Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .11
1.1 Этапы развития адъювантной химиотерапии 12
1.2 Роль препаратов таксанового ряда при лечении больных РМЖ 16
1.3 Определение молекулярно – биологических подтипов РМЖ и их влияние на выбор тактики лечения .26
Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений, методов обследования и лечения .35
2.1 Общая характеристика пациенток, включенных в исследование...40
2.2 Методы диагностики и лечения .52
2.3 Методы статистической обработки .55
Глава 3. Результаты комплексного лечения пациенток с первично-операбельным раком молочной железы
3.1 Отдаленные результаты лечения пациенток в исследуемой и контрольной группах .57
3.2 Сравнительный анализ токсичности исследуемых режимов 70
Обсуждение полученных результатов и заключение .81
Выводы 89
Практические рекомендации 91
Список литературы .92
- Роль препаратов таксанового ряда при лечении больных РМЖ
- Определение молекулярно – биологических подтипов РМЖ и их влияние на выбор тактики лечения
- Методы статистической обработки
- Сравнительный анализ токсичности исследуемых режимов
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин во всём мире. В России в 2011 г число впервые выявленных случаев РМЖ достигло 57 534, умерло 23 320 женщин. Стандартизованные показатели заболеваемости и смертности составили 45,24 и 16,45 на 100 тыс. населения. При этом, в отличие от западных стран, отмечается неуклонный прирост заболеваемости. За последние 10 лет он составил около 27%. Пик заболеваемости, как и ранее, приходится на возрастную группу старше 50 лет. Средний возраст больных составляет 60,9 года. Однако отмечается тенденция по увеличению удельного веса молодых пациенток [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2012].
Учитывая визуальную локализацию опухоли, совершенствование диагностических методов исследования, рост онкологической настороженности населения, число ранних стадий РМЖ (I-II стадия) в России на момент диагностики превышает 60%, при этом процент впервые выявленных генерализованных больных относительно невелик (11,5%) [Чиссов В.И., 2012].
В последние десятилетия комплексный подход стал стандартом лечения рака молочной железы даже у пациенток с локализованным процессом, особенно при выполнении органосохранных операций. При соблюдении этого подхода 5-летняя безрецидивная выживаемость при I-III стадии РМЖ колеблется в пределах 67 - 96% [Пак Д.Д., Сарибекян Э.К., 2008].
Однако, в свете последней интенсивно развивающейся молекулярной классификации РМЖ, согласно которой выделяют 4 основных подтипа опухоли (люминальный тип А и В, НЕК2-положительный и
базальноподобный тип), маркерами которых с определенной степенью допущения являются иммуногистохимические (ИГХ) данные экспрессии гормональных рецепторов, рецептора к эпидермальгому фактору роста HER2/neu и индекса пролиферации КІ67, проводятся попытки выделения особой, прогностически неблагоприятной подгруппы больных, характеризующейся высоким риском ранней генерализации и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения. Исследования последних лет с применением достижений молекулярной биологии позволили установить тесную взаимосвязь между экспрессией большой группы генов и особенностями клинического течения РМЖ.
Так, согласно эпидемиологическим данным, полученным в исследовании L.Carey, 10-летняя опухоль-специфическая выживаемость у пациенток с ранними стадиями заболевания без неблагоприятных факторов прогноза колеблется в пределах 84-87% и резко снижается до 52% при отсутствии экспрессии гормональных рецепторов и гиперэкспрессии HER2/neu [Race, 2006]. В исследовании R.Dent оказалось, что пациентки с тройным негативным фенотипом опухоли характеризовались повышенным риском развития отдаленных метастазов (HR=2,6 р<0,0001), а частота летальных исходов после лечения раннего РМЖ была выше (42,2% vs 28%), и время до смерти - меньше (4,2 года vs 6 лет), при этом основной пик рецидивов заболевания приходился на первые 3 года после окончания терапии [Dent R., 2007]. В объединённой работе российских авторов [Колядина И.В. и соавт., 2012] при анализе результатов лечения более 900 больных с I стадией РМЖ 5-летняя безрецидивная выживаемость при люминальном А типе составила 90%, люминальном В - 67%, тройном негативном - 85% и HER2-THne - 65%. В соответствии с данными М.Р. Личиницера наличие гиперэкспрессии HER2/neu ассоциируется со снижением 5-летней выживаемости с 96% до 41% в случае отсутствия поражения лимфоколлектора и с 75% до 21,5% - при наличии метастазов в
регионарных лимфоузлах [Личиницер М.Р., 2013]. При анализе отдаленных результатов лечения пациенток после органосохранных операций, Д.Д. Пак отмечает, что повышенная частота местных рецидивов характерна для больных с НЕК2-положительным и тройным негативным подтипом опухолей [Пак Д.Д., 2013], что не позволяет считать подобные результаты лечения удовлетворительными для ранних стадий заболевания среди, в основном, молодой категории больных.
