Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Роль адъювантной лучевой терапии в комплексном лечении больных операбельным раком молочной железы .10
1.2. Выбор объема послеоперационной лучевой терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы 14
1.3. Факторы прогноза, сопряженные с риском возникновения местных рецидивов рака молочной железы 18
1.4. Лучевые повреждения нормальных тканей при проведении адъювантной лучевой терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы .27
Глава 2. Материалы и методы исследования .31
Глава 3. Собственные исследования .42
3.1. Отдаленные результаты лечения больных РМЖ с применением различного объема адъювантной лучевой терапии 42
3.2. Влияние основных клинико-морфологических факторов прогноза на риск возникновения местных рецидивов у больных РМЖ после проведения различного объема адъювантной лучевой терапии .54
3.3. Разработка дифференцированного подхода к назначению адъювантной лучевой терапии .68
Заключение .82
Выводы 90
Литература .
- Выбор объема послеоперационной лучевой терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы
- Факторы прогноза, сопряженные с риском возникновения местных рецидивов рака молочной железы
- Влияние основных клинико-морфологических факторов прогноза на риск возникновения местных рецидивов у больных РМЖ после проведения различного объема адъювантной лучевой терапии
- Разработка дифференцированного подхода к назначению адъювантной лучевой терапии
Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) в структуре онкологической заболеваемости женского населения России устойчиво занимает лидирующие позиции, составляя 20,7 %; отмечается неуклонный рост новых случаев заболевания (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011; Каприн А.Д., Старинский В.В., 2013).
В соответствии с современными представлениями, в лечении данной патологии преобладает комплексный подход, важнейшим компонентом которого является лучевая терапия. Большим количеством исследований, в том числе рандомизированных, подтверждена ее высокая эффективность в отношении снижения риска возникновения местных рецидивов (Clarke M., 2005; Overgaard M., 2007; ., 2009; ., 2010; Moo T., 2012). Представлены результаты, свидетельствующие о том, что максимальный локальный контроль имеет большое значение в достижении высоких показателей не только безрецидивной, но и общей выживаемости. Cогласно общепринятому подходу, адъювантная лучевая терапия после РМЭ однозначно показана больным с размером первичного опухолевого очага от 5 см и выше, а также с наличием четырех и более метастатических аксиллярных лимфатических узлов, подтвержденных результатами морфологического исследования (Yao K., 2012; , 2013). Спорным остается вопрос, касающийся целесообразности назначения АЛТ больным при опухолях меньшего размера и наличии от одного до трех пораженных лимфоузлов (N1). Ряд исследователей полагает, что проведение АЛТ способствует улучшению результатов лечения у всех больных с наличием метастазов в аксиллярных лимфоузлах, независимо от их количества (Overgaard M. et al., 2007; Marks L.B., 2008). Однако не все радиологии согласны с такой точкой зрения, объясняя это достаточно низкой частотой локо – регионарного рецидивирования (Russell N., Kunkler I., 2009; Sharma R., 2010).
Дискутабельным остается вопрос, касающийся определения объема тканей, подлежащих облучению. Общеизвестно, что при наличии таких критериев, как размер первичного очага более 5 см, прорастание опухолью фасции большой грудной мышцы и\или наличие опухолевых клеток по краю кожных лоскутов после выполнения РМЭ, передняя грудная стенка должна быть включена в объем облучения (Taylor M.E., 2009; Hamamoto Y., 2011; Kathleen C. et al., 2012). Лучевая терапия на зоны регионарного лимфооттока проводится по показаниям - при метастатическом поражении четырех и более аксиллярных лимфоузлов (N2-3). При меньшей распространенности опухолевого процесса, единой точки зрения в отношении выбора объема лучевой терапии не существует. Так, согласно данным ряда авторов, при адекватно выполненной аксиллярной лимфодиссекции нет оснований для проведения АЛТ на подмышечную область, вследствие низкого риска развития регионарного рецидива, но при этом высока вероятность возможных осложнений после облучения (Poortmans P., 2007; Le Scodan R. et al., 2012). Обсуждается и целесообразность проведения лучевой терапии на парастернальную область, поскольку нередко наблюдаются осложнения со стороны здоровых органов и тканей, попадающих в объем облучения, а значимого улучшения отдаленных результатов лечения не выявлено (., 2010; Schnur J. et al., 2011; C. et al., 2013).
