Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Проблема рака молочной железы (РМЖ) продолжает оставаться чрезвычайно актуальной, так как эта патология занимает первое место в структуре онкологических заболеваний у женщин и отмечается её неуклонный рост [Берзин С.А., 1997; Чиссов В.И. и соавт.,1998]. Стандартизированный показатель заболеваемости женского населения РМЖ в Российской Федерации составил в 1994 г. 33,5, в 1996 г. - 49,8 на 100 тыс. женского населения. Заболеваемость РМЖ в Республике Башкортостан в 1996 г. составила 37,2, в 1998 г. - 38,9 на 100 тыс. женского населения.
Несмотря на визуальную доступность для ранней диагностики, от 30 до 60% больных, поступающих для первичного лечения, имеют местно-распространённые формы рака молочной железы [Семиглазов В.Ф. и соавт., 1998; Чиссов В.В. и соавт., 1999]. Рак молочной железы является одной из основных причин смертности у женщин в возрасте 35-54 лет [Payne S. et al., 1997]. В настоящее время это заболевание рассматривают как системную патологию, основными методами лечения которой остаются лучевая терапия, операция, химио- и гормонотерапия [Ходжаев А.В., 1996, Семиглазов В.Ф., 1997]. С целью повышения эффективности лечения, увеличения продолжительности жизни больных всесторонне изучаются различные аспекты диагностики, патогенеза и клиники РМЖ. Накопленный огромный фактический материал, описанный в отечественной и мировой литературе, помогает выяснить сущность взаимоотношений между злокачественной опухолью и организмом, поиску и совершенствованию новых методов лечения [Luporsi Е. et al, 1998, Vijayakumar S. etal., 1999].
По современным данным, одним из основных патогенетических звеньев развития опухолевого процесса является снижение иммунологической реактивности организма, причем состояние иммунодепрессии возникает задолго до клинического проявления опухоли [Балдуева И.А., 1997; Берштейн и соавт., 1997; Xiao R. G.Y. et al., 1998]. Глубина иммунологических нарушений при РМЖ различна и зависит от стадии, морфологической формы заболевания, возраста больных и других факторов [Аутеншлюс А.И. и соавт.,1997; Pompidou А., 1998].
В свою очередь, на показатели напряженности иммунитета оказывает выраженное депрессивное влияние каждый из этапов комплексного специфического лечения [Бычков М.Б., 1997; Rich Robert R.,1998, Sauer R. et al., 1998]. Иммунодепрессивное действие лучевой терапии реализуется как на уровне местных иммунобиологических систем облучаемого органа, так и в целом на организменном уровне. Лучевая терапия непосредственно
повреждает радиочувствительные субпопуляции лимфоцитов, меняет антигенность облучаемых тканей. Кроме того, лучевое воздействие угнетает эндокринную функцию тимуса, что сопровождается нарушением центральных иммунорегуляторных влияний на периферические звенья [Бойко А.В. и соавт., 1997; Manjunath R. 1998]. Хирургическое вмешательство при РМЖ обладает более или менее длительным иммунодепрессивным действием [Аркатов В.А. и соавт., 1998; Moore Michael P., 1998]. Кроме непосредственного влияния операционной травмы и наркоза, угнетению иммунитета способствует удаление регионарных лимфатических узлов. Препараты, применяемые для адъювантной полихимиотерапии, относятся к одним из наиболее активных фармакологических средств. Принцип цитотоксичности, заложенный в основу химиотерапии, определяет повреждающее их действие на костный мозг, лимфатическую систему, эпителий желудочно-кишечного тракта и другие ткани, сходные с опухолевыми по темпу пролиферации [Красовский О.Е., 1998]. Результатом этого становится ещё более глубокое угнетение иммунитета.