Таким образом, принимая во внимание уже имеющиеся данные, представляется целесообразным изучение таксан-содержащей АХТ не у всей когорты женщин, объединенных одним диагнозом РМЖ, а непосредственно у пациенток, имеющих те или иные неблагоприятные факторы прогноза, что поможет выделить подгруппу больных, способных получить максимальную выгоду от данного вида лечения.
Целью нашего исследования является улучшение отдаленных результатов лечения пациенток с первично-операбельным раком молочной железы I-III стадии за счёт оптимизации проведения адъювантной химиотерапии с учётом биологии опухоли.
Задачи исследования:
-
Оценить показатели 3-летней безрецидивной выживаемости пациенток с первично-операбельным раком молочной железы, получавших адъювантную химиотерапию по схеме AT (проспективная группа), в сравнении с контрольной группой больных, которым проводилась химиотерапия по схеме FAC (группа исторического контроля);
-
Изучить токсичность и переносимость использованных режимов АХТ (AT vs FAC) на основании клинико-лабораторных данных;
-
На основании полученных результатов выделить подгруппы пациенток, у которых исследуемый режим сопровождался значимым улучшением показателей 3-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с контрольной группой;
-
Разработать алгоритм по выбору схемы адъювантной химиотерапии в зависимости от распространенности опухолевого процесса и наличия факторов неблагоприятного прогноза.
Научная новизна исследования
Впервые на собственном клиническом материале в результате
исследования однородных групп пациенток проведена оценка эффективности
включения таксановых производных в схему адъювантной химиотерапии с
учетом иммуногистохимического подтипа опухоли, степени
гистологической злокачественности и распространенности заболевания. Обоснована необходимость проведения интенсивного адъювантного лечения у больных с неблагоприятными иммуногистохимическими факторами прогноза, начиная с самых ранних стадий. В результате сравнительного анализа спектра токсических реакций двух исследуемых режимов продемонстрировано отсутствие ухудшения переносимости адъювантной химиотерапии при включении доцетаксела в схему лекарственного лечения.
Практическая значимость
Создание алгоритма по выбору оптимальной схемы АХТ в зависимости от
стадии заболевания и биологии опухоли, позволит использовать препараты
таксанового ряда только при наличии четких показаний к данному виду
лечения, что, с одной стороны позволит выделить подгруппу больных,
нуждающихся в назначении таксанов в наибольшей степени, а с другой
стороны - снизит токсичность лечения за счет отказа от высокоинтенсивных
таксан-содержащих режимов у части больных с благоприятными
характеристиками опухоли.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Проведение АХТ с включением доцетаксела (режим AT) в сравнении со стандартным антрациклиновым режимом (FAC) достоверно улучшает отдаленные результаты лечения пациенток, имеющих неблагоприятные иммуногистохимические факторы прогноза (отсутствие экспрессии ER/PgR, индекс пролиферации Ki67>14% или G3, гиперэкспрессия рецептора к фактору роста HER2/neu).
-
Исследуемый режим химиотерапии эффективен начиная с самых ранних стадий заболевания. При более распространенном процессе (в случае поражения 4-х и более регионарных лимфоузлов) выбор схемы АХТ уже не столь принципиален.
-
Число серьёзных нежелательных явлений, развивающихся при проведении АХТ по схеме AT, существенно выше по сравнению с режимом FAC. Однако, осуществление адекватной корригирующей терапии делает исследуемый режим для пациенток субъективно менее тяжелым, что значительно увеличивает их приверженность данному виду лечения.
-
Контролируемый спектр токсических реакций в сочетании со значительным выигрышем в показателях выживаемости для пациенток с неблагоприятными иммуногистохимическими подтипами РМЖ оправдывает использование таксанов в схемах АХТ даже на самых ранних стадиях заболевания.
Реализация результатов исследования Результаты настоящего исследования используются в ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» для лечения пациенток с первично - операбельными формами рака молочной железы. Материалы по эффективности и токсичности данного вида лечения излагаются в лекциях при проведении сертификационных циклов на кафедре онкологии и радиотерапии ИПО
ГБОУ ВПО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ и в региональных онкологических диспансерах.
Апробация работы
Диссертация апробирована 5 декабря 2013 года на заседании межотделенческой конференции химиотерапевтического, радиологического отделений и отделения онкологии и реконструктивно - пластической хирургии молочной железы и кожи. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XI Съезде молодых учёных (Москва 2010 г). По теме диссертационной работы опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста. Состоит из введения, трех глав и заключения. Список литературы включает 13 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 5 диаграммами, 19 таблицами и 9 рисунками.
Роль препаратов таксанового ряда при лечении больных РМЖ
Дальнейший прогресс в лечении РМЖ связан с синтезом таксанов – группы цитостатиков, механизм действия которых направлен на микротрубочки митотического веретена, построенных из глобулярного белка тубулина [97,38]. Таксаны, связываясь со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек, а также вызывают индукцию р53 независимого апоптоза, таким образом, нарушая функционирование клетки в фазе митоза и интерфазе. Образование чрезмерного количества микротрубочек и их стабилизация приводят к ингибированию динамической реорганизации сети микротрубочек, что в конечном итоге ведет к нарушению процесса формирования митотического веретена и ингибированию клеточного цикла в G2 и М-фазах. Изменение функционирования клетки в интерфазе, в том числе нарушение внутриклеточного транспорта и передачи трансмембранных сигналов, также является следствием нарушения микротубулярной сети [84,76,106].
