Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10-42
1.1. Этапы развития оперативного лечения рака молочной железы 10-25
1.2. Клинические, морфологические и иммуноморфологические (цитогистохимические) факторы прогноза при раке молочной железы 25-42
Глава 2. Материалы и методы исследования 43-70
2.1. Общая характеристика больных 43-53
2.2. Характеристика больных I и Па стадий РМЖ 53-57
2.3. Характеристика больных lib и Ша стадий РМЖ 58-62
2.4. Методики выполнения операций при раке молочной железы 64-71
Глава 3. Результаты лечения больных РМЖ, перенесших органосохранные операции (радикальная и субтотальная радикальная резекция), подкожную мастэктомию и функционально-щадящую радикальную мастэктомию 72-112
3.1. Анализ результатов лечения больных раком молочной железы 1-Ша стадий при выполнении функционально-щадящей радикальной мастэктомии, радикальной резекции, субтотальной радикальной резекции и подкожной радикальной мастэктомии. 72-79
3.2. Изучение эффективности лечения рака молочной железы 1-Ша стадий в зависимости от основных клинических, морфологических и иммуногистохимических прогностических факторов. 79-107
3.3. Сравнительная оценка иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов исследования в определении экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu (C-erbB-2). 109-114
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 114-138
Глава 5. Оценка выбора объема оперативного вмешательства с помощью метода перебора конъюнкций симптомов (МПК). 138-154
5.1 Общая характеристика метода перебора конъюкций. 138-146
5.2 Анализ основных клинических, морфологических и иммуногистохимических критериев в зависимости от варианта выполненного оперативного вмешательства с использованием аналитической системы с искусственным интеллектом «Consilium». 147-154
Заключение 154-167
Выводы 167-168
Практические рекомендации 169
Список литературы 170-189
- Клинические, морфологические и иммуноморфологические (цитогистохимические) факторы прогноза при раке молочной железы
- Методики выполнения операций при раке молочной железы
- Изучение эффективности лечения рака молочной железы 1-Ша стадий в зависимости от основных клинических, морфологических и иммуногистохимических прогностических факторов.
- Анализ основных клинических, морфологических и иммуногистохимических критериев в зависимости от варианта выполненного оперативного вмешательства с использованием аналитической системы с искусственным интеллектом «Consilium».
Введение к работе
В общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в Российской Федерации рак молочной железы (РМЖ) занимает 3-е место после опухолей легких и кожи. Среди женского населения заболеваемость РМЖ находится на первом месте. Пик заболеваемости РМЖ приходится на возраст 40 - 50 лет, однако в последнее время увеличивается число больных до 40 лет. Несмотря на внедрение в клиническую практику новых методов диагностики и лечения, РМЖ сохраняет своё лидирующее положение среди всех злокачественных опухолей у женщин. Ежегодно в Европе регистрируется более 180 тыс. новых случаев заболевания, в, США - более 130 тыс. случаев [Иванов В.Г., 2004]. Абсолютное число больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМЖ в Российской Федерации' в 2005 году составило* 49548 случаев. Средний показатель заболеваемости по России составляет 40,89 на 100 000 женского населения. Среднегодовой темп прироста заболеваемости РМЖ — 1,75%, прирост заболеваемости с 1995 по 2005 составил 18,9% [Чиссов В.И. и соавт., 2007].При таких темпах в XXI веке число заболевших РМЖ женщин может превысить 1 000 000 [Иванов В.Г., 2004]. Несмотря на постоянное усовершенствование методов лечения, среднегодовой прирост лиц, проживших 5 и более лет после лечения, составляет всего 3%, тогда как заболеваемость увеличивается на 4,5% в год [Collins S. et al., 1998]. В связи с выше перечисленным, актуальность проблем лечения рака молочной железы чрезвычайно велика.
Хирургический метод до настоящего времени является ведущим в лечении РМЖ, при этом радикальная мастэктомия (РМЭ) в различных модификациях остается основной операцией у большинства заболевших женщин. На сегодняшний день в онкологических учреждениях используются следующие варианты хирургического лечения:
1. органосохраняющие операции:
секторальная резекция с подмышечной лимфаденэктомией;
радикальная резекция (РР) без или с одномоментной маммопластикой;
субтотальная радикальная резекция (СТРР) без или с одномоментной маммопластикой;
радикальная мастэктомия в различных модификациях без или с одномоментной маммопластикой;
подкожная мастэктомия (ПМЭ) с одномоментной реконструкцией молочной железы.