В свете данных о неблагоприятном воздействии терапевтического излучения на организм больной и с целью уменьшения избыточной лучевой нагрузки, особо подчеркивается необходимость дифференцированного подхода к лучевой терапии, который должен базироваться на определении клинико – морфологических факторов, определяющих риск развития локо – регионарного рецидива РМЖ (, 2012; Nagao Т., 2013; Moo T., 2013). Однако, как показывает анализ литературных данных, единой точки зрения в оценке значимости клинических и морфологических факторов, определяющих возможный исход заболевания, а, следовательно, и тактику лучевого лечения, до настоящего времени нет (Tendulkar R D. et al., 2012; Munshi A., 2012; Paul S., 2013; ., 2013; C. et al., 2013).
С представленных позиций все вышесказанное и определяет актуальность выполненного исследования.
Цель исследования
Оптимизация подходов к выбору объема адъювантной лучевой терапии у больных операбельным раком молочной железы T1-3N0-3M0 после выполнения радикальной мастэктомии.
Задачи исследования
1. Определить частоту, сроки появления, локализацию и характер местных рецидивов РМЖ T1-3N0-3M0 в зависимости от объема адъювантной лучевой терапии
2. Провести сравнительный анализ показателей 5-летней общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости у больных РМЖ T1-3N0-3M0 в зависимости от различного объема адъювантной лучевой терапии
3. Проанализировать частоту и характер ранних и отдаленных лучевых изменений нормальных тканей у больных РМЖ T1-3N0-3M0 при различном объеме послеоперационной лучевой терапии
4. Изучить влияние основных клинико–морфологических факторов прогноза на риск возникновения местных рецидивов у больных РМЖ после проведения комплексного лечения с использованием адъювантной лучевой терапии
5. Разработать дифференцированный подход к определению показаний и выбору объема АЛТ у больных РМЖ с учетом основных критериев, определяющих риск развития заболевания
6. Оценить эффективность индивидуального подхода к назначению адъювантной лучевой терапии по показателям двухлетней безрецидивной выживаемости
Научная новизна
Установлено, что показаниями к проведению адъювантной лучевой терапии у больных раком молочной железы после выполнения радикальной мастэктомии должны быть не только критерии, характеризующие первичную распространенность опухолевого процесса, но и ряд дополнительных клинико – морфологических параметров, влияющих на риск развития местных рецидивов рака молочной железы.
Впервые разработан дифференцированный подход к назначению адъювантной лучевой терапии с учетом значимых параметров, определяющих риск развития рецидива заболевания. Показано, что применение лучевой терапии на основе дифференцированного подхода не ухудшает отдаленных результатов комплексного лечения больных раком молочной железы, позволяет снизить лучевую нагрузку на организм, и индивидуализирует тактику лечения.
Практическая значимость
Определены дополнительные прогностические критерии, сопряженные с высоким риском развития рецидива заболевания.
Разработан и внедрен в клиническую практику индивидуальный подход к выбору объема послеоперационной лучевой терапии с учетом основных критериев, определяющих риск развития РМЖ, что позволяет снизить лучевую нагрузку на организм пациентки. По результатам данного исследования сформированы показания для проведения адъювантной лучевой терапии больным раком молочной железы в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов.
Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии медицинских ВУЗов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Проведение адъювантной лучевой терапии на область послеоперационного рубца и зон регионарного лимфооттока в комплексном лечении больных РМЖ T1-3N0-3M0 после радикальной мастэктомии обеспечивает адекватный локо-регионарный контроль, способствует увеличению показателей безрецидивной выживаемости по сравнению с облучением только зон лимфооттока при отсутствии выраженных лучевых изменений нормальных тканей.
2. Выбор оптимального объема адъювантной лучевой терапии у больных операбельным РМЖ T1-3N0-3M0 зависит не только от распространенности опухолевого процесса, но и от значимых клинико-морфологических факторов, определяющих высокий риск местного рецидивирования.
3. Использование дифференцированного подхода к планированию адъювантной лучевой терапии у больных РМЖ T1-3N0-3M0 позволяет индивидуализировать показания к проведению облучения, снизить избыточную лучевую нагрузку при сохранении высоких показателей безрецидивной выживаемости.
