Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные подходы к выполнению ТЛАЭ у больных РПЖ (обзор литературы)
1.1 Роль прогностических факторов и результатов предоперационного обследования для оценки состояния тазовых ЛУ 8
1.2 Особенности лимфооттока от ПЖ 11
1.3 Стандартная, ограниченная, модифицированная ТЛАЭ 13
1.4 Расширенная ТЛАЭ 16
1.5 ТЛАЭ с определением СЛУ 22
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Характеристика больных, включенных в исследование
2.1.1 Общая характеристика больных 29
2.1.2 Характеристика больных в группе стандартной ТЛАЭ 33
2.1.3 Характеристика больных в группе расширенной ТЛАЭ 37
2.1.4 Характеристика больных в группе ТЛАЭ с определением СЛУ 40
2.1.5 Сравнительная характеристика больных 45
2.2 Характеристика методов исследования и лечения
2.2.1 Характеристика методов предоперационного обследования больных 49
2.2.2 Техника стандартной ТЛАЭ 51
2.2.3 Техника расширенной ТЛАЭ 53
2.2.4 Техника ТЛАЭ с определением СЛУ 54
2.2.5 Статистическая обработка данных 60
Глава 3. Результаты исследования
3.1 Результаты стандартной ТЛАЭ
3.1.1 Количество удаленных лимфоузлов и частота выявления метастазов при выполнении стандартной ТЛАЭ 61
3.1.2 Частота выявления метастазов в лимфоузлах в зависимости от основных факторов прогноза 61
3.1.3 Время операции, частота интра- и послеоперационных осложнений 63
3.2 Результаты расширенной ТЛАЭ
3.2.1 Количество удаленных лимфоузлов и частота выявления метастазов при выполнении расширенной ТЛАЭ 67
3.2.2 Частота выявления метастазов в лимфоузлах в зависимости от основных факторов прогноза 70
3.2.3 Время операции, частота интра- и послеоперационных осложнений 73
3.3 Результаты ТЛАЭ с определением СЛУ
3.3.1 Количество удаленных лимфоузлов и частота выявления метастазов при выполнении ТЛАЭ
с определением СЛУ 75
3.3.2 Частота выявления метастазов в лимфоузлах в зависимости от основных факторов прогноза 77
3.3.3 Чувствительность, специфичность и диагностическая эффективность методики определения СЛУ 80
3.3.4 Время операции, частота интра- и послеоперационных осложнений 81
3.4 Сравнение результатов стандартной,
расширенной и ТЛАЭ с определением СЛУ 84
3.5 Факторы прогноза лимфогенного метастазирования у больных РПЖ,
перенесших расширенную ТЛАЭ и лимфодиссекцию с определением СЛУ 91
Глава 4. Обсуждение результатов 98
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Приложение 1. Классификация РПЖ по системе TNM от 2002 г 109
Список литературы 111
- Роль прогностических факторов и результатов предоперационного обследования для оценки состояния тазовых ЛУ
- Характеристика больных в группе ТЛАЭ с определением СЛУ
- Количество удаленных лимфоузлов и частота выявления метастазов при выполнении стандартной ТЛАЭ
- Количество удаленных лимфоузлов и частота выявления метастазов при выполнении расширенной ТЛАЭ
Введение к работе
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют более 550000 новых случаев РПЖ. Именно с этим связан тот факт, что диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Российской Федерации. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1 место в структуре онкологической патологии. Так, по данным Национального Института Рака (National Cancer Institute) США с 1986 по 1992 г показатель заболеваемости РПЖ для белых американцев вырос на 108% и на 102%) для чернокожих американцев (101). Пик заболеваемости приходится на 1992 г, когда в США зарегистрировано 317000 новых случаев РПЖ, после чего число впервые выявленных опухолей ежегодно уменьшалось до 2000 г (180000 случаев РПЖ) и показатель заболеваемости стабилизировался (66).
В России заболеваемость РПЖ в последнее время также неуклонно возрастает. Так, в 2006 г впервые выявлено 18092 новых случая РПЖ. Стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 21,4 на 100000 населения. Прирост заболеваемости с 1996 г по 2006 г составил 94,84%) при среднегодовом темпе прироста за 2006 г 6,9%о. Неутешительными остаются и показатели смертности. Так, в 2006 г в России от РПЖ умерло 8516 человек, что на 3,08% больше, чем в 2005 г. За 10 лет (с 1996 г по 2006 г) прирост показателя смертности составил 35,43% (20).
Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрение в ряде клиник ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. По данным на 2006 г РПЖ IV стадии, при котором уже не возможно проведение радикального лечения, верифицирован у 22% больных. III стадия РПЖ диагностирована у 39% больных, I-II - у 36,5%. Стадия заболевания не была установлена у 2,5%> больных (8, 11-12,20).
Основными методами терапии больных локализованным и местно-распространенным РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ), лучевая терапия (ЛТ) и активное наблюдение (отсроченное лечение). Тактика отсроченного лечения основана на проведении динамического наблюдения за больным с последующей терапией заболевания в случае его прогрессирования. Несмотря на наличие ряда преимуществ данной тактики лечения (возможность избежать осложнений терапии и сохранить более высокое качества жизни больного), отсроченное лечение сопряжено с трудностями объективной оценки агрессивности опухолевого процесса, что может привести к неконтролируемому
прогрессированию заболевания и смерти больного от РПЖ. Кроме того, данная методика требует постоянного мониторинга уровня ПСА и проведения других обследований, что может негативно сказаться на психологическом статусе больных, вызывая у многих беспокойство по поводу возможного прогрессирования заболевания. Кроме того, данный метод не является радикальным и в любое время может потребовать применения других методов терапии.