Отсутствие молочной железы - не только калечащая физически, но и тяжелая психическая травма, оказывающая влияние на адаптацию женщин в быту и в обществе. По данным М.Н. Иванова и др. (1999) около 70% женщин, получивших лечение и излеченных от РМЖ, испытывают глубокие страдания из-за визуально определяющихся дефектов. По данным Л.Н.Бала (1997) у 10,1% больных после мастэктомии отмечались нарушения отношений с мужем, причем у 2,9% они привели к распаду семьи. Потеря женственности и привлекательности после калечащей операции способствует развитию депрессии, ощущения неполноценности у 90% больных, у 30% пациентов исчезает половое влечение, у 22% - ухудшение личностно-семейных отношений приводит к распаду семьи [Малыгин Е.Н., 1989; Пак Д.Д., 2003]. С целью решения этих проблем в последние два десятилетия стали широко внедрять органосохраняющие операции (ОСО). Однако при этих операциях, исходя из эстетической целесообразности, необходимо сохранение не менее 2/3 объема железы. Это условие значительно ограничивает применение данных операций из-за возможных нарушений принципов онкологического радикализма [Демидов В.П. и др., 1999]. Такие операции выполняют лишь у 10-15% заболевших женщин.
В последние годы органосохраняющие хирургические вмешательства (радикальные и субтотальные резекции молочной железы), а также подкожные и радикальные мастэктомии с одновременной реконструкцией молочной железы, дополняемые лучевой терапией, являются альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных РМЖ. По данным различных авторов, частота местных рецидивов после органосохраняющего лечения составляет от 8 до 16% [Мавроди В.М., 2003; Мартынюк В.В., 2004; Сарибекян Э. К., 2004], а после подкожных мастэктомии - от 2 до 5% [Пак Д.Д и соавт., 2003; Блохин С.Н. и соавт., 2004; Hidalgo DA, 1998; Kroll SS, et al., 1997]. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, отдаленные результаты органосохраняющего хирургического, комбинированного и комплексного лечения 1086 больных РМЖ не отличаются от показателей выживаемости больных после радикальной мастэктомии или ее комбинации с лучевой и химиогормонотерапией: 5- и 10-летняя выживаемость при раке I и ПА стадий составляет 97,6±1,1 и 79,1±4,4%, местные рецидивы - 2,4±1,4 и 3,5±1,4%. Пятилетняя выживаемость при ПБ стадии - 86,3±2,9 и 73,4±3,7% [Пак Д.Д.,1998]. Вместе с тем требуется дальнейшая разработка критериев отбора больных с учетом прогностических факторов для выполнения адекватного объема операции, лучевой и химиогормонотерапии для получения стойких безрецидивных результатов и длительной выживаемости больных [Пак Д.Д. и соавт., 2003].
Выявление прогностических факторов, от которых зависит течение заболевания, - важнейшая задача онкологии, особенно при экономных оперативных вмешательствах, субтотальной радикальной резекции и подкожной мастэктомии с одновременной маммопластикои, а также многокомпонентного комплексного лечения. Выделение морфологических факторов, определяющих клиническое течение рака молочной железы, позволяет установить факторы риска рецидива болезни. [Волченко Н.Н., 1998].
До настоящего времени для прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной тактики лечения используют следующие критерии: возраст, локализация и размер опухолевого узла, темпы роста опухоли, наследственность, количество пораженных регионарных лимфоузлов, гистологический тип опухоли, наличие раковых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах, поражение соска и кожи, степень злокачественности, рецепторный статус опухоли (экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона). За последние годы существенно расширились представления об особенностях развития рака молочной железы. Исследования последних лет доказали, что высокий индекс пролиферативной активности (КІ67), гиперэкспрессия Her2/neu являются неблагоприятными прогностическими признаками при РМЖ [Волченко Н.Н., 1998; Лукашина М.И. и соавт., 2003; Ориновский М.Б. и соавт., 2004; Зайратьяни О.В. и соавт., 2004; Bardou V.L. et al., 2003]. Гиперэкспрессия Her2/new ассоциируется с более агрессивным течением РМЖ, повышенным пролиферативным потенциалом опухолевых клеток. В большинстве опубликованных исследований молёкулярно-биологические факторы изучаются как прогностические без разделения больных по стадиям заболевания и объема выполненной операции; сведения по применению иммуноцитогистохимических факторов прогноза в сочетании с основными клинико-морфологическими факторами как критерии выбора объема оперативного лечения при РМЖ немногочислены. Вместе с тем, комплексное изучение прогностических факторов позволит индивидуально подойти к планированию оптимального объема оперативного лечения.
Таким образом, разработка показаний к выбору объема оперативного лечения при РМЖ, в зависимости от морфологических, иммуноцитогистохимических факторов прогноза, является актуальной научно-практической проблемой, требующей изучения.
Цель исследования
Разработать показания для выбора оптимального объема операции при хирургическом и комбинированном лечении рака молочной железы I - Ша стадий с учетом клинических, морфологических и иммуногистохимических факторов прогноза.
Задачи исследования:
Определить прогностические факторы, влияющие на результаты лечения и выбор объема операции у больных РМЖ 1-Ша стадии.