Апробация работы
Основные положения и результаты научных исследований представлены на VIII Российской научно-практической онкологической конференцией «Модниковские чтения» – «Развитие радиотерапевтической службы в России. Высокие технологии консервативного лечения» (г. Ульяновск, 2012), на ежегодных конференциях молодых ученых онкологов имени академика Н.В. Васильева (г. Томск, 2010, 2011, 2012), заседаниях областного общества онкологов (г. Томск, 2012, 2013), научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-VI)» (г. Северск-Томск, 2013).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 4 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК, остальные – в трудах российских и региональных конференций.
Личный вклад автора.
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии при получении исходных данных, в проведении и оценке результатов исследования, определении тактики лечения и проведении лучевой терапии, обработке, интерпретации и апробации полученных результатов, подготовке научных публикаций.
Структура и объем диссертации
Выбор объема послеоперационной лучевой терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы
Несмотря на убедительность данных, свидетельствующих об эффективности адъювантной лучевой терапии в отношении увеличения показателей выживаемости, дискутабельным остается вопрос определения объема тканей, подлежащих облучению. Известно, что после выполнения РМЭ область передней грудной стенки является зоной высокого риска в отношении развития местных рецидивов опухоли. Большинство специалистов в области лучевой терапии отмечают, что при наличии таких показаний, как размер первичного очага более 5 см, прорастании опухолью фасции большой грудной мышцы и\или наличии опухолевых клеток по краю кожных лоскутов после выполнения РМЭ, передняя грудная стенка должна быть включена в объем облучения [7, 19, 22, 42, 128, 129, 169]. В случае же меньшей распространенности опухолевого процесса, необходим индивидуальный подход к выбору объема лучевой терапии, с учетом дополнительных неблагоприятных факторов риска [72, 90, 93, 105, 139]. Единой точки зрения в оценке значимости клинических и морфологических факторов, определяющих возможный исход заболевания, а, следовательно, и тактику лучевого лечения, до настоящего времени нет.
Для подтверждения целесообразности дифференцированного подхода в настоящее время в крупных радиологических центрах США и Европы проводится исследование SUPREMO (Selective Use of Post-Operative Radiotherapy After Mastectomy), которое посвящено изучению эффективности облучения области передней грудной стенки у больных РМЖ при наличии первичного опухолевого очага размерами менее 5 см в сочетании с 1-3 метастатическими аксиллярными лимфоузлами, а также у пациенток без поражения лимфоузлов, но с такими неблагоприятными факторами прогноза, как сосудистая инвазия или III степень злокачественности [97]. В то же время, эксперты Американской коллегии радиологов (ACR) выступают за проведение АЛТ на эту область всем больным РМЖ, которым планируется послеоперационная лучевая терапия, независимо от наличия вышеуказанных параметров. В работе Macdonald S.M. отмечено, что у больных с размером опухоли до 5 см в диаметре и метастатическим поражением 1-3 лимфоузлов проведение АЛТ только на область передней грудной стенки без учета дополнительных факторов прогноза, обеспечивает должный местный контроль. Так, за 10 - летний период наблюдения у больных, получавших лучевую терапию, не отмечалось признаков местного прогрессирования, тогда как в группе пациенток без облучения, частота развития местных рецидивов составила 11% [108]. Рекомендуемая суммарная очаговая доза составляет 50 Гр при стандартном режиме фракционирования. Проводятся исследования, посвященные возможности снижения суммарной дозы в связи с угрозой развития отдаленных кардиальных осложнений. Так, по данным Понкратовой Ю.А., Хмелевского Е.В., которые сравнивали эффективность нормодозного облучения (50 Гр за 25 фракций на область грудной клетки) и низкодозного варианта фракционирования (40 Гр за 20 фракций) после радикальной мастэктомии, значимых различий 5-летней частоты местно-регионарного прогрессирования получено не было [18].
