Введение к работе
Актуальность исследования.
Заболеваемость и смертность от рака молочной железы среди женщин в нашей стране имеет тенденцию к неуклонному росту. Стандартизованный показатель заболеваемости увеличился с 27,8 в 1987 году до 40,5 в 1991 (Заридзе Д.Г., Басиева Т.Х. 1990, Трапезников Н.Н..Двойрин В.В. 1991, Двойрин В.В. и соавт. 1992).
Чаще всего страдает трудоспособная и социально-активная часть^женского населения (Трапезников Н.Н. и соавт.1989,Аксель Е.М., Двойрин В.В. 1992). Ііри этом следует участь тот факт, что в 10 - 48-,6% случаев к моменту лечения имеется местнорапростра-ненный опухолевый процесс (Викианис У.Э. 1978, Летягин Б.П. 1990). Эта тенденция обуславливает актуальность поиска различных мероприятий как по улучшению методов диагностики, так и лечения.
Лекорегионарное воздействие, традиционно используемое для лечения местнораспространенного рака молочной железы, не оправдало надежд на увеличение продолжительности жизни. Так, по данным различных авторов, 6-летняя выживаемость больных местно-распространенным раком молоч;юй железы колеблесгя от 30 до 60% (Баженова А.И. и соавт. 1985, Березкин Д.іі. и соавт. 1986; Летягин В.П. и соавт.1988, Керимов Р.А, 1989, Ярыгин Л.М. 1990, Летягин В.Іі. 1990, Демидов В.П. 1991Л Wander H.Ji., 1987, .Jnipteme Soohie, 1988/.
В настоящее время .я литературе складывается мнение о необхо
димости комплексного подхода к лечению этого контингента боль
ных. Однако эта проблема на сегодняшний день далека от своего
разрешения. В освременной онкологии прогресс в лечении местно
распространенного рака молочной железы многие онкологи возлагают
на неоадъювантную лекарственную терапию (Соколова И.Г. 1983,
Jaciuillat CI.etcll988,Edwards iJiane D. J988, De Vita
Vincet т. 1990). Однако в отечественной литературе .данные посвященные неоадъювантной лекарственной терапии крайне скудны и весьма противоречивы.
Предоперационное химиолучевое лечение местнораспространенного рака молочной железы на сегодняшний день применения практическим не получило. Об этом свидетельствует наличие лишь единичных сообщений в печати Шуратходжаев Н.К. и соавт. 1990, Ход-жаев А.В. 1991).
Наряду с лекарственной и химиолучевой терапией по-прежнему остается неясным вопрос об адекватности объема оперативного вмешательства. Одним авторы считают, что включение в комплекс лечебных мероприятий хирургического этапа улучшает результаты лечения, другие, наоборот, являются сторонниками консервативного лечения (Летягин В.И. и соавт. 1988, іііііе. ^ее «.et єЦ988) В большинстве онкологических учреждений России до последнего момента радикальная мастэктомия по Холстеду остается основной операцией, выполняемый практически при любой стадии опухоли.
В последние десятилетия в хирургическом лечении рака молочной железы наметилась тенденция к выполнению функционально-щадящих и органосохраняющих операций. Накопелнный в литературе опыт по применению подобных операций.свидетельствует о том, что результаты выживаемости, частота местных рецидивов и метастази-рования практически соответствуют таковым при операции Холстеда. (Вишнякова В.В. 1990, Иров Н.Н. 1991, Ы. Matteo и., Luccis, 1PS8, ulichert-Toft И. et al., 1988, Oliveri I), et al., 1988,
Fischer Bernard et al., 1989, ualitchi a. et al., 199U. По сложившейся традиции в нашей стране органосохраняющие вмешательства при местнораспространном раке молочной железы до последнего времени не применялись.
Одной из важнейших биологических характеристик опухоли молочной железы является ее рецепторний статус. Однако влияние различных неоадъювантных иетодов лечения на уровень реценторов стероидных гормонов не нашло должного отражения в специальной литературе. Не всегда четко трактуется исследователями прогностическая ценность различных уровней концентрации рецепторов стероидных гормонов в опухоли.
Кроме того, присутствие в опухоли рецепторов эпидермального
фактора роста является показателем плохого прогноза продолжи
тельности жизни ( (jrinwux п. et al. 1989, Hickolson S. et al.
1989, Toi K. et al., 1991).
В отечественной литературе работ, посвященных изучению рецепторов эпидермального фактора роста нет.
На сегодняшний день в литературе не сложились четкие данные по оценке взаимосвязи выживаемости от клинической эффективности и степени патоморфоза. Одни авторы указывают на наличие такой зависимости, другие наоборот, отрицают. В связи с этим
изучение изменений в опухоли при химиолучевом воздействии представляется нам интересным с точки зрения прогнозирования.