Изучить отдаленные результаты лечения больных РМЖ в зависимости от объема хирургического вмешательства и основных прогностических факторов.
Оценить влияние сочетания неблагоприятных иммуногистохимических факторов на результаты лечения больных с начальными и местно-распространенными'формами РМЖ.
Уточнить критерии отбора больных и показания к выполнению оптимального объема органосохраняющих операций (радикальная резекция без одномоментной пластикой или с одномоментной пластикой, субтотальная радикальная резекция с одномоментной пластикой), подкожная мастэктомия с одномоментной пластикой и функционально-щадящих мастэктомий (Пейти, Мадден) с учетом основных прогностических факторов.
Научная новизна На основе многофакторного анализа большого клинического материала изучены ближайшие и отдаленные результаты различных вариантов хирургического лечения больных РМЖ - органосохранных операций (радикальная и субтотальная радикальные резекции), подкожная мастэктомия с одномоментной пластикой, радикальная мастэктомия, в зависимости от основных клинических, морфологических и иммуногистохимических факторов прогноза. Подтверждено значение основных клинико-морфологических факторов: размера и темпов роста
опухоли, морфологической структуры и степени злокачественности, наличия метастатического поражения регионарных лимфатических узлов; доказана прогностическая роль важнейших иммуногистохимических факторов (экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП), онкопротеина Her2/neu и индекса пролиферативной активности), и их влияние на выбор объема оперативного вмешательства. Факторами риска местного рецидивирования и отдаленного метастазирования наряду с быстрым ростом и , большим размером опухолевого узла, высокой степенью злокачественности, наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов являются отсутствие экспрессии РЭ и РП, высокий индекс пролиферативной активности, гиперэкспрессия . онокопротеина Her2/neu в клетках опухоли. Сочетанное влияние нескольких неблагоприятных факторов (отрицательный рецепторный статус, высокий ИПА, гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu и наличие метастазов в РЛУ) значительно ухудшает результаты лечения больных РМЖ 1-Ша стадий. Разработаны критерии для планирования оптимального объема операции с учетом основных иммуногистохимических факторов.
Практическая значимость работы Проведенный анализ результатов лечения больных РМЖ 1-Ша стадий подтвердил влияние на процессы местного рецидивирования и отдаленного метастазирования размера опухолевого узла, морфологического строения и степени злокачественности опухоли, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, а также отрицательного рецепторного статуса опухоли, высокого индекса пролиферативной активности и гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu. Высокие показатели местных рецидивов после выполнения радикальной резекции при отрицательном рецепторном статусе (до 15,8%), высоком индексе пролиферативной активности (16,7%) и гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu (33,3%) ставят под сомнение целесообразность выполнения радикальной резекции молочной железы при наличии данных факторов прогноза и их сочетании. При размере
опухоли более 4см при местно-распространенных формах РМЖ после подкожной мастэктомии частота местных рецидивов достигает 25%, следовательно, этим больным показана радикальная мастэктомия. Гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu является важнейшим неблагоприятным прогностическим фактором, требующим проведения системного лечения даже при начальных формах РМЖ и при выполнении радикальной мастэктомии. Сочетание 4 и более неблагоприятных факторов приводит к существенному снижению общей выживаемости больных при всех стадиях РМЖ (при I и Па стадиях до 61,5%, а при lib и Ша стадиях до 47,8%), следовательно, таким- больным необходима даже при начальных стадиях заболевания более радикальная и агрессивная терапия. Анализ основных прогностических факторов в зависимости от варианта выполненного оперативного вмешательства с использованием аналитической системы, с: искусственным интеллектом «Consilium» подтвердил высокую значимость.при выборе операции иммуногистохимимических маркеров и их сочетания с основными клинико-морфологическими факторами» прогноза. Основываясь на полученных данных ' многофакторного анализа, мы уточнили показания для выполнения органосохранных операций и подкожной мастэктомии с одномоментной пластикой.
Полученные нами результаты позволят оптимально планировать оперативные вмешательства при хирургическом или комбинированном лечении больных РМЖ, что в свою очередь приведет к улучшению как ближайших, так и отдаленных результатов.
Внедрение в практику. Разработанные показания для определения оптимального объема операции применяются в отделении общей онкологии МНИОИ им. П.А.Герцена.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Апробация работы проведена на совместной научной конференции отделений общей онкологии, онкоцитологии, патоморфологии, лучевой терапии и химиотерапии МНИОИ им.П.А.Герцена 04.12.2008 г.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текстовая часть документирована 53 таблицами, 4 графиками, 14 диаграммами и 4 рисунками. Библиографический указатель содержит 194 источника (103 отечественные и 91 зарубежные работы).