Кроме того, обсуждается целесообразность проведения лучевой терапии на зоны регионарного лимфооттока. По мнению большинства европейских радиологов, при адекватно выполненной аксиллярной лимфодиссекции и отсутствии метастатически измененных лимфатических узлов (N0) нет оснований для облучения подмышечной области [7, 71, 127, 138, 139]. При поражении четырех и более аксиллярных лимфоузлов (N2) проведение лучевой терапии на эту зону является абсолютным показанием, поскольку значительно сокращает риск развития локорегионарных рецидивов [115, 129, 130]. В то же время при наличии 1–3 метастатических лимфатических узлов (N1) вопрос об облучении подмышечной зоны остается спорным и требует индивидуального подхода [120, 121, 138, 150, 173, 183]. Ряд исследователей полагает оправданным проведение лучевой терапии на все зоны лимфооттока, независимо от количества пораженных метастазами лимфатических узлов [110, 131]. Большинство же специалистов считают такой подход излишним в плане избыточной лучевой нагрузки на организм и предлагают учитывать факторы прогноза в каждом конкретном случае. Подтверждением такой точки зрения представляется работа Sharma R., в которой автор не выявил статистически значимых различий в отношении частоты местных рецидивов у больных без метастатического поражения лимфоузлов (N0) по сравнению с пациентками с наличием одного метастатического лимфоузла (N1) за 10-летний период наблюдения [156].
До конца не изученным остается и вопрос в отношении облучения над-подключичной области. Считается, что эта зона является второй по частоте возникновения регионарных рецидивов. Очевидно, что наличие надключичных лимфатических узлов, пораженных метастазами, существенно зависит от распространенности опухолевого процесса и у некоторых больных может достигать 20–33 % [42]. Опрос, проведенный среди лучевых терапевтов, обнаружил, что лишь половина опрошенных специалистов из США и Канады рекомендует облучение этой области больным, имеющим от 1 до 3 метастатических лимфоузлов; среди европейских радиологов этот показатель составил 42% от числа опрошенных [43]. Grills I. с коллегами представил данные за 10 – летний период наблюдения, свидетельствующие о не высокой частоте развития регионарных рецидивов у больных с наличием 1-3 метастатических лимфоузлов даже без облучения зон лимфооттока. Так, местное прогрессирование в аксиллярной области наблюдалось в 4% случаев, а в надключичной – менее чем у 1% больных [74]. Ряд авторов указывает на то, что при решении вопроса об облучении надключичной области необходимо принимать во внимание наиболее значимые факторы прогноза [164, 182]. Так, Reddy S.G. показал, что у больных РМЖ с метастатическим поражением 1-3 аксиллярных лимфоузлов, рецидивы в надключичной области были ассоциированы с такими параметрами как высокая степень злокачественности и отрицательный статус рецепторов эстрогена [145].
Вопрос о проведении лучевой терапии на область парастернальных лимфоузлов считается одним из самых неоднозначных и остается предметом изучения на протяжении нескольких десятилетий. Так, опрос, проведенный среди радиационных онкологов в Северной Америке показал, что лишь 10-15% из числа опрошенных рекомендовало бы проведение АЛТ на парастернальную область больным с наличием от 1 до 3 метастатических лимфоузлов, при поражении 4-х и более лимфоузлов за облучение этой области высказывается 25% специалистов [43]. Среди европейских онкологов также не отмечалось единой позиции. За выполнение лучевого воздействия у больных с 1-3 пораженными лимфоузлами выступают 34% опрошенных, с 4 и более – 43%.
Факторы прогноза, сопряженные с риском возникновения местных рецидивов рака молочной железы
В качестве одного из важных прогностических параметров, характеризующих особенности клинического течения заболевания, рассматривается возраст пациенток. В работах ряда авторов отмечено, что молодой возраст связан со значительно более высоким риском развития местного рецидива [112, 117, 167, 193]. В соответствии с данными, представленными экспертами Санкт Галлена (2009), возраст менее 35 лет является независимым фактором риска в отношении развития местного рецидива опухоли и отдаленного метастазирования безотносительно к другим признакам [20, 72]. Согласно исследованию Anderson P. с соавт., возраст больных моложе 35 лет и имеющих от одного до трех метастатических лимфоузлов ассоциируется с повышением риска местного рецидива на 20 % по сравнению с больными старше 35 лет [31]. По данным Жогиной Ж.А. с соавт., наибольшее количество местных рецидивов, зарегистрировано у больных РМЖ до 40 лет, при этом пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 78,1 ± 11,1 %, тогда как у пациенток старше 50 лет – 83,3 ± 7,6 % [9]. Особое внимание следует уделить данным, представленным Nixon A. с соавт., которые, проанализировав результаты лечения 1398 больных РМЖ Т1–Т2, показали, что у женщин моложе 35 лет опухоль часто ассоциируется с такими неблагоприятными факторами прогноза, как III степень злокачественности, инвазия сосудов, отрицательный рецепторный статус опухоли [126]. В работе Miles R. с соавт. выявлено, что возраст менее 40 лет наряду с наличием таких факторов прогноза как метастатическое поражение лимфоузлов и отрицательный статус рецепторов эстрогена (ER-) являлся значимым фактором риска развития местного рецидива [117]. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что в большей степени именно морфологические характеристики опухоли, а не возраст как таковой, определяют прогноз заболевания.