РПЭ и ЛТ (дистанционная или брахитерапия) являются основными методами радикального лечения больных РПЖ. Тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ) при РПЖ является важным диагностическим этапом, как при проведении хирургического метода лечения, так и в случае применения ЛТ. Выполнение ТЛАЭ позволяет наиболее объективно оценить состояние регионарных лимфатических узлов (ЛУ) у больных РПЖ (1-2, 5-7, 9-Ю, 14-19, 22, 24, 29, 31). Наличие метастазов в регионарных ЛУ у больных РПЖ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, так как при этом значительно повышается риск дальнейшей генерализации опухолевого процесса. Так, по данным ряда авторов, 5-летняя безрецидивная выживаемость больных РПЖ с отсутствием метастатического поражения тазовых ЛУ при плановом морфологическом обследовании достигает 95%, в то время как у больных с наличием метастатического поражения регионарных ЛУ биохимический рецидив в течение 5 лет выявляют в 70-80%) случаев (68, 69, 89-91). Как показал ряд исследований, назначение немедленной адъювантной гормональной терапии у больных с метастазами в тазовых ЛУ способствует увеличению выживаемости больных (85, 87). Поэтому важность определения категории N заключается не только в оценке прогноза заболевания, но и выборе дальнейшей тактики лечения больного РПЖ.
Метастатическое поражение тазовых ЛУ определяют у 5-26% больных при плановом морфологическом исследовании (68, 69, 76, 89-91). В настоящее время рядом авторов разработаны таблицы и номограммы, позволяющие определить вероятность метастатического поражения тазовых ЛУ на основании данных предоперационного обследования. Основными прогностическими факторами лимфогенного метастазирования являются: уровень ПСА до начала терапии, дифференцировка опухоли по шкале Глисона по данным биопсии предстательной железы (ПЖ), количество позитивных биоптатов, процент опухоли в боиптатах, а также киническая стадия процесса с учетом результатов пальцевого ректального исследования (ПРИ), трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза. Однако, чувствительность основных методов визуализации при оценке лимфогенной инвазии, в том числе КТ и МРТ не превышает 60-70%). Так, по данным Bezzi М. и соавт. чувствительность МРТ с применением эндоректальной катушки при обнаружении
метастатически измененных ЛУ составила 69% (28), а по данным Wang L. и соавт. - только 50% (126, 127). Таким образом, даже с применением наиболее совершенных методов диагностики в комплексе с другими факторами прогноза, точность существующих номограмм при оценке состояния ЛУ не превышает 80-85%.
Представленные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых уточняющих методов диагностики для оценки состояния тазовых ЛУ, а также определения должного объема ТЛАЭ в зависимости от предоперационных прогностических факторов у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ.
Цель исследования: Оптимизация результатов диагностики и лечения больных локализованным и местно-распространённым РПЖ на основании дифференцированного
определения объёма ТЛАЭ.
Задачи исследования:
Разработать методику радиоизотопной лимфосцинтиграфии (РЛСГ) при выполнении ТЛАЭ.
Оценить чувствительность, специфичность и диагностическую эффективность методики определения СЛУ у больных РПЖ.
Провести сравнительный анализ расширенной и стандартной ТЛАЭ по частоте возникновения интра- и послеоперационных осложнений, количеству удаляемых лимфатических узлов и вероятности выявления метастазов.
Провести сравнительный анализ стандартной ТЛАЭ и ТЛАЭ с определением СЛУ по частоте возникновения интра- и послеоперационных осложнений, количеству удаляемых лимфатических узлов и вероятности выявления метастазов.
Определить показания и противопоказания к выполнению различных вариантов ТЛАЭ на основании изучения факторов прогноза лимфогенного метастазирования.
Научная новизна.
В работе на большом клиническом материале с учетом предоперационных факторов прогноза и данных обследования, а также результатов интраоперационной РЛСГ разработаны и предложены показания к выполнению стандартной, расширенной тазовой лимфаденэктомии и определению СЛУ у больных РПЖ. Разработана и применена в клинической практике методика РЛСГ с целью определения СЛУ у больных
локализованным и местно-распространенным РПЖ. Впервые произведена оценка диагностической эффективности методики определения СЛУ у больных РПЖ, проанализированы и сравнены диагностические результаты лимфаденэктомии с определением СЛУ, расширенной и стандартной лимфаденэктомии. Показаны преимущества методики РЛСГ у больных РПЖ по сравнению со стандартной ТЛАЭ.
Практическая значимость.
На основании комплексного анализа данных предоперационного обследования (результаты ПРИ, ТРУЗИ, КТ и МРТ малого таза), а также факторов прогноза лимфогенного метастазирования (уровень ПСА, дифференцировка опухоли по шкале Глисона, клиническая стадия, процент позитивных биоптатов) определены показания и противопоказания к выполнению расширенной лимфаденэктомии и ТЛАЭ с определением СЛУ, также уточнены показания к выполнению лимфаденэктомии в стандартном объёме у больных РПЖ.
Представлена характеристика интраоперационных и послеоперационных осложнений ТЛАЭ в расширенном и стандартном объеме, а также ТЛАЭ с определением СЛУ. Произведена оценка вероятности возникновения данных осложнений в зависимости от вида ТЛАЭ.
