,001). Поглотительная способность нейтрофилов в группе больных угнетена в 2,5 раза: показатель фагоцитарного числа через 30 минут 3,39 ± 0,24 по сравнению с контролем, составившим 8,86±1,14. И хотя фагоцитарное число через 120 минут (3,81±0,25), казалось бы, практически не отличается от контроля (4,00± 1,62), анализ динамики фагоцитарного процесса в течение 120 минут показывает, что переваривающая способность нейтрофилов при ОСНТ крайне низка. Это подтверждает низкий индекс завершенности фагоцитоза: 0,96 ± 0,05 по сравнению с 2,46±0,25 в контрольной группе. Причем, ни у одного из пациентов показатели фагоцитарной активности не достигали нормальных значений.
Таким образом, для больных с ОСНТ характерно нарушение поглотительной способности фагоцитов, угнетение переваривающей способности и незавершенность процесса фагоцитоза. По всей видимости, неэффективность фагоцитоза при ОСНТ неблагоприятным образом сказывается на элиминации циркулирующих иммунных комплексов, уровень которых значительно повышен у большинства больных при этом заболевании, о чем мы сообщали в предыдущем Подобный характер изменений был обнаружен и при анализе фагоцитарной активности во всех группах больных с различными этиологическими факторами (рис. 10, 11). снижена в 2 раза (показатель фагоцитарного числа через 30 минут составляет 3,90±0,71 по сравнению с разделе 4.1.
контролем 8,86±1,14). При показателе фагоцитарного числа через 120 минут 3,96±0,38, который не отличался от контроля (4,00±1,62), процесс фагоцитоза у больных проходил по незавершенному типу (ИЗФ 0,96 ± 0,05 в контрольной группе 2,46±0,25).
При сосудистой тугоухости фагоцитарный индекс снижен более чем в 6 раз (12,60±1,53 против 75,78±3,58 в контроле). Поглотительная функция нейтрофилов также оказалась значительно сниженной (ФЧ 30 мин 3,72±0,40 против 8,86±1,14 в контроле). Фагоцитоз протекал по незавершенному типу (ИЗФ 0,88±0,07 в контрольной группе 2,46±0,25).
Наиболее же выраженные изменения фагоцитарной активности наблюдаются при инфекционной тугоухости. При этой форме заболевания установлены самые низкие показатели фагоцитоза: резко, почти в 7 раз, снижено число активно фагоцитирующих нейтрофилов (ФИ 11,0±1,33). При этом отмечается трехкратное снижение их поглотительной способности (ФЧ 30 мин 3,01±0,32), угнетение переваривающей способности (ФЧ 120 мин 2,13±0,13) и незавершенность фагоцитоза (ИЗФ 1,43±0,11).
Подводя итог изучения состояния фагоцитоза при ОСНТ, можно сделать заключение о наличии существенного угнетения функциональной активности нейтрофилов при ОСНТ: резко уменьшено общее число фагоцитирующих клеток, фагоцитоз носит незавершенный характер вследствие значительного угнетения как поглотительной, так и переваривающей активности. Наиболее резко выражено снижение фагоцитарной активности у больных с инфекционной тугоухостью.
Однотипность изменения фагоцитоза у больных с различными этиологическими факторами свидетельствует о том, что фагоцитарная активность является важным патогенетическим звеном развития данного заболевания.