Клинические, морфологические и иммуноморфологические (цитогистохимические) факторы прогноза при раке молочной железы
Стремительное развитие в 80-90-ых годы знаний о природе злокачественного роста обусловило определенные успехи в диагностике и терапии новообразований человека. Диагноз злокачественной опухоли в настоящее время основывается на комплексном клинико-морфологическом анализе с привлечением дополнительных методов исследования, в том числе иммуноцито- и гистохимии [Петров СВ., Райхлин Н.Т., 2000, 2004; Глузман Д.Ф., 2003]. Современные тенденции в лечении РМЖ характеризуются стремлением к максимальному улучшению качества жизни больных за счет сокращения объемов оперативного вмешательства - использования органосохраняющих операций и ограничения показаний к подмышечной . лимфаденэктомии [Переводчикова Н.И., 2005; Veronesi U., 2005].
Выявление прогностических факторов, от которых зависит течение заболевания, — важнейшая задача онкологии, особенно при экономных оперативных вмешательствах, субтотальной радикальной резекции и подкожной мастэктомии с одновременной маммопластикои, а также многокомпонентного комплексного лечения. Выделение морфологических факторов, определяющих клиническое течение рака молочной железы, позволяет установить факторы риска рецидива болезни и определить верную тактику лечения [Волченко Н.Н., 1998].
Для прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной тактики лечения рассматриваются следующие критерии: наследственностые факторы, возраст пациентки, локализация и размер опухолевого узла, темпы роста опухоли, морфологический тип опухоли, число пораженных регионарных лимфатических узлов, степень злокачественности, наличие раковых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах опухоли и окружающей ткани, рецепторный статус опухоли (рецепторы эстрогенов и прогестерона), пролиферативня активность опухоли, фактор роста эндотелия сосудов, белок С-егЬВ-2, р53, катепсин Ди т. д.
Одним из главных критериев является размер первичной опухоли, в большинстве органосохраняющие операции выполняют при размере опухоли менее 3 см [Демидов В.П., 1996, Пак Д.Д., 1998, Орлов О.А., 2001]. По размеру опухоли в определенной мере можно судить об ее агрессивности. По данным Miura Shigeto (1995) на местный рецидив влияет величина опухоли, при Т4 его частота составляет до 45% [Miura Shigeto, 1995], а также локализация опухоли - при расположении в верхних квадрантах рецидив возникает у 5,2% больных, при расположении в нижних квадрантах - у 12,1% [Kamakura Tatsura et al., 1996]. При размере до 2 см частота местного рецидива составляет 20%, при размере опухоли от 2,1 до 3 см - 33%, от 3,1 до 5 см - 44%) [Cassileth B.R., 1995]. Регионарные лимфогенные метастазы рака, при величине первичного очага до 1 см в диаметре, встречаются до 14% наблюдений, от 1 до 3 см - в 25%, а от 3 до 4 см - в 47% и свыше 4 см - в 80%. Исследованиями Д.Д. Пака (1998) установлено, что гематогенные метастазы при диаметре опухоли до 1 см возникают в 2,3% случаев, а при размере 2,5 см и более - в 6 раз чаще (13,4%). Частота отсева раковых клеток и раковой инфильтрации ткани железы по периферии опухоли также зависят от размера первичной опухоли. Так, при размере опухоли до 2,5 см они встречались в 6 и 7,4%, при размере от 2,5 до 5 см - в 22,5 и 30,5% случаев соответственно. Частота раковых эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах ткани железы при диаметре опухоли до 2,5 см наблюдается в 3,2 и 3,4% , а при размере опухоли от 2,5 до 5 см - в 23,4 и 19,2% случаев соответственно [Пак Д. Д., 1998]. Учитывая, что при размерах первичной опухоли более 2,5 см, возрастает её агрессивность, радикальные резекции молочной железы проводятся в основном больным с опухолями не более 3 см [Трапезников Н.Н. и др., 1989; Семиглазов В.Ф. и др., 1992; Демидов В.П. и др., 1993; Fomble В. et al., 1993; Fagundes М. A. et al., 1993].
Самым важным морфологическим фактором прогноза следует считать гистологический тип опухоли. Все раки можно разделить на неинфильтрирующий внутрипротоковый и внутридольковый, и инфильтрирующие раки, из них наиболее часто диагностируется инвазивный протоковый рак (ИПР), а также инвазивный дольковый (ИДР), треть РМЖ имеют комбинированное строение. Комбинация ИПР и ИДР встречается наиболее часто (30,5%), что подтверждает теорию S. Wellings (1980) о происхождении рака из так называемой протоково-дольковой единицы с последующей дифференцировкой как в сторону протокового, так и долькового рака [Волченко Н.Н., 1998].