Разработанная методика РЛСГ позволяет верифицировать СЛУ, что дает возможность определить адекватный объём лимфаденэктомии при выполнении операции. ТЛАЭ с определением СЛУ существенно повышает диагностическую эффективность лимфаденэктомии без увеличения времени оперативного вмешательства и количества интра-и послеоперационных осложнений, что позволяет наиболее адекватно определить прогноз заболевания и разработать рациональную тактику лечения больного РПЖ.
Роль прогностических факторов и результатов предоперационного обследования для оценки состояния тазовых ЛУ
Важное прогностическое значение для оценки вероятности метастатического поражения тазовых ЛУ у больных РПЖ имеют данные предоперационного обследования больного, включающие уровень ПСА, морфологическое исследование биопсийного материала с определением дифференцировки опухоли по шкале Глисона, количества позитивных биоптатов, процента опухолевой ткани в биоптате, а также данные ПРИ (иногда в комбинации с ТРУЗИ, КТ или МРТ). В серии ранних наблюдений Pontes J. Е. и соавт. показали, что клиническая стадия коррелирует с частотой метастазов в ЛУ при морфологическом исследовании (97). В другом исследовании также показано значение клинической стадии как фактора прогноза лимфогенного метастазирования (142). В работе Arai Y. и соавт. показано прогностическое значение уровня ПСА в предсказании лимфогенной диссеминации у 35 больных РПЖ. По результатам исследования прогностическая модель, основанная на использовании порогового значения уровня ПСА 10 нг/мл, обладает положительной прогностической точностью 77% и специфичностью 85% при оценке вероятности метастатического поражения регионарных ЛУ. Так, только у 1 (6%) больного из 18 с уровнем ПСА 10 нг/мл при плановом морфологическом исследовании верифицирован метастаз в ЛУ, в то время как у 12 (71%) из 17 больных с уровнем ПСА 10 нг/мл определялось поражение тазовых ЛУ. В комбинации с дифференцировкой опухоли прогностическая модель обладала еще большей диагностической эффективностью (25). Stamey Т. А. и соавт. при анализе 102 больных РПЖ, перенесших РПЭ, показали, что уровень ПСА коррелирует с инвазией опухоли за пределы капсулы ПЖ (р 0,001), инвазией семенных пузырьков (р 0,001) и наличием метастазов в тазовых ЛУ (р 0,005) по результатам планового морфологического исследования (109, 110). Ряд работ показал важное прогностическое значение дифференцировки опухоли по шкале Глисона по данным биопсии. Так, в исследовании Kramer S. А. и соавт., включившем 144 больных, показано, что метастатическое поражение ЛУ у больных с высокодифференцированными опухолями (2-4 балла по Глисону) не наблюдается, в то время как при дифференцировке опухоли 8-10 баллов по шкале Глисона вероятность метастатического поражения регионарных ЛУ достигает 92% (143). Однако ряд других исследований показал, что дифференцировка опухоли по шкале Глисона имеет свое прогностическое значение только при комплексном анализе с другими факторами прогноза, т.е. ПСА и клинической стадией РПЖ (89, 92, 109, 144). Так, Stone N. N. и соавт. провели исследование по изучению факторов прогноза лимфогенного метастазирования у 212 больных РПЖ. Всем больным до выполнения ТЛАЭ выполняли биопсию предстательной железы и семенных пузырьков, определяли уровень ПСА, проводили ПРИ и ТРУЗИ. При морфологическом исследовании у 21 (10%) больного обнаружено метастатическое поражение регионарных ЛУ. Результаты проведенного анализа показали, что метастатическое поражение тазовых ЛУ чаще наблюдается у больных с уровнем ПСА 20 нг/мл (20% против 6,8%, р=0,006), сумме Глисона 7 (15,5% против 3,9%, р = 0,005), клинической стадии Т2Ь (14% против 0,6%, р = 0,004), наличии в биоптатах периневральной инвазии (27% против 6%, р = 0,0001) или инвазии семенных пузырьков (32,6% против 4,1%, р 0,0001). Мультивариантный анализ показал наибольшее прогностическое значение периневральной инвазии (р=0,04), инвазии семенных пузырьков (р=0,0006) и уровня ПСА 20 нг/мл (р=0,044) при оценке вероятности наличия лимфогенной инвазии у больных РПЖ (113).
Для повышения диагностической эффективности и предсказательной ценности основных прогностических факторов на основе их комплексного использования разработаны предикторные таблицы и модели. Одной из первых таких моделей были таблицы, разработанные Partin A. W., которые на основании предоперационного уровня ПСА, дифференцировки опухоли по шкале Глисона и клинической стадии РПЖ оценивали вероятность экстракапсулярной инвазии, инвазии семенных пузырьков и метастатического поражения ЛУ. В 1997 г Partin A. W. и Kattan М. W. протестированы в мультицентровом исследовании, включившем 4133 больных РПЖ, которым выполнена РПЭ и ТЛАЭ. Предсказательная точность при оценке состояния тазовых ЛУ составила 82,9%. Позже ряд авторов разработали и продемонстрировали эффективность других предикторных таблиц на основе комплексного анализа основных предоперационных прогностических факторов. Предсказательная ценность данных номограмм при оценке вероятности лимфогенного метастазирования составляет 79-85% (89, 90). На основании этих номограмм ряд исследователей предложили прогностические модели как для оценки риска лимфогенного метастазирования, так и биохимического прогрессирования после лучевого или хирургического лечения. Так, D Amico и соавт. выделяют три группы риска РПЖ (51): — низкий риск (80-90% 5-летняя ПСА-безрецидивная выживаемость): клиническая стадия Т2а, уровень ПСА 10 нг/мл, сумма Глисона 6 баллов; — умеренный риск (50-75% 5-летняя ПСА-безрецидивная выживаемость): клиническая стадия Т2Ь или уровень ПСА более 10 нг/мл, но менее 20 нг/мл или сумма Глисона 7 баллов; - высокий риск (25-35% 5-летняя ПСА-безрецидивная выживаемость): клиническая стадия Т2с и выше или уровень ПСА 20 нг/мл или сумма Глисона 8-10 баллов.