Паклитаксел, первый из данной группы химиопрепаратов, имеет растительное происхождение и был выделен из экстракта коры тихоокеанского тиса (Taxus braevifolia) в 1971 году в рамках программы национального противоракового института (NCI), проводившего изучение тысячи различных видов растений в поисках новых цитостатиков [102]. Второй препарат, доцетаксел, имеет полусинтетическое происхождение, и был создан в 1986 году из своего предшественника 10-DAB, экстрагируемого из игл европейского тиса (Taxus baccata) [19]. Полученные препараты изучались в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo и продемонстрировали сходную высокую активность при лечении рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря и плоскоклеточного рака головы и шеи [19].
Первоначальное изучение таксанов при лечении пациенток с генерализованным РМЖ показало их высокую эффективность как в монотерапии (число объективных ответов колебалось в пределах 32-67,7%) [98,61,107,115,70,31,59], так и в комбинации с доксорубицином (53-82%), что было подтверждено в 7 рандомизированных исследованиях 3 фазы [23,82,90,24,73,50,40]. И хотя в проведённом позднее мета-анализе чётких преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с антрациклиновыми комбинациями получить не удалось [40], высокая непосредственная эффективность этой схемы, отсутствие перекрестной резистентности между препаратами, уникальный механизм действия послужили основанием для организации целой серии рандомизированных исследований уже в адъювантном режиме.
На сегодняшний день опубликованы данные из нескольких десятков подобных работ. В так называемых исследованиях «первого поколения» (L.Bedard) проводился сравнительный анализ эффективности таксан содержащих и стандартных антрациклиновых режимов (табл. 1). В наиболее ранних протоколах изучалась целесообразность последовательного добавления одного из таксанов в послеоперационную схему лечения после завершения стандартных курсов антрациклин-содержащей химиотерапии. В американском исследовании CALGB 9344 пациенткам после выполнения хирургического этапа лечения проводилась адъювантная химиотерапия по схеме АСР с введением одной из трёх дозировок доксорубицина (60, 75 или 90 мг/м2) с последующей монотерапией паклитакселом в дозе 175 мг/м2 или без неё. При оценке отдаленных результатов лечения оказалось, что используемая дозировка антрациклинов не влияла на эффективность проводимой терапии (5-летняя безрецидивная выживаемость составила 69%, 66% и 67% при введении доксорубицина в дозах 60, 75 и 90 мг/м2 соответственно), и лишь дополнительное назначение паклитаксела способствовало снижению риска рецидива и смерти на 17% и 18%. При анализе безрецидивной выживаемости в зависимости от рецепторного статуса опухоли в случае экспрессии эстрогеновых рецепторов (ER+) положительный результат от добавления паклитаксела в схему АХТ оказался менее выраженным (HR=0,91) по сравнению с опухолями, не несущими рецепторов эстрогенов (HR=0,72) [66]. Согласно данным P.Mamounas et al., полученным в исследовании NSABP B-28, последовательное добавление паклитаксела после проведения 4 курсов АХТ по схеме АС способствовало статистически значимому улучшению показателей 5-летней безрецидивной выживаемости на 4%. В противоположность предыдущему исследованию, полученные результаты не зависели от рецепторного статуса опухоли (р=0,30) [83]. В исследование PACS 01 1999 пациенток после хирургического этапа лечения были рандомизированы на 2 группы: в группе №1 проводилось 6 курсов АХТ по схеме FEC, в группе №2 – 3 курса FEC с последующим проведением 3 курсов монотерапии доцетакселом. В данной работе также отмечено преимущество по показателям выживаемости в группе больных, получавших два последовательных лечебных режима. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 78,4% vs 73,2%, общая выживаемость – 90,7% vs 86,7% соответственно. При анализе подгрупп пациенток в зависимости от количества пораженных лимфоузлов оказалось, что статистически значимое улучшение показателей безрецидивной выживаемости при добавлении доцетаксела получено только в случае вовлечения 1-3 лимфоузлов HR=0,75 (р=0,04). При более распространенном процессе данное преимущество оказалось недостоверным HR=0,83 (р=0,12) [99]. В работе испанских авторов GEICAM 9906 сравнивались два режима АХТ: FEC и FECP. При 5-летнем периоде наблюдения добавление паклитаксела в исследуемую схему ассоциировалось с достоверным снижением риска рецидива и смерти на 23 и 22% соответственно, что выражалось улучшением абсолютных показателей безрецидивной выживаемости на 6,4%. При проведении подгруппового анализа выявленные преимущества не коррелировали с уровнем экспрессии гормональных рецепторов и рецептора к фактору роста HER2/neu [87].