ИПР - наиболее многочисленная группа РМЖ. В этой группе можно выделить ИПР с преобладанием внутрипротокового компонента (ВК). Данный морфологический тип можно разделить на ИПР с преобладанием ВК и ИПР с распространенным ВК: первый можно отнести к начальному раку; второй же широко распространяется по ткани молочной железы с вовлечением в процесс протоков с обширными очагами инвазивного роста. Во втором случае после экономных операций элементы опухолевого роста обнаруживаются в оставшейся части железы в 44%-88% наблюдений [Kurtz J. et al., 1990]. Прогноз при ИПР с преобладанием ВК, согласно мнению одних авторов [Shnitt St. et al., 1984; Holland R. et al., 1990], определяется выраженностью ВК, другие же полагают, что имеет значение прежде всего тип, а не степень выраженности ВК: прогноз хуже при угревидном, папиллярном и солидном ВК [Fisher Е. et al., 1990].
75-80% всех РМЖ составляет ИПР без признаков специфичности. В эту группу входят те опухоли, которые раньше описывали как аденокарциномы, солидные раки, скирры. Эта многочисленная группа раков требовала значительной разработки и детализации, в результате чего Scarff, Bloom и Richardson разделили ИПР на три группы по степени злокачественности. В дальнейшем принимались попытки неоднократно усовершенствовать эту схему [Сидорова Н.А., 1981; Fisher Е. et al., 1984, 1990; Contesso G., 1987; Bassler R., 1991; Dalton L. et al. 1994]. Во всех этих модификациях учитывается структурообразование, полиморфизм, гиперхромия ядер, число митозов. Показано, что в опухолях, где отсутствуют тубулярные структуры, пациентки умирают в 6,7 раз чаще, чем при РМЖ с тубулярными структурами. Пациентки с опухолями, в которых частые митозы, имеют в 4,2 раза больший риск погибнуть, чем при небольшой митотической активности. Степень злокачественности коррелирует с размером опухоли, со стадией процесса, с временем удвоения опухоли, содержанием рецепторов эстрогена, пролиферативной активностью, размером ядра, анеуплоидией [Maehle В. et al 1982; Thorensen S., 1982; Kuhn et al., 1983; Contesso G. et al., 1989; Page D., 1989, SalvatoreT., 1991].
Инвазивный дольковый рак (ИДР) встречается несколько реже, чем ИПР, частота колеблется в пределах от 4 до 57% по данным различных авторов. При ИДР отмечается высокая частота первичной множественности до 90%, а билатеральное поражение до 59%, в 31-98% встречаются очаги не инвазивного долькового рака [Козловский О.М., 1982; Di Costanzo D., 1990]. По данным Волченко Н.Н. (1998) ИДР встречается в 27% всех РМЖ, в 10% как однокомпонентный и в 17% в комбинации с ИПР. Для этой формы рака характерна высокая частота первичной множественности (55,5% при ИДР и 43% при комбинированных формах), у 4 и 8% больных диагностируется двусторонний рак. По данным Пака Д.Д. (2007) при ИДР частота мультицентричности и мультифокальности поражения составляют свыше 40%, тогда как при инвазивном протоковом рака не превышает 20%, т.е. множественность очагов достоверно чаще отмечена при дольковом раке.
Медуллярный РМЖ, в отличие от других морфологических форм рака молочной железы, имеет более благоприятный прогноз, и 5-летняя выживаемость составляет в целом от 63,7 до 100%, 30-летняя - 58-100%, в то время как при других формах рака 55-58% больных не переживает 5-летний срок. Выделение медуллярного РМЖ имеет большое клиническое значение и позволяет избежать агрессивной терапии [Волченко Н.Н., 1998].