Считается, что возникновение рецидивов РМЖ сопряжено также и с состоянием менструальной - овариальной функции пациенток. Так, по данным Вторушина С.В. [1, 2], рецидивы чаще наблюдались у больных с сохраненным менструальным циклом, чем у пациенток, находившихся в состоянии менопаузы – в 18 и 11 % случаев соответственно. В исследовании Ефимкиной Ю.В. с соавт. [8] выявлено, что в группе пациенток с сохраненной менструальной функцией прогрессирование заболевания возникало достоверно чаще (15,3% случаев), чем в группе больных, находившихся в постменопаузальном периоде – 6,1%. Аналогичные результаты представлены в работе Щепотина И.Б. с соавт. [25].
Среди факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, одним из наиболее значимых параметров, связанных с риском развития рецидива РМЖ, является размер первичного узла [12]. По данным Jagsi R., диаметр новообразования более 2 см ассоциируется с увеличением частоты местных рецидивов до 11 % за 10-летний период наблюдения, в то время как при опухолевом очаге меньших размеров этот показатель составляет всего 3,1 % за аналогичный промежуток времени [89].
В литературе представлены данные, согласно которым, у пациенток при размере первичного опухолевого очага до 2 см в диметре, частота развития местного рецидива после РМЭ составляет 16 %, а при размере опухоли более 2 см – уже от 21 до 30%. Проведение же лучевой терапии снижает вероятность развития местного рецидива в 2 раза [15, 73]. Литературные данные свидетельствуют о том, что наиболее существенное значение в отношении увеличения риска развития местного рецидива опухоли имеет не столько наличие какого-либо одного прогностически неблагоприятного фактора, сколько сочетание нескольких параметров [16, 61, 62, 122, 123]. Так, в исследовании Wallgren A. отмечено, что размер опухоли более 2 см в диаметре является прогностически значимым параметром для больных с сохраненной менструальной функцией, в отличие от пациенток, находящихся в менопаузе [179]. Lee J.C. с соавт. [100] указали на тот факт, что размеры новообразования более 5 см в диаметре часто ассоциированы с наличием клеток опухоли по краю кожных лоскутов, что значительно увеличивает риск локо – регионарных рецидивов. Причем большинство таких рецидивов возникает в области передней грудной стенки. В исследовании Hamamoto Y. показано, что размер опухоли более 5 см у пациенток молодого возраста способствует значительному сокращению показателей безрецидивной выживаемости [77, 78]. Так, 8 – летняя выживаемость без признаков местного прогрессирования у больных в возрасте до 40 лет составила 73%, тогда как в группе пациенток старше 40 лет, данный показатель достиг 98% (p = 0.0135). При прогнозировании риска развития локо-регионарных рецидивов и определении дальнейшей тактики лечения (в том числе и усиления местного контроля) значимая роль отводится такому фактору, как количество лимфатических узлов, пораженных метастазами. Известно, что риск появления локо – регионарного рецидива возрастает с числом вовлеченных в опухолевый процесс лимфоузлов.
В работе Recht A. с соавт. было показано, что у пациенток при наличии от 1 до 3 метастатических лимфоузлов риск регионарного рецидива составил 8%, при наличии от 4 до 7 метастатических лимфоузлов аналогичный показатель достигал 15%, от 8 и более лимфоузлов, вовлеченных в опухолевый процесс - 20%. Согласно исследованию этих же авторов у больных РМЖ с метастатическим поражением 1–3 лимфоузлов, частота локо-регионарных рецидивов за 10 лет наблюдения составила 12,9 % и более чем в 2 раза чаще - 28,7 % - наблюдалась у пациенток с наличием 4-х и более метастатических лимфоузлов [144].