Интересными являются работы, основанные на оценке предикторной эффективности факторов прогноза при выполнении расширенной ТЛАЭ. Большинство существующих номограмм разработаны на основании результатов стандартной ТЛАЭ. Однако последние работы продемонстрировали, что до 26% метастатически измененных ЛУ остаются не верифицированными при выполнении стандартной лимфодиссекции (68, 69, 73, 78, 81, 82, 107, 114, 122, 135). Это приводит к недооценке распространенности опухолевого процесса и снижает прогностическую ценность номограмм, основанных на результатах стандартной ТЛАЭ. Так, в работе Brigand А. и соавт. показано, что предсказательная ценность номограммы, разработанной на основе расширенной ТЛАЭ, на 2% выше, чем при выполнении стандартной ТЛАЭ (33). В другом исследовании авторы показали, что номограмма для прогноза лимфогенной инвазии у больных РПЖ, перенесших расширенную ТЛАЭ и разработанная на основе комплексной оценки таких прогностических факторов, как процент позитивных биоптатов, предоперационный уровень ПСА, дифференцировка опухоли и клиническая стадия, обладает предсказательной ценностью 83,7% (34, 35).
Помимо прогностических факторов важную роль при оценке состояния тазовых ЛУ играют лучевые методы диагностики. Однако как было отмечено выше, существующие на сегодняшний день методы лучевой диагностики (ТРУЗИ, КТ, МРТ) не обладают должной чувствительностью и специфичностью при оценке состояния тазовых ЛУ у больных РПЖ, поэтому единственным наиболее точным методом диагностики лимфогенной инвазии является ТЛАЭ (67, 79, 127). Так, в исследовании Wang L. с соавт., включившем 411 больных клинически локализованным РПЖ, лимфогенные метастазы обнаружены у 22 (5%) больных при плановом морфологическом исследовании после РПЭ. При проведении МРТ органов малого таза с применением эндоректальной катушки, лимфогенные метастазы выявлены только у 11 (50%) больных до операции. Площадь под характеристической кривой (AUC) при использовании только результатов данного исследования составила 0,633. Следует отметить, что комплексное использование данных МРТ и предоперационных факторов прогноза (ПСА, дифференцировка опухоли по Глисону, количество позитивных биоптатов) по результатам того же исследования существенно повысило предсказательную точность при оценке состояния тазовых ЛУ. Площадь под кривой AUC составила 0,892 (р 0,01), что позволяет говорить о необходимости комплексного использования всех предоперационных методов диагностики при оценке состояния тазовых ЛУ (127). В исследовании Levran Z с соавт., включившем 409 больных РПЖ, предоперационная КТ не выявила метастазов в ЛУ у 3,7 % больных с верифицированной лимфогенной инвазией при плановом морфологическом исследовании (79). По данным другого исследования, у 18 (19%) из 94 больных по данным планового морфологического исследования верифицированы метастазы, которые не были выявлены при КТ, в то время как ни у одного больного с подозрением на метастатическое поражения тазовых ЛУ по данным КТ, гистологическое исследование метастазов не выявило (115). Даже такие современные методы диагностики как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и иммуносцинтиграфия с применением антител к простатическому специфическому мембранному антигену (ПСМА), меченных индием-Ill (ПростаСцинт) не обладают должной чувствительностью и специфичностью при оценке состояния тазовых ЛУ у больных РПЖ. Так, в исследовании Rosenthal SA и соавт. иммуносцинтиграфия с применением ПростаСцинта выполнена 631 больному РПЖ с наличием высокого риска лимфогенной диссеминации. Положительная предсказательная ценность метода при определении метастазов в ЛУ составила 62%, отрицательная предсказательная ценность — 72% (102). По данным другого исследования, чувствительность иммуносцинтиграфии с ПростаСцинтом составила только 17%, специфичность - 90% при отрицательной предсказательной ценности 94% и положительной предсказательной ценности 11%. Авторы делают вывод о неприемлемости использования данного метода при оценке состояния тазовых ЛУ и существенной зависимости полученных результатов от субъективной трактовки радиолога (96).
Характеристика больных в группе ТЛАЭ с определением СЛУ
В данную группу включено 59 (33,9%) больных, которым с 2003 по 2007 в МНИОИ им. П. А. Герцена выполнена позадилонная РПЭ и ТЛАЭ с определением СЛУ. После определения и удаления СЛУ всем больным в данной группе удаляли обтураторные, наружные и внутренние подвздошные ЛУ. При обнаружении СЛУ, расположенных по ходу общих подвздошных сосудов и в пресакральной зоне, также выполняли их удаление. Границами ТЛАЭ являлись: нижняя - запирательная мышца, m. levator ani дорсально и огибающая артерия вентрально, верхняя - бифуркация общей подвздошной артерии, латеральная - бедренно-половой нерв, медиальная - мочеточник и паравезикальная клетчатка.