В широко известном протоколе FinHER, имеющем весьма сложный дизайн, главной целью исследования стала оценка вклада трастузумаба в адъювантное лечение РМЖ. Однако, для нас основной интерес представляет подгруппа больных, у которых отсутствовала гиперэкспрессия HER2/neu и которым проводилась только АХТ с использованием одной из альтернативных схем: винорельбин + FEC vs доцетаксел + FEC. При анализе результатов лечения оказалось, что добавление доцетаксела сопровождается статистически достоверным снижением риска рецидива заболевания (HR=0,58) и появления отдаленных метастазов (HR=0,56) в этой подгруппе больных [74]. Дальнейшее развитие АХТ связано с исследованием параллельных режимов химиотерапии, заключавшихся в одновременном введении антрациклинов и таксанов. Так, в английском протоколе BCIRG 001, сравнивавшем два режима FAC и TAC, при медиане наблюдения 55 месяцев 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 68% и 75% (в пользу таксанового режима), что выражалось снижением риска развития рецидива на 28%. Безусловно, трехкомпонентный таксановый режим сопровождался выраженным ростом гематологической токсичности (число фебрильных нейтропений увеличилось с 2,5 до 24,7%), однако, несмотря на это, процент инфекционных осложнений практически не различался между группами (2,2 и 3,9%) [85].
Основной задачей исследований «второго поколения» стало прямое сравнение таксан – содержащих режимов химиотерапии между собой с целью определения наиболее эффективного препарата, его дозировки и режима введения. Оказалось, что еженедельное назначение паклитаксела в дозе 80 мг/м2 или доцетаксела 100 мг/м2 1 раз в 3 недели превосходят 3-недельную схему монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м2 (Sparano J et al, Anglo-celtic trial и US Oncology groups) [112,117,80]. При этом, последовательные режимы оказались эффективнее параллельных (BIG 02-98) [57], а сокращение интервала между курсами до 2 недель сопровождается снижением риска развития рецидива заболевания на 26% и относительным улучшением показателей общей выживаемости на 31% (CALGB 9741) [32].
Определение молекулярно – биологических подтипов РМЖ и их влияние на выбор тактики лечения
В последние годы лечение злокачественных опухолей претерпевает значительные качественные изменения, суть которых состоит в переходе от эмпирической химиотерапии, зависящей только от типа опухоли и стадии заболевания, к лечению, основанному на гистологических и молекулярных данных, что является особенно актуальным в рамках адъювантной химиотерапии, когда отсутствует возможность контроля за эффективностью проводимого лечения. 1) Люминальный А тип – наблюдается в 50-60% случаев и характеризуется экспрессией генов, отвечающих за транскрипцию эстрогеновых рецепторов. Опухоли этой группы происходят из люминальных клеток, выстилающих внутренний слой протоков и долек молочной железы. Большинство случаев дольковой карциномы in situ и инвазивного долькового рака как раз относится именно к этой подгруппе [93,110]. Для иммуногистохимического профиля характерно наличие экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, Bcl-2 и низкомолекулярных цитокератинов 8/18, а также низкий уровень пролиферации, измеряемый с помощью индекса Ki67 или степени гистологической злокачественности G; 2) Люминальный В тип – составляет от 10 до 20% всех опухолей и отличается более агрессивным фенотипом и высокой степенью гистологической злокачественности. На молекулярном уровне клетки характеризуются повышенной экспрессией генов пролиферации, таких как MKI67 и циклин В1. Также часто встречается гиперэкспрессия рецепторов к фактору роста 1-го и 2-го типов (EGFR и HER2/neu) [110,45]; 3) HER2-положительный (нелюминальный) подтип – встречается в 10 -15% случаев и, как следует из названия, отличается повышенной экспрессией генов, расположенных в 17q12 хромосоме, составляющих HER2-сигнальный путь пролиферации [95,113]; 4) Базальноподобный тип – регистрируется в 10 - 20% всех опухолей и экспрессирует гены, типичные для миоэпителиальных клеток, расположенных в базальном слое протоков молочной железы [25]. Морфологически данный вид в большинстве случаев представляет собой инфильтративные протоковые карциномы с высоким митотическим индексом, широкими полями некроза и лимфоплазмоцитарной инфильтрацией стромы [79]. Наиболее типичной чертой для этой подгруппы опухолей является отсутствие экспрессии трех ключевых рецепторов, характерных для РМЖ (эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и HER2/neu); 5) Опухоли, подобные нормальной ткани молочной железы (normal breast – like) – выявляются в 5-10% случаев, и являются наименее изученной подгруппой. Структурно они похожи на ткань молочной железы, однако, на молекулярном уровне характеризуются повышенной экспрессией генов, свойственных адипозоцитам и другим неэпителиальным клеткам [93]. Как показывают исследования, выделение молекулярных подтипов рака молочной железы имеет высокую прогностическую и предиктивную значимость. При анализе отдаленных результатов лечения оказалось, что базальноподобный и HER2-типы ассоциируются с наихудшими показателями выживаемости, чаще диагностируются в молодом возрасте, отличаются массивным поражением лимфоколлектора при относительно небольших размерах первичных опухолей [110,111]. Люминальный А тип характеризуется наиболее благоприятным прогнозом, что в равной степени справедливо как для генерализованных больных (Norway/Stanford study), так и для пациенток с I стадией заболевания (van t Veer study). Люминальный В тип в данной классификации занимает промежуточное положение, так как отличается повышенной экспрессией генов пролиферации по сравнению с люминальным А типом, о чём свидетельствует увеличение частоты рецидивов заболевания среди пациенток, получающих гормонотерапию тамоксифеном [109]. При дальнейшем исследовании генных профилей (Buchholz et al.) оказалось, что фенотипы больных, достигших полного патоморфологического регресса опухоли после проведения неоадъювантной химиотерапии (вне зависимости от использованных препаратов), существенно отличаются от остальных [26]. В работе M.Ayers et al. был разработан классификатор из 74 генов, позволявший с 78% точностью предсказывать эффективность лечения доксорубицином, 5-фторурацилом, циклофосфаном и паклитакселом [14]. В исследовании L.Carey et al. максимальная частота объективных ответов после НАХТ по схеме АСD наблюдалась у пациенток с базальноподобным (85%) и HER2-положительным (нелюминальным) типом (75%) РМЖ, в отличие от люминальных подтипов, среди которых эффективность химиотерапии была относительно невысока [29].