Имеются публикации, в которых отражено влияние размера метастаза в лимфатических узлах на риск местного прогрессирования заболевания [81]. Представлено, что при увеличении размера метастатического очага в лимфоузле более чем на 5 мм увеличивается риск регионарного рецидива (особенно в сочетании с другими неблагоприятными факторами).
Влияние основных клинико-морфологических факторов прогноза на риск возникновения местных рецидивов у больных РМЖ после проведения различного объема адъювантной лучевой терапии
Следующим этапом нашего исследования явилось ретроспективное изучение влияния основных клинико-морфологических факторов прогноза на риск возникновения местных рецидивов у больных РМЖ после проведения лечения с использованием АЛТ различного объема. С целью выявления прогностически значимых параметров, был проведен статистический анализ основных клинических (возраст больной, состояние менструальной функции, локализация и размер опухолевого очага) и морфологических (степень дифференцировки опухолевых клеток, характер роста опухоли, рецепторный статус) факторов. Анализ проводился путем сравнения показателей безрецидивной выживаемости у больных изучаемых групп. Одним из важных клинических факторов, влияющих на течение и исход заболевания, является возраст пациенток. Вместе с тем, нет окончательных данных, свидетельствующих о влиянии данного критерия на выбор объема адъювантной лучевой терапии. Больные РМЖ, вошедшие в исследование, оценивались в трех возрастных группах: до 35 лет, от 35 до 50, от 51 года и старше. Как следует из данных, представленных в табл. 9, достоверно чаще местные рецидивы выявлялись у больных в возрасте от 51 года и старше, получавших лучевое воздействие только на зоны регионарного лимфооттока по сравнению с пациентками, кому проводилось облучение как зон лимфооттока, так и области послеоперационного рубца – в 14 (20,8%) и 4 (6,25%) случаях соответственно (р=0,02).
Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости оказались статистически значимо выше у больных старше 51 года, получавших лучевое воздействие в полном объеме по сравнению с пациентками аналогичного возраста, объем проведения лучевой терапии которым был ограничен только зонами лимфооттока и составили 95,3±3,2% и 71,4±6,9%, соответственно (р=0,007) (рис. 9).
Таким образом, полученные нами данные, свидетельствуют о том, что наиболее часто местные рецидивы диагностировались в возрасте от 51 года и старше. Проведение лучевой терапии в полном объеме, позволяет значимо снизить уровень местных рецидивов РМЖ, а также значительно увеличить показатели безрецидивной выживаемости больных.
В исследовании был проведен анализ частоты появления местных рецидивов в зависимости от состояния менструально – овариальной функции женского организма. Отмечено, что местные рецидивы РМЖ достоверно чаще наблюдались у пациенток в состоянии менопаузы, получавших лучевую терапию только на зоны регионарного лимфооттока по сравнению с больными, которым АЛТ проводилась в полном объеме и составили 14 (29,2%) и 4 (8,5%) случаев соответственно, (р=0,02) (табл. 10). У пациенток с сохранной менструальной функцией достоверных различий в зависимости от объема лучевой терапии не получено.
При анализе безрецидивной выживаемости наиболее высокие показатели наблюдались у больных в состоянии менопаузы, получавших лучевую терапию на зоны лимфооттока в сочетании с облучением области послеоперационного рубца и достигли 95,7±2,94%. У пациенток, которым проводилось лучевое воздействие только на зоны лимфооттока, аналогичный показатель был значительно ниже и составил 75±6,25% (р=0,01) (рис. 10).
Таким образом, показатели безрецидивной выживаемости за 5-летний период наблюдения оказались значимо выше у больных в менопаузе, получавших лучевую терапию на зоны лимфооттока в сочетании с облучением области послеоперационного рубца.
Традиционно считается, что размер опухоли более 5 см в диаметре является неблагоприятным фактором в отношении местного прогрессирования заболевания. Однако, анализируя отдаленные результаты лечения выявлено, что и при меньших размерах первичного опухолевого узла диагностировались рецидивы. Так, у пациенток I группы при размере первичного новообразования до 5 см в диаметре, возврат к местному росту опухоли выявлен в 20 (36,3%) из 55 случаев. Во II группе отмечен более низкий уровень местного прогрессирования – 4 (10%) из 40 больных. Различия статистически значимы (р=0,003).
Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных второй группы были статистически значимо выше, чем у пациенток, которым не проводилось облучение области послеоперационного рубца и составили 90±4,74% и 63,6±6,5%, соответственно (р=0,007) (рис. 11).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что местные рецидивы выявляются не только при размере первичного очага свыше 5 см в диаметре, но и при меньшей первичной распространенности, соответствующей индексу Т2. Проведение лучевой терапии в полном объеме способствует значительному сокращению числа локальных рецидивов РМЖ и повышению показателей безрецидивной выживаемости.
Среди морфологических факторов, характеризующих состояние опухолевого процесса, одним из наиболее значимых является тип роста опухоли. Традиционно считается, что наличие мультифокусного характера роста опухоли является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении высокого риска развития локальных рецидивов. В процессе динамического наблюдения выявлено, что в I группе наибольшее количество местных рецидивов (60,1%) диагностировано у больных с мультицентричным характером роста опухоли, при уницентричном – местное прогрессирование отмечается значительно реже – в 22,7% случаев, (р=0,001) (табл. 11). У больных, получавших лучевую терапию в полном объеме, таких достоверных различий в зависимости от характера роста не отмечено (р=0,17).
Наихудшие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выявлены у больных с мультицентричным характером роста опухоли, получавших лучевую терапию только на зоны регионарного лимфооттока – 25±10,8%.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что мультицентричный характер роста является неблагоприятным фактором в отношении местного прогрессирования заболевания, проведение лучевой терапии дополнительно на область послеоперационного рубца способствует значительному снижению уровня местного рецидивирования у больных с множественным характером роста, а также увеличению выживаемости без признаков местного прогрессирования.
Другим морфологическим фактором, характеризующим состояние опухоли и влияющим на течение и исход РМЖ, является степень злокачественности опухолевых клеток. Как следует из данных, представленных в табл. 12, наибольшее количество местных рецидивов диагностировано у пациенток, характеризующихся III степенью злокачественности, которым проводилась лучевая терапия только на зоны регионарного лимфооттока – 14 (82,3%) случаев. У 12 больных с аналогичной степенью злокачественности, получавших лучевое воздействие как на зоны регионарного лимфооттока, так и на область послеоперационного рубца, возврат к местному росту опухоли диагностирован лишь в 4 (33%) случаях. Различия статистически значимы (р=0,01). У больных со II степенью злокачественности опухолевых клеток при анализе частоты возникновения местных рецидивов в зависимости от объема лучевой терапии, статистически значимых различий не выявлено (р = 0,89).
Разработка дифференцированного подхода к назначению адъювантной лучевой терапии
Согласно современным представлениям существует стандартный подход для определения показаний к проведению адъювантной лучевой терапии. Он основан на учете размера первичного опухолевого узла (более 5 см в диаметре), а также количества метастатических лимфоузлов (не менее 4). Вместе с тем, благодаря современным методам диагностики, отмечается тенденция к увеличению числа больных с ранними формами РМЖ, характеризующихся меньшей распространенностью опухолевого процесса (T1-2N1). Вопрос о проведении лучевой терапии именной такой категории пациенток остается открытым и до конца не решенным. Значительную роль при определении показаний к назначению АЛТ играют различные биологические характеристики опухоли. Большинство прогностически значимых параметров, рассматриваемых отдельно друг от друга, не являются определяющими в плане исхода заболевания и, соответственно, выбора тактики лечения. В данной работе показано, что именно их сочетание может оказаться решающим для прогнозирования возникновения рецидива РМЖ, что, в свою очередь, может послужить весомым аргументом в пользу назначения лучевой терапии. Для комплексной оценки клинико – морфологических критериев необходимо построение математической модели. С этой целью использовали алгоритм логистической регрессии. Он представляет собой многомерный метод статистики, позволяющий на основе выбранных качественных (независимых) признаков определить вероятность возникновения зависимого признака. В данном случае зависимой переменной является рецидив рака молочной железы, а независимыми переменными – основные клинико – морфологические параметры.