Средний возраст больных в группе ТЛАЭ с определением СЛУ составил 60,8 ± 6,7 лет (46-74 года), медиана - 63 года, интерквартильный размах - 55-66 лет. Распределение больных по возрасту представлено на рисунке 2.20.
При попарном сравнении групп больных, перенесших расширенную и стандартную ТЛАЭ по возрасту, статистических различий в группах не отмечено (р=0,25; тест Манна-Уитни). При попарном сравнении групп больных, перенесших ТЛАЭ с определением СЛУ и стандартную ТЛАЭ по возрасту, отмечены статистически достоверные различия в группах. Так, средний возраст в группе больных, перенесших РПЭ и стандартную ТЛАЭ составил 63,5 ± 6,7 лет, а в группе ТЛАЭ с определением СЛУ - 60,8 ± 6,7 лет (р=0,02; тест Манна-Уитни). Тем не менее, при сравнении 3 групп больных по возрасту методом Краскал-Уоллиса статистически достоверных различий между группами не наблюдалось (р=0,08; х2 медианный тест) (рисунок 2.27).
Таким образом, медианный тест не выявил возрастных различий в группах, что позволяет говорить об их сопоставимости по возрасту.
При сравнении группы стандартной ТЛАЭ и расширенной ТЛАЭ по уровню ПСА статистически достоверных различий не отмечено (р=0,84; тест Манна-Уитни). При сравнении группы больных, которым выполнена стандартная ТЛАЭ с группой пациентов, перенесших ТЛАЭ с определением СЛУ, статистически достоверные различия уровня ПСА также не наблюдались (р=0,9; тест Манна-Уитни). При сравнении уровня ПСА в контрольной и опытных группах методом Краскал-Уоллиса достоверных различий также отмечено не было (р=0,97; х2 медианный тест) (рисунок 2.28).
При сравнении группы расширенной и стандартной ТЛАЭ достоверных различий клинической стадии не выявлено (р=0,7; тест Манна-Уитни). При попарном сравнении групп больных, перенесших ТЛАЭ с определением СЛУ и стандартную ТЛАЭ статистических различий клинической стадии заболевания также не отмечено (р=0,97; тест Манна-Уитни). Сравнительный анализ трех групп больных также не установил статистически достоверных различий клинической стадии РПЖ (р=0,8; х2 Пирсона) (рисунок 2.29).
Таким образом, все 3 группы больных, включенных в исследование, сопоставимы по основным предоперационным факторам прогноза - уровню ПСА, дифференцировке опухоли по шкале Глисона, проценту позитивных биопсийных столбиков, а также клинической стадии заболевания, поскольку различия в группах по вышеперечисленным параметрам статистически не достоверны. Возраст больных и объем ПЖ также существенно не различались в опытных и контрольной группах.
Всем больным, включенным в исследование, до операции проводили стандартное общеклиническое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование, исследование клинических анализов крови и мочи, биохимического анализа крови, ЭКГ, рентгенографию легких, а также исследовали свертывающую систему крови (гемостазиограмма).
Обязательным методом обследования являлись ПРИ, определение уровня ПСА и ТРУЗИ с биопсией ПЖ. При ПРИ определяли размеры ПЖ, ее консистенцию, характер поверхности, четкость контуров, взаимоотношения с окружающими органами (прямая кишка, семенные пузырьки, стенки таза), выраженность междолевой бороздки, болезненность. Основным признаком, который определяли при ПРИ, было наличие или отсутствие опухолевых узлов в ПЖ. При наличии опухолевой патологии оценивали также отношение новообразования к капсуле ПЖ (есть или нет признаки экстракапсулярной инвазии). Пальпация ПЖ и прилегающих отделов прямой кишки дает возможность получить информацию о состоянии железы, внутреннего сфинктера, наличии или отсутствии внутренних геморроидальных узлов. ПРИ расценивали наряду с ТРУЗИ как основной метод определения клинической стадии РПЖ в отношении распространенности опухоли ПЖ (символ Т).
Всем больным выполняли УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, а также ТРУЗИ органов малого таза. Перед проведением ТРУЗИ больному освобождали толстый кишечник путем очистительной клизмы. Для проведения ТРУЗИ применяли специальные внутриполостные мультичастотные многоплановые механические или электронные датчики с рабочей частотой от 5 до 10 МГц. Проводили процедуру в положении больного на левом боку с приведенными к животу коленями
Количество удаленных лимфоузлов и частота выявления метастазов при выполнении стандартной ТЛАЭ
В группе больных, перенесших ТЛАЭ с определением СЛУ, в среднем удалено 19,5 ± 7,5 ЛУ (от 7 до 38), медиана удаленных ЛУ составила 18, интерквартильный размах - 14-26.
При выполнении интраоперационной РЛСГ среднее количество импульсов от зоны первоначального введения РФП (ПЖ) составило 2235 ± 1185 условных импульсов (от 1200 до 5600), медиана - 2900, что составило в среднем 6,2% от первоначальной активности РФП. Средний уровень радиоактивности зон лимфооттока составил 368 ± 218 условных импульсов, медиана - 380, что составило в среднем 1,03% от первоначальной активности РФП.
СЛУ обнаружены у 56 (94,9%) больных. СЛУ не определялись у 3 (5,1%) больных: 2 пациента перенесли ТУР ПЖ и 1 больному до РПЭ выполнена чрезпузырная аденомэктомия по поводу аденомы ПЖ. С наибольшей частотой СЛУ располагались по ходу ветвей внутренней подвздошной артерии - в 36,3% случаев, затем в обтураторной ямке -35,1%, по ходу наружной подвздошной артерии - 22,9%, по ходу общей подвздошной артерии - 3,8% и в пресакральной зоне - 1,9% случаев (таблица 3.6, рисунок 3.17).