Методики выполнения операций при раке молочной железы
Важнейшее направление в совершенствовании хирургического лечения рака молочной железы - выполнение органосохранной операции, но с обязательным соблюдением радикализма. Наименований органосохраняющих операций при раке молочной железы очень многообразно. Различные авторы по-своему обозначают эти вмешательства, не всегда совпадающих по степени радикализма и объема иссекаемых тканей, по зонам удаляемых лимфатических путей. В нашем исследовании мы выделили основные варианты оперативного лечения, которые могут быть выполнены в большинстве онкологических учреждений: 1. Радикальная резекция молочной железы - удаление сектора молочной железы в одном блоке с лимфатическими узлами подключичной, подмышечной, подлопаточной областей и межмышечного пространства. Иссечение сектора производят по всей толщине молочной железы, включая кожу над опухолью и фасцию, покрывающую большую грудную мышцу в зоне прикосновения с удаленным сектором, с обязательным удалением тканей железы заареолярной зоны. При этом объем удаляемого сектора должен составлять не менее 30% от общего объема молочной железы. 2. Радикальная резекция молочной железы с одномоментной маммопластикой. Операция выполнятся также как и радикальная резекция, единственное отличие то, что возможно удаление до 60% объема ткани молочной железы. Пластический компонент выполнялся различными методами: местными тканями, фрагментом большой грудной мышцы, а также фрагментом широчайшей мышцы спины. 3. Субтотальная радикальная резекция - удаление от 75 до 90% ткани молочной железы вместе с опухолью и кожей над ней, фасцией большой грудной мышцы и лимфатическими узлами подключичной, подмышечной, подлопаточной областей и межмышечного пространства без сохранения или с сохранением сосково-ареолярного комплекса и переходной складки железы. 4. Подкожная радикальная мастэктомия удаление до 95% ткани молочной железы вместе с опухолью и кожей над ней, фасцией большой грудной мышцы и лимфатическими узлами подключичной, подмышечной, подлопаточной областей и межмышечного пространства без сохранения или с сохранением сосково-ареолярного комплекса и переходной складки железы. 5. Модифицированная функционально-щадящая радикальная мастэктомия. Удаление всей молочной железы с кожей фасцией большой грудной мышцы и лимфатическими узлами подключичной, подмышечной, подлопаточной областей и межмышечного пространства. Органосохранные радикальные резекции молочной железы. При выполнении органосохняющих радикальных резекций обязательным условием является: Радикальное удаление опухоли, то есть иссечение в пределах «здоровых» тканей с регионарными лимфатическими узлами; Достижение наилучшего косметического результата путем оптимального выбора направления кожных разрезов и правильного определения объема иссекаемой ткани с учетом локализации опухоли и размера молочной железы. Радикальная резекция молочной железы подразумевает удаление ткани железы в объеме 1/4 или 1/3, жировой клетчатки подмышечной, подлопаточной и подключичной областей с лимфоузлами. Удаление УА части железы — квадрантэктомия, при удалении Уг - геммимамэктомия. После рассечения кожи удаляют от 25 до 33% ткани молочной железы с опухолью, отступя от краев опухоли не менее Зсм. Обязательно удалялют подареолярную ткань молочной железы. Иссечение проводят на всю толщу молочной железы с иссечением фасции, покрывающую большую грудную мышцу и регионарными лимфатическими узлами. Важным условием является минимальная травматизация тканей, кровеносных сосудов и нервных стволов. Необходимо тщательно выделить и сохранить п. thoracicus longus, п., a. et v. thoracodorsalis.
Обязательным условием выполнения радикальной резекции молочной железы является срочное в процессе операции цитологическое или гистологическое исследование нескольких участков из края удаленного сектора и выявленных во время операции узловых образований в молочной железе. При обнаружении в краях участка резекции раковых клеток, а также узлов опухоли, операцию необходимо увеличить до субтотальной или подкожной мастэктомии.
При локализации опухоли в медиальных отделах молочной железы радикальная резекция может быть выполнена из двух разрезов. Иссекают сектор железы вместе с опухолью и подлежащей мышечной фасцией. Ушивают рану. Затем по наружному краю большой грудной мышцы рассекают кожу, подкожную клетчатку и мышечную фасцию. В дальнейшем отслаивают фасцию с задней поверхности большой грудной мышцы и выполняют удаление клетчатки в подмышечно-подлопаточно-подключичной зоне. Важным моментом при выполнении радикальной резекции является правильное планирование не только объема удаляемого сектора и разрез кожи, но и способа ушивания раны для формирования молочной железы, которая максимально соотвествовала бы своей естественной форме.
В некоторых ситуациях, при удалении большего объема молочной железы до Уг от объема молочной железы и более, получается неудовлетворительный косметический результат, вызванный значительной деформацией молочной железы. Для улучшения косметического эффекта были использованы различные варианты первичной реконструкции: местными тканями, фрагментом большой грудной или фрагментом широчайшей мышцы спины.
Для получения лоскута большой грудной мышцы после хирургического удаления части молочной железы и регионарной клетчатки выделяют наружный край большой грудной мышцы, пересекают у мест прикрепления к гребню большого бугорка плечевой кости, отсепаровывают почти до медиального основания мышцы, перемещают в зону дефицита ткани в ретроареолярной области и фиксируют к окружающим тканям.
Для выделения фрагмента широчайшей мышцы спины после удаления клетчатки и лимфоузлов подмышечной, подлопаточной и подключичной областей выделяют сосудистый пучок мышцы, прослеживают его непрерывность на всем протяжении и выделяют край широчайшей мышцы. Медиальный край лоскута соответствует переднему краю широчайшей мышцы спины. Мышцу отделяют от подлежащих тканей. Полученный фрагмент широчайшей мышцы спины перемещают в зону дефицита ткани молочной железы и фиксируют к окружающим тканям и краю большой грудной мышцы. Так как лоскут связан с окружающими тканями только нейро-васкулярной питающей ножкой, необходимо избегать ее перекручивания.
Изучение эффективности лечения рака молочной железы 1-Ша стадий в зависимости от основных клинических, морфологических и иммуногистохимических прогностических факторов.