Развитие опухоли в организме сопровождается целой серией иммунологических нарушений.
Вопросы, связанные с изучением иммунологического статуса у больных местнораспространенным раком молочной железы до лечения и под влиянием химиолучевой терапии с помощью моноклональ-ных антител в специальной отечественной литературе не освещены.
Большинство исследователей, изучая иммунологический статус больных останавливаются лищь на клетках периферической, крови, (Еилынский Б.Т. 1982, Деревнина Н.А., соавт. 1989, Эньгеле Л.Б. 1991), тогда как в первую очередь изменения иммунокомпетенции происходят непосредственно в области патологического очага (Елохина Н.Г. и соавт.1989, Врлодько гі.А. Ї989, Тупицин Н.Н. и соавт.1990, Артамонова Е.З. 1992, u^loh с. et ai., 1990). Работ,посвященных изучению клеточного иммунитета в опухоли и лимфатических узлах после неоадъювангной химиолучевой терапии в отечественной и зарубежной литературе нет. Все вышеуказанное и послужило основанием для проведения предлагаемой работы, определило ее цель и задачи.
Целью настоящего исследования является разработка новых эффективных неоадъювантных способов лечения местнораспростра-ненного рака молочной железы с оценкой биологических характеристик опухоли.
Задачи исследования:
I. Оценить эффективность применения различных видов неоадъювантной терапии при местнораспространенном раке молочной железы.
2.Дать сравнительную характеристику различных схем химиотерапии, используемых в качестве предоперационного лечения.
-
Разработать показания к химиолучевой терапии при местнораспространенном раке молочной железы.
-
Дать сравнительную оценку эффективности применения различных видов оперативного емеиательства; а именно, радикальной маст-эктомии по Холстеду, радикальной мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы по І.ейти и радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц по Мадиену.
-
Обосновать показания к сохранным операциям при местнорас-
4 пространенном раке молочной железы.
-
Изучить общую иммунологическую реактивность у больных ыестнораспространенным раком молочной железы с помощью монокло-нальных антител в процессе химиолучевой терапии.
-
Исследовать местные иммунные реакции в первичной опухоли и регионарных лимфоузлах после неоадъювантной химиолучевой терапии.
-
Изучить влияние предоперационной химиолучевой терапии на содержание в опухоли рецептов стероидных гормонов и рецепторов эпидермального фактора роста и их прогностическую значимость.
-
С помощью, счетовой и электронной микроскопии изучить морфологические изменения в опухоли после неоадъювантной химио-лучевой терапии.
10. Изучить кинетику роста местнораспространенного рака
молочной железы.
Научная новизна
На большом клиническом материале проведена комплексная оценка эффективности различных неоадъювантных видов лечения, а именно, лучевой терапии в двух режимах, моно- и полихимиотерапии и химиолучевого воздействия с учетом ряда биологических факторов. Дана сравнительная оценка эффективности применения некоторых опег« ративных вмешательств /радикальная маетактомия по Холстеду, радикальная мастэктомия с сохранения большой грудной мыщцы по Пейти и радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц по Маддену/, применяемых при местнораспространенном раке молочной железы. Впервые в стране сделана попытка обоснования возможности применения органосохраняющих операций у пациентов с местнораспротсраненным раком молочной железы.
Впервые изучен популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферический крови с использованием отечественных ЫКА, а также изменений, развивающихся под влиянием химиолучевой терапии. Выявлены нарушения в виде снижения Т-лимфоцитов /по марке-там СД З, СД Ь/, цитотоксических /активированных клеток /СД 38.RFB-I, СД 16, HLA-Дг» клеток, экспрессирующих линией неограниченные антигены / HLA-I, СД 18), а также повышением частоты лимфоцитов, несущих рецепторы к трансферрину (СД 71) и интерлейкину-2 /СД-25/.
Показано влияние различных неоадъювантных видов лечения на рецепторный статус опухоли. Выявлены закономерности для прогноза течения заболевания при различных концентрациях РЭ, РП, и РГ. Впервые в 'стране произведено исследование по изучению рецепторов эпидермального фактора роста в опухоли и лимфоузлах после неоадъювантной хиыиолучевой терапии.
Впервые в стране и за рубежом изучено состояние местного иммунного ответа в опухоли и регионарных лимфоузлах под действием неоадъювантной химиолучевой терапии.