Следует отметить, что СЛУ по ходу внутренних подвздошных сосудов обнаружены у 31 больного (всего верифицировано 57 СЛУ), в обтураторной зоне - у 29 больных (55 СЛУ), по ходу наружных подвздошных сосудов - у 25 больных (36 СЛУ), по ходу общих подвздошных сосудов - у 3 больных (6 СЛУ) и в пресакральной зоне - у 3 больных (3 СЛУ). Рисунок 3.17. Локализация СЛУ. общие определением СЛУ, мы также оценили частоту выявления метастазов в ЛУ от общего количества верифицированных метастатических ЛУ. Всего у 19 больных с метастазами в ЛУ при плановом морфологическом исследовании верифицировано 34 метастатических ЛУ. Метастатические ЛУ располагались во внутренней подвздошной зоне в 38,2% случаев, в обтураторной зоне - в 32,4%, в наружной подвздошной - в 26,5% и по ходу общей подвздошной артерии - в 2,9% случаев (таблица 3.7, рисунок 3.18).
Группы ЛУ Общее количество удаленных ЛУ % Общее количество метастатических ЛУ % Внутренние подвздошные 439 37,8% 13 38,2% Обтураторные 426 36,7% 11 32,4% Наружные подвздошные 287 24,7% 9 26,5% Общие подвздошные (только СЛУ) 6 0,5% 1 2,9% Пресакральные (только СЛУ) 3 0,3% 0 0% Всего 1161 100% 34 100% Рисунок 3.18. Локализация метастазов определением СЛУ. ЛУ у больных в группе ТЛАЭ с Таким образом, общие подвздошные, 2,9 % метастазы, расположенные за пределами границ стандартной ТЛАЭ верифицированы в 41,1% случаев. внутренние подвздошные 38,2 % обтураторные 32,4 % I Метастатическое поражение тазовых ЛУ. расположенных только за пределами границ стандартной ТЛАЭ верифицировано у 6 (31,6%) больных из 19с наличием метастазов в ЛУ. При расчете от общего количества больных, выполнение стандартной ТЛАЭ могло привести к ги поди агностике лимфогенных метастазов у 10,2% больных (у 6 из 59 пациентов).
У некоторых больных с наличием метастазов определялось сочетанное поражение нескольких групп ЛУ. Так, метастазы по ходу внутренних подвздошных сосудов обнаружены у 12 больных (всего верифицировано 13 метастазов), в обтураторной зоне - у 10 больных (II метастазов), по ходу наружных подвздошных сосудов - у 8 больных (9 метастазов). У 1 больного обнаружено метастатическое поражение общего подвздошного ЛУ. Следует отметить, что метастаз в данном случае верифицирован в СЛУ, таким образом, только выполнение РЛСГ позволило диагностировать метастатическое поражение данного ЛУ в группе больных, перенесших ТЛАЭ с определением СЛУ. Несмотря на обнуружение СЛУ в пресакральной зоне у 3 больных (верифицировано 3 СЛУ), метастатического поражения пресакральных ЛУ не отмечено ни у одного больного в данной группе.
У 18 (94,7%) больных с наличием метастазов в тазовых ЛУ уровень ПСА составил 10 нг/мл, дифференцировка опухоли по шкале Глисона 6 баллов, а клиническая стадия Т2а. У 1 (5,3%) больного метастазы в ЛУ верифицированы при уровне ПСА 10 нг/мл, однако дифференцировка опухоли также составила 6 баллов, а клиническая стадия Т2а (таблица 3.5).
Из таблицы видно, что у больных с высокодифференцированными опухолями метастатического поражения ЛУ не обнаружено. У больных с уровнем ПСА 10 нг/мл метастазы в ЛУ верифицированы в 6,7% случаев, при уровне ПСА 10-20 нг/мл метастатическое поражение тазовых ЛУ отмечено у 6 (28,6%) из 21 больного, а при уровне ПСА 20 нг/мл - у 12 (52,2%) из 23 пациентов. Таким образом, в группе больных с уровнем ПСА 10 нг/мл метастазы в ЛУ верифицированы у 18 (40,9%) из 44 больных, а в группе больных с уровнем ПСА 10 нг/мл - только у 1 (6,7%) из 15 пациентов (р=0,012; точный критерий Фишера).
В группе больных, которым выполнена ТЛАЭ с определением СЛУ, определялась статистически значимая прямая корреляция между уровнем ПСА и частотой метастатического поражения тазовых ЛУ (коэффициент корреляции Спирмана R=0,41; р=0,001) (рисунок 3.19). Рисунок 3.19. График рассеяния корреляции между уровнем ПСА и частотой метастатического поражения тазовых ЛУ в группе больных, перенесших ТЛАЭ с определением СЛУ. Также отмечена статистически значимая прямая корреляция между частотой метастатического поражения тазовых ЛУ и дифференцировкой опухоли по шкале Глисона (коэффициент корреляции Спирмана R=0,45; р=0,0005) (рисунок 3.20).
Рисунок 3.20. График рассеяния корреляции между частотой метастатического поражения тазовых ЛУ и дифференцировкой опухоли по шкале Глисона в группе больных, перенесших ТЛАЭ с определением СЛУ.