Практическим применением данных исследований стало создание прогностических генных тестов (Oncotype DX, MammaPrint, PAM50 и GGI), основанных на ретроспективном сопоставлении молекулярных профилей с исходом заболевания. Подобные тесты призваны помогать клиницистам принимать решения о целесообразности назначения адъювантной терапии у пациенток с ранним раком молочной железы. Наиболее распространенным из них является Oncotype DX, согласно которому все ER-позитивные опухоли подразделяются на три группы риска (низкий, промежуточный и высокий), что непосредственно коррелирует с показателями выживаемости. Тест валидирован на основании ретроспективного анализа данных из исследования NSABP B-14, в котором проводилось изучение гормонотерапии тамоксифеном в сравнении с отсутствием адъювантного лечения у пациенток с N0-стадией заболевания. Согласно представленной информации, 10-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных высокого риска, не получавших тамоксифен, оказалась существенно ниже по сравнению с больными из группы низкого риска (69,5% vs 93,2%) [81,46].
Высокая стоимость и трудоемкость исследований и невозможность использования фиксированных препаратов для этих целей стали основными препятствиями для широкого распространения молекулярной классификации РМЖ. В качестве альтернативных методов для определения молекулярных подтипов предложено использование иммуногистохимических данных об экспрессии ER-, PgR-рецепторов, HER2/neu и индекса пролиферации Ki67, значение которого в 14% процентов является границей раздела между люминальными А и В типами. Данный порог, впервые предложенный M. Cheang и соавт., с 77% специфичностью и 78% чувствительностью (по сравнению с генетическим исследованием) позволяет разделять эти подтипы между собой [30]. Несмотря на невысокую точность (менее 80%), предложенная иммуногистохимическая классификация получила официальное признание на конференции в Сан Галене в 2011 г [11], что значительно расширило возможности практических специалистов в выборе адекватного объема адъювантного лечения (табл. 3). На конференции в 2013 г было внесено несколько дополнительных уточнений, касающихся индекса пролиферации Ki67 и уровня экспрессии прогестероновых рецепторов: для выделения люминального А типа пороговое значение индекса Ki67 было увеличено до 20% и обозначен минимальный уровень экспрессии прогестероновых рецепторов, равный 2 баллам [10].
Следует дополнительно внести уточнение, что тройной негативный подтип является крайне гетерогенной группой, объединяющей в своем составе несколько вариантов опухолей. Так, в исследовании Bertucci было показано, что только у 71% пациенток с тройным негативным фенотипом при генетическом анализе диагностирован базальноподобный рак, и наоборот, лишь у 77% базальноподобных опухолей отсутствовала экспрессия эстрогеновых рецепторов и HER2/neu [18]. Сходные результаты получены в работах Ronde и Parker, в соответствии с которыми 8-29% тройных негативных раков не отвечали молекулярным критериям базальноподобного [35,92]. Более того, последующие генетические исследования привели к открытию новых молекулярных подтипов (апокриновый [39,49] и «claudian – low»[67,68]), которые также на иммуногистохимическом уровне подходят под определение тройного негативного. Тем не менее, несмотря на присутствующую вариабельность, общим для этой гетерогенной группы больных является крайне неблагоприятный прогноз, обусловленный высокой гистологической злокачественностью выше перечисленных вариантов, что позволяет исследователям с определенной степенью допущения объединять их в одну подгруппу при планировании адъювантной химиотерапии.