Исследован фенотип первичной опухоли и ее метастазов. Проведен сопоставительный анализ его с особенностями клинического течения заболевания и некоторыми морфологическими параметрами. Показана возможность выявления единичных раковых клеток в регионарных лифоузлах с помощью отечественных ЫКА ИКО-25 и HMFf -I-антигену, что позволяет установить инстинную распространенность опухолевого процесса. Выявлении некоторые биологические особенности развития местнораспространенного рака молочной железы.
Практическая значимость
Разработана тактика лечения больных с местнораспространен-ным раком молочной железы с применением неоадъювантной химиолучевой терапии.
Доказано преимущество радикальной мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы по Нейти и с сохранением обеих грудных мышц по Маддену перед операцией Холстеда.
Определены показания к органосохранякцим операциям при мест-нораспространенным раке молочной железы.
Показана возможность применения моноклональных антител для диагностики единичных метастатических клеток в регионарных лимфатических узлах с помощью моноклональных антите« ИКО-25. Установлено, что выявленньеиммунологические нарушения необходимо учитывать при проведении специальных видов лечения.
Показано, что прогрвссирование опухолевого процесса после неоадъювантной химиолучевой терапии наблюдается чаще при HLA-Ги HLA-I1 - фенотипе опухоли.
Выявлено, что метастазирование рака молочной железы в регионарные лимфоузлы сопровождается снижением уровней инфильтрации опухоли Т-лим$оцитами, миеловокрофагами и плазыоцитами.
Полученные результаты исследования позволяют предположить, что значительное увеличение частоты обнаружения гиперплазии
соответствующих зон лимфоузла может являться одним из неблагоприятных прогностических признаков, указывающих на возможность появления отдаленных метастазов.
Основные положения, выносимые на защиту.
I. Лечение местнораспространенного рака молочной железы должно быть комплексным, включающим как обязательный этап неоадъю -ватную терапию.
2.Из существующих способов лечения неоадъювантная химиолу-чеваятерапия является самым высокоэффективным методом, обеспечивающим максимальную общую и беэрецидивную продолжительность жизни больных.
-
Оперативное вмешательство необходимо включать в план комплексного лечения местнораспространенного рака молочной железы после эффективных неоадъювантных мероприятий. Консервативное лечение неэффективно.
-
Операциями выбора, на сегодняшний день, при местнорас-пространенном раке молочной железы являются радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы по Пейти и радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц по Маддену.
-
Органосохраняющие операции могут быть использованы при условьЬс формах местнораспространенного рака молочной железы. Показаниями к их выполнению являются Т2-З^І-2'стаДИи после эффективной неоадыовантной . химиолучевой терапии с уменьшением размеров опухоли до 2 и более см.
-
При местнораспространенном раке молочной железы неблвдаются выраженные иммунологические нарушения, заключающиеся в снижении Т-лимфоцитов, цитотоксических /активированных клеток, клеток, экспрессирующих линией неограниченные антигены с одновременным повышением лимфоцитов, несущих антигены к рецепторам интерлейкина-2 и трансферрину.
7 Неоадыовантная химиолучевая терапия обладает обратимым иммуносупрессивным эффектом.
8. Под влиянием различных видов неоадъювантного воздействия практически в половине случаев происходит изменение рецепторного статуса опухоли. Наиболее чувствительными к предоперационному лечению являются РЭРП-опухолевые клетки. Рецепторы эстрогенов более чувствительными, а рецепторы прогестерона - более устойчивы к различным неоадъювантным мероприятиям.
9. Выживаемость больных местнораспространенным раком молоч
ной железы зависит от исходного уровня рецепторов стероидных
гормонов в первичной опухоли.
-
Иммуноморфологическое исследование регионарных лимфоузлов при раке молочной железы с помощью моноклональных антител ИКО-25 позволяет более точно определить наличие в них метастазов и тем самым установить истинную распространенность опухолевого процесса и разработать тактику послеоперационного ведения больных.
-
Прогрессиррвание опухолевого процесса после химиолуче-вого лечения несколько чаще наблюдается при HLAWI и HLA-П - фенотипе первичной опухоли.
-
Неоадъювантная химиолучевая терапия сопровождается незначительным снижением местных иммунных реакций в опухоли.
Апробация работы. Арробация работы состоялась 8.ХП.92г. на научной конференции отделений опухолей молочйых желез, радиологии, химиотерапии, клинической фармакологии, лабораторий клинической радиоиммунологии, клинической биохимии ОНЦ РАМН, кафедр онкологии ЦИУ врачей и Медицинской Академии им.И.М.Сеченова.
По материалам диссертации опубликовано 21 работа в медицинских журналах и тематических сборниках. Получено 6 удостоверений на рационализаторские предложения.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на