Метастазы в ЛУ В группе расширенной ТЛАЭ процент позитивных биоптатов достоверно коррелировал с частотой метастатического поражения тазовых ЛУ (коэффициент корреляции Спирмана R=0,48; р=0,00014) (рисунок 3.21).
По результатам проведенного анализа в группе ТЛАЭ с определением СЛУ процент позитивных биоптатов 50% наблюдался у 15 (26,8%) из 56 больных с наличием метастазов в ЛУ, которым выполнена биопсия ПЖ. Метастатическое поражение ЛУ верифицировано у 2 (3,6%) больных с процентом позитивных биоптатов 50% (таблица 3.6).
Количество удаленных лимфоузлов и частота выявления метастазов при выполнении расширенной ТЛАЭ
РПЖ является одной из ведущих проблем современной онкологии в связи с бурным ростом заболеваемости данной патологией, который наблюдается на протяжении последних 15 лет. По показателю заболеваемости новообразования ПЖ в некоторых странах вышли на 1 место в структуре онкологической патологии. В России в 2006 г впервые выявлено 18092 новых случая РПЖ. Стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 21,4 на 100000 населения. Прирост заболеваемости с 1996 г по 2006 г составил 94,84% при среднегодовом темпе прироста за 2006 г 6,9% (11, 20).
РПЭ и ЛТ (дистанционная или брахитерапия) являются основными методами радикального лечения больных РПЖ. ТЛАЭ у больных РПЖ является важным диагностическим этапом, позволяющим наиболее точно определить состояние тазовых ЛУ. Лимфогенное метастазирование существенно ухудшает прогноз больных РПЖ и зачастую требует назначения гормональной терапии.
Основными предоперационными предикторами лимфогенной инвазии являются уровень ПСА, дифференцировка опухоли по шкале Глисона по данным биопсии и клиническая стадия заболевания. Изучению влияния предоперационных факторов прогноза на вероятность метастатического поражения тазовых ЛУ посвящено большое количество исследований, на основании которых разработаны прогностические модели и номограммы. Но предсказательная ценность этих моделей во многом зависит от применяемых методик обследования больных, особенностей морфологического исследования и характеристик популяции больных РПЖ. В связи с этим многие номограммы и таблицы прогноза, разработанные на выборке больных локализованным РПЖ, не подтвердили свою работоспособность при их использовании на когортах больных местно-распространенным РПЖ (33, 34, 68).
Основные предоперационные методы визуализации (УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ) также являются малоэффективными при оценке лимфогенной инвазии у больных РПЖ. По результатам ряда исследований их чувствительность при оценке лимфогенной инвазии не превышает 60% (79, 115).
Не определены окончательно в настоящее время и подходы к выполнению ТЛАЭ: некоторые хирурги считают ее только диагностической операцией и выполняют в ограниченном объеме, другие авторы показывают целесообразность применения техники расширенной лимфодиссекции и рассматривают ее как лечебную манипуляцию. До настоящего времени общепринятым стандартом при выполнении ТЛАЭ у больных РПЖ является лимфодиссекция в стандартной объеме, включающая удаление наружной подвздошной и обтураторной клетчатки с ЛУ. Тем не менее, ряд исследований показал, что до 40% метастазов в тазовых ЛУ остаются не выявленными при выполнении стандартной ТЛАЭ (68, 69). Ряд исследований по лимфографии показал существенную вариабельность лимфооттока от ПЖ. Особенно важным является тот факт, что лимфоотток от ПЖ в первую очередь осуществляется не в наружные подвздошные и обтураторные ЛУ, а во внутренние подвздошные, которые остаются не удаленными при выполнении стандартной ТЛАЭ (68).
Представленные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых уточняющих методов диагностики для оценки состояния тазовых ЛУ, а также определения должного объема ТЛАЭ в зависимости от предоперационных прогностических факторов у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ.
Цель настоящего исследования явилась оптимизация результатов диагностики и лечения больных локализованным и местно-распространённым РПЖ на основании дифференцированного определения объёма ТЛАЭ.
Для достижения поставленной цели сформулированы задачи: 1. Разработать методику РЛСГ при выполнении ТЛАЭ. 2. Оценить чувствительность, специфичность и диагностическую эффективность методики определения СЛУ у больных РПЖ. 3. Провести сравнительный анализ расширенной и стандартной ТЛАЭ по частоте возникновения интра- и послеоперационных осложнений, количеству удаляемых ЛУ и вероятности выявления метастазов. 4. Провести сравнительный анализ стандартной ТЛАЭ и ТЛАЭ с определением СЛУ по частоте возникновения интра- и послеоперационных осложнений, количеству удаляемых ЛУ и вероятности выявления метастазов. 5. Определить показания к выполнению различных вариантов ТЛАЭ на основании изучения факторов прогноза лимфогенного метастазирования.
Характеристика больных.
В исследование включено 174 больных клинически локализованным и местно-распространенным РПЖ. У всех пациентов диагноз рака верифицирован гистологически при биопсии ПЖ или после выполненного оперативного вмешательства (ТУР ПЖ или чрезпузырная аденомэктомия). Контрольную группу составили 79 (45,4%) больных, которым выполнена позадилонная РПЭ и стандартная ТЛАЭ. В одну изучаемую группу включено 36 (20,7%) пациентов, перенесших позадилонную РПЭ и расширенную ТЛАЭ, в другую - 59 (33,9%) больных, которым выполнена позадилонная РПЭ и ТЛАЭ с определением СЛУ.