Изменения иммунологического статуса, наблюдаемые у онкологических больных изначально, довольно быстро прогрессирующие в процессе комплексного лечения, требуют своевременного применения средств, улучшающих показатели иммунологической реактивности и способствующих тем самым переносимости всего необходимого объема специфической терапии и завершению ее в срок. Целью назначения иммунотерапии является восстановление иммунокомпетентности, индуцирование и повышение специфического противоопухолевого иммунитета, предупреждение иммунодепрессии [Славина Е.Н. и соавт.,1997; Manjuant R., 1997]. По мнению большинства авторов, проведение лучевой и химиотерапии, а также хирургическое вмешательство должны находиться под систематическим контролем иммунологического статуса больного в целях своевременной его коррекции [Изотова И.А., 1996; Кадаидзе З.Г., 1998]. Внимание исследователей в разное время привлекали химические средства, способные воздействовать на иммунитет и, тем самым, предотвратить многие из нежелательных побочных эффектов противоопухолевой терапии [Королёв В.И. и соавт., 1997; Коробкова ЛИ. и соавт., 1998; SirotaN., 1998].
В последнее время резко возрос интерес исследователей к изучению механизмов действия интерферона. Интерфероны (ИФ) - это большая группа биологически активных веществ природного происхождения, обладающих противовирусным, иммуномодуляторным и антипролиферативным действием, по меньшей мере, в клетках того вида животных, из которого они получены [Сильченко Н.Н. и соавт., 1997; Сорокин А.М. и соавт., 1998; Sirota
N.P, 1998]. Первоначально биологическая роль ИФ сводилась только к их способности создавать состояние невосприимчивости к вирусной инфекции, їаіаеГ їредставления об участии ИФ в других реакциях иммунитета стали быстро прогрессировать после открытия противоопухолевого действия препарата [Мкртчан А.Н. и соавт., 1998, Canobbio L. et al, 1997].
Сравнительно небольшой по срокам опыт применения лекарственных форм ИФ в клинике различных заболеваний показал значительные перспективы использования их в лечении злокачественных новообразований [Тер-Погосян З.Р. и соавт., 1998; Ющук Н.Д. и соавт., 1998; Хаитов P.M. и соавт., 1999]. Однако в литературе практически не освещен вопрос о значении интерферона в качестве иммунокорректора для применения в комплексной противоопухолевой терапии РМЖ. Учитывая вышеизложенное, наше внимание привлёк новый отечественный препарат из натурального человеческого а-интерферона и цитокинов «Инферон» (ГУЛ «Иммунопрепарат»).
Обоснование применения инферона в качестве иммунокорректора в комплексной терапии больных раком молочной железы.
В рамках достижения этой цели поставлены следующие ЗАДАЧИ:
-
В эксперименте на животных изучить влияние инферона (в чистом виде и сочетании с цнтостатическими препаратами протокола CMF) на морфолопіческие изменения в тимусе и селезенке и обосновать его дозу для клинического в применения при комплексной терапии РМЖ.
-
Провести клиническое изучение инферона на всех этапах противоопухолевого лечения больных РМЖ, оценить лечебный патоморфоз опухолей и непосредственные результаты лучевой терапии в сочетании с инфероном.
-
Охарактеризовать количество, соотношение и функциональное состояние фенотипических вариантов Т-клетск в периферической крови первичных больных раком молочной железы и динамику этих показателей в ходе комплексного противоопухолевого лечения без нммунокоррекцин и на фоне инферона. Дать оценку изменениям иммунной системы в зависимости от биологических характеристик опухолевого процесса: стадий заболевания, темпов роста, клинико-патогенетических форм опухоли, степени местно-регионарного распространения, а также от менструальной функции больных РМЖ
-
Исследовать в динамике функциональное состояние печени у первичных больных раком молочной железы в ходе противоопухолевого лечения на фоне и без применения инферона.
5. Разработать показания к применению инферона как иммунокорректора у первичных больных раком молочной железы.
Впервые в опытах на животных изучены морфологические изменения в иммунокомпетентных органах при введении адекватных доз химиопрепаратов схемы CMF без иммунокоррекции и на фоне применения различных доз инферона и тимогена. По результатам экспериментальных исследований дано обоснование оптимальной дозы инферона для клинического применения в комплексной терапии рака молочной железы.
Впервые проведен параллельный анализ изменений основных субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови и биохимических показателей функции печени у больных РМЖ в динамике комплексного лечения с применением и без применения инферона.
Разработана система лечебно-реабилитационных мероприятий для профилактики вторичного иммунодефицитного состояния при комплексном лечении РМЖ.