Методы статистической обработки
Работа выполнена в операционной системе Microsoft Windows 7. Базами явились Microsoft Excel 2010, Access 2010. Необходимые данные были занесены в таблицу Excel 2010, затем при проведении анализа создавали запрос и производили статистическую обработку данных в приложении SPSS Statistics 9.0. При анализе количественных и качественных признаков рассчитывали среднее значение и медиану. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента или стандартному распределению с поправкой Йейтса на непрерывность. Полученные результаты считали достоверными при р 0,05. В общей сложности проведено 1413 курсов химиотерапии 247 пациенткам из двух групп (119 пациенткам из группы АТ и 128 – из группы FAC). Период наблюдения отсчитывался с момента включения пациентки в исследование, т.е. времени начала первого курса АХТ, до прогрессирования заболевания или достижения порога в 36 месяцев (в зависимости от того, какое событие наступит быстрее). Медиана наблюдения в группе AT составила 36 месяцев, в группе FAC – 40 месяцев. В качестве основной конечной точки исследования оценивалась 3-летняя безрецидивная выживаемость, которая выбрана нами на основании данных о том, что для пациенток с неблагоприятными иммуногистохимическими подтипами, в отличие от люминальной А группы, характерны именно ранние рецидивы заболевания, основная волна которых приходится на первые три года после окончания лечения. Под рецидивом заболевания мы подразумеваем не только локорегионарное прогрессирование, но и появление отдаленных метастазов.
После прогрессирования заболевания и выработки дальнейшей тактики лечения больные выбывали из-под нашего наблюдения. В исследовании мы не оценивали показатели общей выживаемости по нескольким причинам. Прежде всего, длительность безрецидивного периода является главным показателем, определяющим основную продолжительность жизни больных, которая исчисляется в данной ситуации годами, в противоположность тем месяцам жизни, за которые пойдет борьба в случае генерализации заболевания. Во - вторых, дальнейшая судьба пациенток сильно зависит от того, какой вид лечения, его объем и качество, они получат после наступления генерализации заболевания. Поскольку больше половины больных после появления отдаленных метастазов проходило лечение не в нашем центре, мы считаем некорректным сравнивать их последующие отдаленные результаты.
При анализе результатов лечения оказалось, что в группе AT прогрессирование заболевания развилось у 34 (28,6%) из 119 пациенток в сроки от 7 до 34 месяцев. Основным типом прогрессирования заболевания стало появление отдаленных метастазов (29 из 34 случаев (85,3%)). Лишь у 7 больных отмечено возникновение локорегионарного рецидива, у 3 из которых данный рецидив сочетался с одновременным появлением очагов в других органах и системах.
Сочетанноепоражениенескольких органов 1 (2%) 3 (10%) 10 (27%) 14 (12%) Из представленной нами таблицы можно сделать вывод о том, что двумя наиболее частыми зонами метастазирования у пациенток из группы АТ стала костная система (12%) и легкие (8%). Процент больных c прогрессированием заболевания закономерно увеличивался с ростом изначальной распространенности опухолевого процесса. Сочетанное поражение нескольких органов и систем в общей сложности выявлено у 14 (12%) пациенток. Частота локорегионарного рецидива также оказалась более высокой у пациенток с местно – распространенным процессом (N2-3), который не был диагностирован на дооперционном этапе, следствием чего стало высокое число органосохранных и одномоментных реконструктивных операций в этой группе больных (количество радикальных резекций и подкожных мастэктомией с пластикой фрагментом широчайшей мышцы спины и силиконовым эндопротезом составило 46%). В группе FAC зарегистрировано 55 (43%) случаев прогрессирования заболевания в сроки наблюдения от 4 до 34 месяцев. У 16 больных выявлен локорегионарный рецидив, который в большинстве случаев диагностировался либо одновременно с отдаленными метастазами, либо они возникали в течение ближайшего года после его развития (43 из 55 случаев (78,2%)). Структура и характер прогрессирования заболевания описываются табл. 14. Таблица 14 – Структура прогрессирования заболевания у пациенток в группе FAC Группа №2 NO N1 N2-3 Всего Локорегионарный рецидив 7 (13%) 3 (9%) 6 (15%) 16 (12,5%) Лимфангоит кожи 2 (4%) - 1 (2%) 3 (2%) Кости 6 (12%) 7 (20%) 10 (24%) 23 (18%) Легкие 7 (13%) 7 (20%) 2 (5%) 16 (12,5%) Специфический плеврит 2 (4%) - 3 (7%) 5 (4%) Специфический перикардит - - - Печень 4 (8%) 3 (9%) 3 (7%) 10 (8%) Яичники - - 2 (5%) 2 (1,5%) Головной мозг 2 (4%) 2 (6%) 1 (2%) 5 (4%) Сочетанноепоражениенескольких органов 9 (17%) 3 (9%) 4 (10%) 16 (12,5%) Из представленной выше таблицы, мы видим, что основными зонами метастазирования в группе FAC стали кости (18%), легкие (12,5%) и печень (8%). У 16 (12,5%) пациенток отмечалось сочетанное поражение нескольких органов и систем. Низкий процент метастазов в головной мозг (4%), вероятнее всего, связан с тем, что МРТ не входит в стандарт обследования данной категории больных и выполняется только по показаниям при наличии неврологической симптоматики.
Известно, что характер прогрессирования РМЖ коррелирует с иммуногистохимическим подтипом опухоли. Так, при тройном негативном фенотипе излюбленным местом метастазирования является головной мозг и легкие, при HER2 – типе – печень, для люминальной подгруппы более характерны метастазы в кости. В нашем исследовании мы также провели соответствующий анализ, результаты которого отображены в табл. 15.