В контрольную группу включено 79 (45,4%) больных, которым в МНИОИ им. П. А. Герцена выполнена позадилонная РПЭ и стандартная ТЛАЭ в период с 2005 по 2007 г. Важной особенностью формирования данной группы больных явилось то, что у большинства пациентов оперативное вмешательство выполнено в период с 2005 по 2006 г, т.е. группа стандартной ТЛАЭ в основном создана ретроспективно на основании анализа результатов лечения больных РПЖ за данный период времени. Кроме того, в данную группу включены только пациенты с уровнем ПСА 5 нг/мл и клинической стадией РПЖ Т2а с целью статистического сопоставления контрольной и опытных групп больных, поскольку в группе расширенной ТЛАЭ и ТЛАЭ с определением СЛУ больных, с уровнем ПСА 5 нг/мл и клинической стадией Т2а не наблюдалось. При выполнении лимфодиссекции удаляли наружные подвздошные и обтураторные ЛУ. Границы ТЛАЭ: латеральная - медиальный край наружной подвздошной артерии, медиальная - обтураторный нерв, задняя -запирательная мышца. В данную группу включено 48 (60,8%) больных с клиническими признаками локализованного РПЖ и 31 (39,2%) больных местно-распространенным РПЖ. Возраст больных составил 46-75 лет, средний возраст — 63,5 ± 6,7 лет, медиана — 64 года. Средний уровень ПСА составил 17,1 ± 7,3 нг/мл (от 5,9 до 36 нг/мл). Медиана- 15,75 нг/мл. Сумма Глисона 4 балла верифицирована у 2 (2,5%) больных, 5-6 баллов - у 44 (55,7%) больных, 7 баллов - у 28 (35,4%) и 8-9 баллов - у 5 (6,4%) пациентов.
В группу расширенной лимфодиссекции включено 36 (20,7%) больных, которым с 2006 по 2007 г выполнена РПЭ и расширенная ТЛАЭ. При выполнении лимфодиссекции пациентам, включенным в группу расширенной ТЛАЭ, удаляли обтураторные, наружные, внутренние, общие подвздошные и пресакральные ЛУ. Границы ТЛАЭ: нижняя -запирательная мышца, m. levator ani дорсально и огибающая артерия вентрально, верхняя -перекрест общей подвздошной артерии и мочеточника, латеральная - бедренно-половой нерв, медиальная - мочеточник и паравезикальная клетчатка, задняя - обтураторная мышца и крестец. Средний возраст больных составил 65 ± 6,2 года (от 51 до 75 лет), медиана - 66,5 лет. В данную группу включено 24 (66,7%) больных клинически локализованным и 12 (33,3%) больных местно-распространенным РПЖ. При оценке дифференцировки опухоли сумма Глисона 4 балла отмечена у 2 (5,5%) больных, Глисон 5-6 - у 14 (38,9%), Глисон 7-у 14 (38,9%) и Глисон 8-9 - у 6 (16,7%) пациентов. Средний уровень ПСА составил 17,9 ± 10,7 нг/мл (5-38,8 нг/мл). Медиана — 15,8 нг/мл. При попарном сравнении групп больных, перенесших стандартную и расширенную ТЛАЭ по возрасту (р=0,25), уровню ПСА (р=0,84), дифференцировке опухоли (р=0,2) и клинической стадии процесса (р=0,7) достоверных различий в группах не выявлено.
В группу ТЛАЭ с определением СЛУ включено 59 (33,9%) больных, которым с 2003 по 2007 в МНИОИ им. П. А. Герцена выполнена позадилонная РПЭ и РЛСГ. После определения и удаления СЛУ всем больным в данной группе выполняли расширенную ТЛАЭ, включающую удаление обтураторных, наружных и внутренних подвздошные ЛУ. При обнаружении СЛУ, расположенных за пределами перечисленных границ, т.е. по ходу общих подвздошных сосудов и в пресакралыюй зоне, также выполняли их удаление. Границами ТЛАЭ являлись: нижняя - запирательная мышца, m. levator ani дорсально и огибающая артерия вентрально, верхняя - бифуркация общей подвздошной артерии, латеральная - бедренно-половой нерв, медиальная - мочеточник и паравезикальная клетчатка. Средний возраст больных в группе ТЛАЭ с определением СЛУ составил 60,8 ± 6,7 лет (46-74 года), медиана - 63 года. ІСлинически локализованный РПЖ верифицирован у 36 (61%) больных в группе ТЛАЭ с определением СЛУ, местно-распространенный - у 23 (39%). Средний уровень ПСА составил 18,31 ± 10,5 нг/мл, (5,13-45,72 нг/мл), медиана - 15,1 нг/мл. Сумма Глисона 3-4 верифицирована у 5 (8,5%) больных, Глисон 5-6 - у 26 (44,1%), Глисон 7 - у 23 (38,9%) и Глисон 8-9 у 5 (8,5%) больных. При попарном сравнении групп больных, перенесших стандартную и ТЛАЭ с определением СЛУ статистически достоверные различия обнаружены только при сравнении групп пациентов по возрасту (р=0,02). Больные, перенесшие ТЛАЭ с определением СЛУ, были в среднем на 3 года старше, чем в группе стандартной ТЛАЭ. Достоверных различий между основными факторами прогноза лимфогенной инвазии - уровнем ПСА (р=0,9), дифференцировкой опухоли (р=0,8) и клинической стадии процесса (р=0,97) не выявлено.
Таким образом, все 3 группы больных сопоставимы по основным факторам прогноза лимфогенной инвазии, что может свидетельствовать о равной вероятности наличия лимфогенных метастазов в контрольной и опытных группах пациентов.