Эффективность лечения больных в зависимости от основных прогностических факторов изучена во всех группах больных. Нами были выделены основные прогностические факторы, которые могут быть оценены на дооперационном этапе для определения объема оперативного лечения: возраст, состояние менструальной функции, размер первичной опухоли, темп роста опухоли, количество метастазов в регионарные лимфатические узлы, морфологическая структура опухоли, рецепторы эстрогенов и прогестерона, пролиферативная активность, Her2/neu - статус.
Были изучены частота развития местных рецидивов, отдаленных мЬтастазов, общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от клинических, морфологических, иммуногистохимических факторов и характера оперативного лечения.
Наши наблюдения подтверждают наличие связи между частотой местных рецидивов, отдаленных метастазов и возрастом больных. Чаще местные рецидивы и отдаленные метастазы возникали в группах до 40 лет, чем в группах старше 50 лет (р 0,05). Причем эта тенденция прослеживается во всех изучаемых стадиях рака молочной железы. Полученные данные представлены в таблицах 3.2.1, 3.2.2, 3.2.3 и 3.2.4. -летняя выживаемость больных молодого возраста (от 20 до 40 лет) без учета других факторов составила при I стадии - 88,9±7,4%, при На — 88,9±5,5%, при ПЬ - 80,0±8,9%, при Ша - 75,0±12,5%, что несколько ниже по сравнению с больными среднего (41-60 лет) - 97,5±2,1, 93,7±2,7, 88,2±5,0 и 84,8±5,7%, и пожилого (61 и более) возраста - 97,1±2,8, 96,8±2,7, 88,2±5,0 и 84,8±6,2%, соотвественно. Безрецидивная выживаемость для молодого возраста составила при I стадии - 83,3±8,8%, при Па - 83,3±6,8%, при ПЬ -65,0±Ю,6%, при Ша - 66,6±13,6%, среднего - 93,9±3,2, 88,9±3,6, 82,8±5,5 и 80,9±6,2, пожилого - 91,4±4,7, 91,9±3,5, 90,4±6,4 и 81,8±8,9%. Разница этих показателей статистически достоверна (р 0,05).
Менструальная функция может быть одним из прогностических факторов, так как имеет тесную связь с особенностями гормонального статуса больных раком молочной железы. Результаты наших наблюдений за больными I, Па, ПЬ стадий показывают, что у женщин с сохраненной менструальной функцией 5-летняя выживаемость достоверно ниже, чем у женщин, находящихся в менопаузе (р 0,05). При этом существенной разницы в различии показателей выживаемости в зависимости от варианта хирургического лечения при Па, ПЬ и Ша стадий не наблюдалось (таб. 3.2.5, таб. 3.2.6, таб. 3.2.7, таб. 3.2.8). При I рака молочной железы выживаемость была несколько ниже при органосохранных операциях (радикальная резекция и субтотальная радикальная резекция) у больных с сохраненной менструальной функцией 93,3±3,7 и 90,9±8,7%, соотвественно, по сравнению с радикальной мастэктомией и подкожной радикальной мастэктомии (по 100,0%) (р 0,005). При других стадиях (Па, ПЬ, Ша) показатели общей и безрецидивной выживаемости отличались незначительно, но при выполнении радикальной мастэктомии результаты лечения были несколько лучше. У больных Па стадии 90,7±3,8% и 92,3±5,2% (радикальная резекция и субтотальная радикальная резекция), ПЬ стадии - 84,2±8,3 и 84,6±10,1%, Ша - 83,3±10,7 и 80,0±12,5% соответственно. При выполнении подкожной мастэктомии и функционально-щадящей радикальной мастэктомии больным раком молочной железы показатель общей выживаемости составил при Па стадии 92,3±5,2 и 95,0±4,8%, ПЬ - 88,9±7,4 и 86,3±7,3%, Ша - 84,0±7,3 и 85,0±7,9%. Пациентам, находящимся в менопаузе, в основном выполнялись радикальная резекция и функционально-щадящая радикальная мастэктомия. При I стадии рака молочной железы показатель общей выживаемости составил 96,7±2,3 и 95,2±4,7%, при Па - 94,9±2,8 и 94,2±2,8%, при ПЬ -88,9±7,4 и 90,7±4,4%, Ша - 82,6±7,9 и 82,9±4,5% больных соответственно (р 0,1). При Ша стадии рака молочной железы различий в результатах лечения между группы больных с сохраненной менструальной функцией и группы больных, находящихся в менопаузе, выявлено не было. Из полученных данных видно, что у женщин, находящихся в менопаузе без учета других факторов, нет различий в показателях общей выживаемости между органосохранной операцией и радикальной мастэктомией.
Анализ основных клинических, морфологических и иммуногистохимических критериев в зависимости от варианта выполненного оперативного вмешательства с использованием аналитической системы с искусственным интеллектом «Consilium».