В соответствии с современными представлениями, лучевая терапия не показана пациенткам без метастатического поражения аксиллярных лимфоузлов (N0). Вместе с тем, имеются данные, указывающие на тот факт, что больные с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах (N0), но с наличием трех и более неблагоприятных факторов прогноза, имеют высокий риск местного рецидивирования [89, 156]. Однако до сих пор открытым остается вопрос относительно выбора необходимого объема облучения, способного нивелировать этот риск с одной стороны и минимизировать вероятность возможных неблагоприятных эффектов ионизирующего излучения. Согласно нашим данным для прогнозирования вероятности развития местных рецидивов у больных РМЖ с отсутствием метастазов в аксиллярных лимфоузлах необходимо учитывать следующие клинико-морфологических характеристики: степень злокачественности опухоли, статус рецепторов прогестерона, характер роста опухоли, состояние менструальной функции пациенток.
Пример №1. Больная О., 53 лет, в состоянии менопаузы, с диагнозом рак левой молочной железы T3N0M0 (II Б стадия), состояние после 3 курсов неоадъювантной химиотерапии, радикальной мастэктомии левой молочной железы. При первичном клиническом осмотре молочные железы симметричные. При пальпации в верхнем наружном квадранте левой молочной железы определяется объемное образование до 4,5 см в диаметре, относительно подвижное, безболезненное. При морфологическом исследовании – инфильтрирующий протоковый рак, III степени злокачественности, мультицентричный характер роста. В 12 лимфоузлах – выраженный гистиоцитоз синусов. По данным иммуногистихимического исследования рецепторный статус негативный.
Значение вероятности местного прогрессирования оценивалось по формуле: Согласно модели, вероятность развития рецидива у данной больной составляет 96%. При динамическом наблюдении через 36 месяцев после завершения лечения выявлен местный рецидив в области послеоперационного рубца на передней грудной стенке.
Пример №2. Больная Ч., 55 лет, в состоянии менопаузы. с диагнозом рак правой молочной железы, T2N0M0 (IIА стадия), состояние после 2 курсов неоадъювантной химиотерапии, радикальной мастэктомии правой молочной железы. При осмотре – сосок правой молочной железы втянут, при пальпации правой молочной железы в верхнее внутреннем квадранте определяется уплотнение 3х2 см, относительно подвижное, безболезненное
Анализ литературных данных позволяет утверждать, что на сегодняшний день не существует единого мнения в отношении назначения лучевой терапии больным РМЖ при наличии у них 1-3 пораженных метастазами лимфоузлов [95, 96, 173]. В результате проведенного анализа данных была построена прогностическая модель, оценивающая вероятность проявления рецидива в зависимости от сочетания факторов риска у больных с метастазами в 1-3 аксиллярные лимфоузлы. Модель основана на статистически значимых коэффициентах, рассчитанных методом логистической регрессии (табл. 14).
Предполагаемая вероятность развития местного рецидива определялась по формуле: Значение вероятности местного прогрессирования оценивалась по формуле: Согласно модели, вероятность развития местного рецидива составляет 86%
При динамическом наблюдении за больной спустя 8 месяцев после окончания лечения диагностировано местное прогрессирования РМЖ в виде двух рецидивных узлов в области послеоперационного рубца
Пример № 4. Больная Е., 42 лет, с сохраненной менструальной функцией, с диагнозом рак левой молочной железы T2N1M0 (II Б стадия), состояние после курсов полихимиотерапии, радикальной мастэктомии. По данным морфологического исследования – инфильтративный протоковый рак, II степень злокачественности, уницентричный характер роста, с метастатическим поражением двух аксиллярных лимфоузлов. По данным иммуногистихимического исследования рецепторный статус позитивный.
Эффективность разработанного дифференцированного подхода к назначению адъювантной лучевой терапии оценивалась при выполнении проспективного этапа исследования – у больных III группы (n-65). В зависимости от риска развития местного рецидива лучевая терапия назначалась дифференцированно. Так, у 23 (35,3%) больных РМЖ проводилось облучение только области послеоперационного рубца ввиду отсутствия метастатического поражения лимфоузлов. У 24 (36,9%) из 65 больных лучевая терапия назначалась как на зоны регионарного лимфооттока, так и на область послеоперационного рубца. У 18 (27,6%) пациенток риск развития местного рецидива был расценен как низкий, что позволило отказаться от проведения лучевой терапии. Срок наблюдения составил 2 года. Были изучены показатели безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости. Полученные результаты сравнили с аналогичными показателями выживаемости за двухлетний период наблюдения у больных, получавших облучение только на зоны регионарного лимфооттока и у пациенток, которым дополнительно проводили облучение на область послеоперационного рубца.
