Введение к работе
Актуальность темы
Несмотря на значительный прогресс в лечении рака молочной железы, достигнутый в результате совершенствования хирургических и лекарственных методов, это заболевание остается основной причиной смерти женщин. В связи с этим не теряет своей актуальности разработка новых подходов к общему прогнозу и выбору наиболее адекватных схем лечения для каждой больной [Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2008г.].
Современные критерии, использующиеся для прогнозирования течения заболевания, базируются на клинико-морфологических и молекулярно-диагностических характеристиках. К первым относят: возраст, менструальный статус, размер первичной опухоли, количество метастазов в лимфатические узлы, морфологический вариант опухоли и степень ее злокачественности. Ко вторым: рецепторный статус, гиперэкспрессия белка Her-2/neu, уровень р53, плоидность и показатели пролиферативной активности, а также молекулярные подтипы опухоли. Точность прогноза позволяет выделить категорию больных, которым системная терапия необходима, и, наоборот, для которых подобное лечение может быть выборным [Kelloff GJ., Lippman SM, Danneberg AJ. 2007].
До настоящего времени в доступной литературе мы не обнаружили существенных публикаций, связанных с анализом количественных параметров ДНК проточной цитофлуорометрии, уровня мутантного р53 с различными морфологическими подтипами рака молочной железы, а так же с чувствительностью к комплексной и комбинированной терапии больных I и Па стадии опухолевого процесса. В этой связи подобное исследование является весьма актуальным, а полученные результаты помогут оптимизировать варианты первичной терапии.
Цель исследования
Изучение влияния цитофлуорометрических и молекулярных характеристик опухоли на прогноз при I и Па стадии рака молочной железы.
Задачи исследования
1. Изучить прогностическую значимость клинических факторов (возраст, стадия болезни), морфологических характеристик процесса и биологических маркеров (рецепторный статус, экспрессия Her-2/neu и p53-mut) у больных раком молочной железы 1 и Па стадии.
2. Определить прогностическую значимость количественных биологических
факторов прогноза определяемых с помощью лазерной ДНК-проточной
цитофлуорометрии: плоидностъ, число клеток в S фазе, число клеток в G+M фазе,
процент анеуплоидных клеток и индекс пролиферации для больных при I и Па
стадии рака молочной железы.
3. Выявить зависимость между морфологическими критериями (гистологический
тип опухоли, степень злокачественности) и уровнем экспрессии р53- mut у больных
раком молочной железы I и Па стадии.
-
Определить значимость уровня экспрессии p53-mut для прогноза течения заболевания на основании многофакторного анализа.
-
Оценить особенности данных ДНК- проточной цитофлуорометрии и уровня мутантного р53 при различных гистогенетических подтипах рака молочной железы.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике для определения индивидуального прогноза
течения заболевания и выработки тактики лечения у больных раком молочной
железы использован наряду с клиническими, морфологическими,
иммуногистохимическими факторами молекулярно- биологический показатель р53-
mut в комбинации с показателями лазерной ДНК- проточной цитофлуорометрии.
Выполнено комплексное изучение количественных параметров клеток опухоли у
больных I и На стадии рака молочной железы. Изучение плоидности, числа клеток в
S фазе, числа клеток в G+M фазе, процента анеуплоидных клеток и индекса
пролиферации опухолей, сопоставление полученных результатов с клинико-
морфологическими параметрами позволили установить преобладание
анеуплоидных образований у больных раком молочной железы I и На стадии и, соответственно более агрессивное течение процесса.
На основании полученных данных о корреляции p-53-mut в опухолевых клетках со стадией заболевания, индексом ДНК и степенью злокачественности были отобраны группы больных с изначально неблагоприятным прогнозом, требующие интенсификации лечебных мероприятий.
Полученные данные позволили выявить особенности показателей лазерной ДНК- проточной цитофлуорометрии и уровня p53-mut при различных гистогенетических подтипах ранних форм рака молочной железы (тройной негативный и люминальный А).
Установлен ряд критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии, а также уровень экспрессии p53-mut, характерных для гистогенетических подтипов Люминального А и тройного негативного рака молочной железы.
На основе многофакторной модели выявлены клинические, биологические и иммуногистохимические прогностические факторы различных гистогенетических подтипов.
Полученные клинические, морфологические данные и данные лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии, экспрессии p53-mut, позволили выбрать более оптимальный вариант комплексной и комбинированной терапии и установить более точные показатели прогноза общей и безрецидивной продолжительности жизни.
Практическая значимость
Полученные в работе результаты свидетельствуют о необходимости одновременного определения параметров ДНК- проточной цитофлуорометрии и уровня p53-mut при различных гистогенетических подтипах рака молочной железы. Введение в алгоритм обследования подобных комбинаций позволяет более достоверно оценивать долгосрочный прогноз и корректировать лечебную тактику.
Созданная в исследовании математическая модель индивидуального прогнозирования течения заболевания является реальной перспективой для внедрения в практическую деятельность онкологических клиник. Полученные в работе результаты могут лечь в основу методических рекомендаций, позволяющих усовершенствовать точность молекулярной диагностики.
Апробация работы состоялась 13 октября 2009 года на совместной научной конференции с участием хирургического отделения опухолей молочных желез, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, хирургического отделения диагностики опухолей, хирургического отделения реконструктивной хирургии, лаборатории клинической цитологии, отделения патологической анатомии опухолей человека НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохипа РАМН и кафедры онкологии ММА им. И.М.Сеченова.
Публикации
Результаты диссертации опубликованы в специальной литературе (3 печатные работы).
Объем и структура диссертации