Рассматривая данные имуногистохимического исследования, проведенного на послеоперационном материале, и влияние их на результаты лечения больных РМЖ, мы поставили перед собой вопрос: можно ли применить полученные сведения к определению оптимального объема операции?
С этой целью мы провели сравнительный анализ иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов определения биомаркеров (уровня экспрессии РЭ и РП и онкопротеина C-erbB-2) с использованием цитоспиновых, монослойных цитологических препаратов и парафиновых срезов, приготовленных из опухолевой ткани одних и тех же больных РМЖ, не получавших предоперационного лечения. Наиболее часто для исследования биомаркеров используется иммуногистохимический метод, который предусматривает получение большого объема опухолевой ткани после операционного материала. Мы изучили данные иммуноцитохимического метода, полученные путем тонкоигольной аспирацианной пункционной биопсии, сравнив его с плановым иммуногистохимическим исседованием. Совпадение экспрессии рецепторов эстрогенов при ИЦХ и ИГХ отмечалось у 40 пациенток (86,9%). В 6 наблюдениях (13,1%) результаты не совпадали: у 4 (8,7%) больных иммуноцитохимические реакции были положительными, а иммуногистохимические - отрицательными; в 2 исследованиях (4,3%) экспрессия РЭ при ИЦХ анализе отсутствовала, а при ИГХ выявлялась. Анализ экспрессии рецепторов прогестерона при ИЦХ и ИГХ исследованиях показал практически идентичные результаты: совпадение результатов также наблюдалось в 86,9% (40 исследованиях), несовпадений -также 13,1% (6 наблюдений). Положительные результаты экспрессии РП при ИЦХ исследовании и отрицательные при ИГХ наблюдались у 4 пациенток (8,7%), в другом варианте ИЦХ (-) и ИГХ (+) - у 2 больных (4,3%). Оценка клинико-морфологических характеристик, также не выявила какие-либо закономерности при разных вариантах расхождения в результатах ИЦХ и ИГХ методов (таб.3.3.1). Лучший результат совпадений иммуноцитохимического и иммуногистохимического исследований наблюдался при анализе экспрессии онкопротеина Her2/neu (C-erbB-2) - 43 наблюдений, (93,5%). Не совпадали результаты в 3 случаях (6,5%), причем в одном варианте, когда иммуноцитохимичесике реакции выявляли экспрессию белка, а иммуногистохимические - нет. Клинико-морфологических особенностей при оценке полученных расхождений результатов также не выявлено. Абсолютное совпадение по степени выраженности экспрессии РЭ составило 85,7%о (34 наблюдений) и в 15% (6 исследований) имело частичный характер, когда реакция различалась в методах по типу слабая-умеренная, что наблюдалось в 2 исследованиях (5,0%), слабая-выраженная -в 3 (7,5%) и умеренная-выраженная - в 1 наблюдении (2,5%). Абсолютное совпадение по степени выраженности эксрессии РП составило 77,5% (31 исследований) и в 22,5%) (9 исследований) имело частичный характер. Экспрессия РП различалась в ИЦХ и ИГХ методах по типу слабая-умеренная в 5 исследованиях (11,6%), слабая-выраженная - в 1 (2,3%) и умемеренно-выраженная — в 1 наблюдениях (2,3%) (таб.3.3.2). Значения результатов экспрессии онкопротеина Her2/neu (C-erbB-2) при ИЦХ и ИГХ методах полностью совпадали в 36 иссследованиях (83,7%), расхождения в полученных данных наблюдались у 7 больных (16,3%): по типу слабая-умеренная - у 5 больных (11,6%), слабая-выраженная - в 1 наблюдении (2,3%) и умеренная-выраженная — в 1 (2,3%). Анализируя полученные данные, наибольшее расхождение в оценке степени выраженности экспрессии того или иного биомаркера при использовании ИГХ и ИЦХ методов отмечается при варианте слабая или умеренная реакция. Так слабая экспрессия РЭ при иммуноцитохимическом исследовании отмечалась в 2 раза чаще (ИЦХ - 41,4%), ИГХ - 21,4%), тогда как выраженная экспрессия в 3 раза реже (ИЦХ - 10,3%, ИГХ - 32,2%), умеренная экспрессия РЭ при ИЦХ и ИГХ исследованиях не имела существенных различий - 48,3% и 46,4% соотвественно. Аналогичные результаты получены и при оценке степени экспрессии РП: так слабая экспрессиия при ИЦХ методе (48,3%) выявляется практически в 3 раза чаще, чем при ИГХ - 19,2%, тогда как выраженная экспрессия при ИЦХ исследовании (6,7%) в половину реже, чем при ИГХ - 15,4%. Умеренная экспрессия РП при ИЦХ и ИГХ существенной разницы не отмечает: 45% и 65,4% соответственно. Анализ данных при оценке степени выраженности экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона существенных различий при использовании иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов не выявил (рисунок 1 и 2).