Из составленной нами таблицы можно сделать вывод о том, что в случае люминальной подгруппы подавляющее большинство фактов прогрессирования заболевания связано с появлением метастазов в костях. При анализе HER2-подтипа одинаково часто встречались метастазы в костях и печени. В ситуации с тройным негативным фенотипом на первом месте оказались метастазы в лёгкие и кости. Процент метастазов в головной мозг был сравнительно не велик, вероятнее всего, по причинам указанным выше. Однако, среди всех случаев поражения центральной нервной системы основной массив приходится именно на тройной негативный подтип опухоли.
Таким образом, суммируя вышеперечисленные данные, оказалось, что абсолютный риск прогрессирования заболевания был на треть выше во второй группе больных (43% vs 28,6%, отношение рисков HR=0,66), напрямую коррелировал с распространенностью опухолевого процесса, а характер прогрессирования определялся иммуногистохимическим подтипом опухоли. Для анализа данных по выживаемости в нашей работе использован метод Каплана – Мейера и лог-ранговый критерий, определяющий достоверность различия в двух группах. На основании полученных результатов построены кривые дожития больных из обеих групп и рассчитаны показатели 3-летней безрецидивной выживаемости .
На представленном выше графике мы видим, что лучшие отдаленные результаты лечения характерны для больных из исследуемой группы, которым проводилась АХТ с включением препаратов таксанового ряда. Трехлетняя безрецидивная выживаемость в этой группе составила 70,7% (95% ДИ: 62,5–78,9), по сравнению с контрольной группой – 55,2% (95% ДИ: 46,2–64,2) (р=0,014). Среднее время до прогрессирования 31,4 месяца (95% ДИ: 29,9–32,9) и 28,6 месяца (95% ДИ: 26,7–30,4) соответственно. Медиана времени до прогрессирования не достигнута.
Сравнительный анализ токсичности исследуемых режимов
Не возникает сомнений в том, что проведение адъювантной химиотерапии улучшает отдаленные результаты лечения пациенток и снижает риск прогрессирования заболевания и смерти даже при самых ранних формах РМЖ. Залогом успеха в данной ситуации является введение адекватных доз химиопрепаратов и соблюдение сроков лечения, так как необоснованная редукция доз цитостатиков и увеличение интервалов между курсами неминуемо влекут за собой снижение эффективности проводимой лекарственной терапии вплоть до полной потери смысла в её назначении.
Принимая во внимание условия проведения адъювантной химиотерапии, т.е. отсутствие определяемых опухолевых очагов на момент лекарственного лечения, поддержание дозовой интенсивности на протяжении всех курсов лекарственного лечения становится непростой задачей, в первую очередь, за счёт необоснованной редукции доз химиопрепаратов с целью снижения интенсивности токсических реакций. Хорошо известен тот факт, что введение цитостатиков, помимо гибели опухолевых клеток, оказывает воздействие и на другие быстро делящиеся структуры в организме, в первую очередь, это стволовая клетка костного мозга и эпителий ЖКТ, что находит отражение в таких видах токсичности, как лейко/нейтропения, анемия, тромбоцитопения и мукозиты разной степени выраженности. Развитие нейтропении – один из основных дозолимитирующих факторов, обусловливающий несоблюдение дозового режима химиотерапии, сроков введения химиопрепаратов и, как следствие, снижение эффективности проводимой лекарственной терапии. Тошнота и рвота хоть и не являются опасными для жизни осложнениями, однако субъективно считаются наиболее тягостными проявлениями токсического действия цитостатиков, что нередко служит причиной отказа от продолжения лекарственного лечения. Не следует забывать и о воздействии на волосяные фолликулы, т.к. развитие алопеции, особенно у молодых пациенток, зачастую является источником дополнительного стресса.
Помимо общих проявлений токсичности, описанных выше, каждый препарат способен оказывать специфическое воздействие на различные органы и системы. Так, доксорубицин вызывает нарушения в окислительном метаболизме кардиомиоцитов, что со временем может явиться причиной развития антрациклиновой кардиомиопатии и клинически значимой сердечной недостаточности. Доцетаксел, воздействуя на микротрубочки аксонов периферических нервов и препятствуя их деполимеризации, способствует нарушению передачи нервного импульса, что с течением времени приводит к развитию сенсорной полинейропатия в виде дистальных парестезий по типу «носков» и «перчаток». Метаболит циклофосфана (акролеин) вызывает повреждения в эпителии мочевыводящих путей, что является причиной геморрагического цистита. Частыми и серьезными осложнениями, связанными с внутривенными введениями доксорубицина, является развитие флебитов и экстравазаций, и, как следствие этого, фиброз и окклюзия периферических вен верхних конечностей, что приводит к невозможности осуществления венозного доступа. Эту проблему можно избежать, обеспечив пациенту центральный венозный доступ. Однако, возможности по установке подключичного катетера у этой категории больных сильно ограничены в связи с высоким риском развития осложнений (пневмоторакс, ранение подключичной или яремной артерии), особенно при повторных манипуляциях, и необходимостью госпитализации на время проведения химиотерапии. PICC-line – это периферически имплантируемый центральный катетер, вводимый пункционным методом по Сельдингеру через v.basilica (реже v.cephalica) и своим дистальным концом доходящий до места перехода верхней полой вены в правое предсердие (рис.9). Рис.9 - Имплантация PICC-катетера Периферическое введение позволяет продлить время эксплуатации данного типа катетеров до 6 месяцев, обеспечивает возможность амбулаторного лечения и комфорт для пациенток, невысокую частоту осложнений, их консервативное лечение и легкое удаление катетера в случае необходимости. Использование данной методики в нашем центре стало возможным лишь в течение последних нескольких лет, что позволило значительно сократить процент экстравазаций и вызванных этим химических ожогов у пациенток из исследуемой группы с изначально неудовлетворительным качеством периферических вен. Ещё одним важным аспектом при проведении АХТ является сохранение репродуктивной функции у молодых женщин. Если ранее считалось, что РМЖ в анамнезе является абсолютным противопоказанием для планирования беременности, то в настоящее время в больших когортных исследованиях доказано, что реализация репродуктивной функции после завершения всех этапов комплексного лечения не ухудшает прогноз заболевания. Однако, введение цитостатиков в организм женщины приводит к истощению овариального резерва яичников вплоть до наступления преждевременной менопаузы. С одной стороны, это явление носит весьма позитивный характер, т.к. считается дополнительным вариантом гормонального воздействия, с другой стороны, может стать причиной наступления бесплодия у молодых пациенток. Использование методик вспомогательных репродуктивных технологий по криоконсервации эмбрионов или ткани яичника до начала проведения химиотерапии может стать выходом для части из них.
Таким образом, на сегодняшний день, помимо продолжительности жизни больных, всё большее внимание уделяется её качеству. Токсичность на фоне введения цитостатиков не должна превышать выигрыш от проводимой АХТ. Соответственно, развитие любых токсических реакций требует своевременной и полноценной коррекции, что позволяет улучшить субъективную переносимость проводимой химиотерапии и мотивировать пациента для продолжения лечения.
Из представленной выше таблицы видно, что подавляющее большинство курсов АХТ сопровождалось развитием гематологической токсичности той или иной степени выраженности. Наиболее часто поражалась клетка – предшественница миелопоэза, что проявлялось развитием нейтропений на 72% курсов химиотерапии. Более чем в половине случаев данные явления носили клинически значимый характер (3-4 степень), что в последующем требовало профилактического назначения КСФ. В 10,6% случаев отмечалось развитие фебрильной нейтропении, что лишь у 5 больных привело к развитию инфекционных осложнений, которые потребовали госпитализации и парентерального введения антибиотиков. У двух пациенток по данным рентгенографии была диагностирована пневмония, ещё у двух – нагноение лимфокисты. У одной пациентки был выявлен фурункул на передней брюшной стенке.
Ещё одним видом токсических реакций со стороны ЖКТ стало развитие явлений гастрита, что, вероятнее всего, было связано с необходимостью премедикации глюкокортикоидами, и которые полностью купировались на фоне применения антисекреторных препаратов и антацидов. Специфическим видом токсических реакций, связанных с использованием таксанов в схеме АХТ, стало развитие дистальной сенсорной полинейропатии 1-2 степени на 25,5% курсов химиотерапии, основным проявлениям которой было онемение пальцев на руках и ногах, парестезии и усиление болевого синдрома в верхней конечности со стороны выполненной операции. Данная симптоматика носила отсроченный характер и проявлялась ближе к 4 – 5 курсу лечения. Использование витаминов группы В и препаратов, улучшающих проведение нервного импульса, помогало успешно справляться с вышеперечисленными жалобами. Частота печеночной токсичности 1-2 степени не превышала 11,4% и разрешалась самостоятельно к началу очередного курса химиотерапии. Алопеция в большинстве случаев развивалась после 1 курса лечения и носила обратимый характер. Развитие клинически значимой сердечной недостаточности зарегистрировано у 3 больных по данным Эхо-КГ (отмечалось снижение ФВ левого желудочка более чем на 10% от исходных показателей): у двух из них – проявления возникли непосредственно в процессе АХТ, и у одной – в периоде наблюдения после завершения таргетной терапии герцептином. Аменорея сопровождала 70% курсов среди пременопаузальных больных. Для женщин моложе 35 лет в 100% случаев носила обратимый характер с восстановлением менструальной функции в течение 6 месяцев после окончания лечения. Семь пациенток из этой группы не имели детей и в будущем планировали беременность. С ними было подписано расширенное информированное согласие о риске развития бесплодия в результате проведения АХТ и рекомендована консультация репродуктолога до начала лекарственного лечения. Одна пациентка вступила в цикл ВРТ с криоконсервацией эмбрионов. Случаев наступления беременности в этой группе на данный момент не зарегистрировано.
