Содержание к диссертации
Введение
1 Обзор литературы 11
1.1 Характеристика люминального типа рака молочной железы 11
1.2 Особенности ультраструктуры рецепторов эстрогенов альфа 14
1.3 Роль неклассического геномного пути активации рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к проводимой терапии тамоксифеном 18
1.3.1 Влияние экспрессии факторов роста на эффективность проводимой терапии 18
1.3.2 Механизм реализации действия ростовых факторов 21
2 Материал и методы исследования 28
3 Результаты собственных исследований 40
3.1 Отдаленные результаты комбинированного лечения больных люминальным типом рака молочной железы в зависимости от основных клинико-морфологических параметров 40
3.2 Особенности экспрессии рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли 44
3.3 Исследование экспрессии рецепторов факторов роста в ткани опухоли, их сопряженность с исходом заболевания 48
3.4 Изучение особенностей ультраструктуры рецепторов эстрогенов, ее связи с основными морфологическими параметрами и исходом заболевания 51
3.5 Определение значимости изучаемых параметров опухоли в отношении исхода заболевания у больных люминальным раком молочной железы 57
Заключение 59
Выводы 67
Практические рекомендации 69
Список литературы
- Роль неклассического геномного пути активации рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к проводимой терапии тамоксифеном
- Механизм реализации действия ростовых факторов
- Особенности экспрессии рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли
- Изучение особенностей ультраструктуры рецепторов эстрогенов, ее связи с основными морфологическими параметрами и исходом заболевания
Роль неклассического геномного пути активации рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к проводимой терапии тамоксифеном
Одним из ключевых моментов в патогенезе опухолевого роста люминального рака молочной железы является активация рецепторов эстрогенов альфа [27, 155]. Активация ERa, расположенных в цитозоле клетки, осуществляется двумя основными путями: классическим геномным, реализуемым посредством воздействия эстрадиола, и неклассическим геномным - под воздействием ростовых факторов [85].
Наличие рецепторов к эстрогенам в ткани опухоли рассматривается в настоящее время как сигнал к возможному назначению того или иного вида эндокринотерапии. Наиболее ранние способы прогнозирования эффективности терапии тамоксифеном сводились к определению самого факта наличия экспрессии рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли. Положительная реакция рассматривалась как благоприятный прогностический критерий эффективности лечения [4, 70, 76].
В настоящий момент в качестве прогностических факторов рассматриваются степень экспрессии по данным иммуногистохимического исследования (процент опухолевых клеток, имеющих рецепторы) и интенсивность окрашивания (оценивается в баллах). Установлено, что высокие значения данных показателей ассоциированы с лучшей эффективностью проводимого лечения [6, 20, 49, 76, 154].
В 2006 г. Вторушин СВ. с соавт. показали прогностическую значимость особенностей распределения рецепторов эстрогенов альфа в отношении опухолевой прогрессии. Было установлено, что гетерогенное распределение рецепторов связано с высокой вероятностью лимфогенного и гематогенного метастазирования. Однако в этом исследовании не изучалась роль особенностей распределения рецепторов в предсказании эффективности планируемой антиэстрогенной терапии тамоксифеном [7].
Проводимые в настоящее время работы направлены на изучение ультраструктуры рецепторов эстрогенов альфа и ее влияния на эффективность лечения. Согласно современным представлениям ERa состоят из 5 доменов, наиболее изученными из которых являются центры активации (activating functions) AF-1 и AF-2 (рисунок 1) [37, 170].
Классический геномный путь активации рецепторов эстрогенов альфа реализуется посредством связывания эстрадиола с гормонзависимым участком AF-2 рецептора, а неклассический геномный путь - через взаимодействие белков регуляции клеточного цикла с гормоннезависимым центром AF-1 [77, 108, 115, 136].
Воздействие на AF-2 приводит к лигандзависимой активации ER, в то время как воздействие на AF-1 - к лиганднезависимой активации (перекрестная реакция фосфорилирования с путями активации ряда ростовых факторов) [82].
Объясняется это тем, что большинство участков, которые могут подвергаться фосфорилированию, расположено в N-конце рецептора эстрогенов альфа (что и соответствует центру AF-1). Основными локусами активации при этом являются serine 104, 106, 118 и 167 [105, 107].
В ряде клинико-экспериментальных исследований показано, что терапевтическое действие тамоксифена осуществляется посредством связывания и блокирования только домена AF-2 [99, 113, 115]. При этом домен AF-1 остается свободным и, следовательно, способен активироваться ростовыми факторами, тем самым снижая эффективность проводимой гормонотерапии тамоксифеном [82, 115].
С этих позиций изучение ультраструктуры рецепторов эстрогенов является важным для понимания ее роли в формировании резистентности к проводимой гормонотерапии, так как мутации и однонуклеотидные полиморфизмы в участках гена рецепторов эстрогенов альфа ESR1 (estrogen receptor alpha gene), ответственных за строение данных активационных центров, могут приводить к снижению активности рецептора в целом. Установлены области транскрипции гена ESR1, ответственные за строение активационных центров AF-1 и AF-2. Недавние исследования свидетельствуют, что значимыми являются полиморфизм в первом экзоне гена ERa - rs2077647 (С/Т), который локализуется в А/В-домене, что структурно соответствует лиганднезависимой функциональной области транскрипционной активации AF-1, и полиморфизм rs2228480 (G/A) в 8-м экзоне, который располагается в E/F-регионе, что соответствует лигандзависимой функциональной области транскрипции AF-2 [31, 63].
Ранее уже изучалось влияние однонуклеотидных полимофризмов гена ESR1 других локализаций - (Т397С) (rs2234693) и (A351G) (rs9340799), расположенных в 1-м интроне. Так, показана их связь с повышенным риском развития рака молочной железы, простаты, толстого кишечника, болезни Альцгеймера и тяжестью течения вирусного гепатита В [61, 69, 125].
Работы по изучению влияния полиморфизмов в 1-м и 8-м экзонах гена ESR1 на клинический прогноз немногочисленны. При этом данные структурные изменения рассматривались применительно не только к раку молочной железы. Так, Zehui Yan et al. продемонстрировали связь наличия мутации rs2077647 (1-й экзон) в клетках печени с неблагоприятным течением вирусного гепатита В [161]. У больных немелкоклеточным раком легкого наличие мутации в rs2228480 гена ESR1 (8-й экзон) ассоциировано с повышением содержания рецепторов эстрогенов в ткани опухоли и худшей выживаемостью таких пациентов [127]. По данным Long J.-R et al., наличие полиморфизма в rs2228480 (8-й экзон) ассоциировано с возрастом менархе. Так, у пациенток с наличием мутации возраст менархе был достоверно ниже в среднем на 4 месяца [ПО].
Интересными представляются данные о влиянии полиморфизмов в 1-м и 8-м экзонах гена ESR1 в опухолевых клетках рака молочной железы на прогноз течения заболевания. В одном из исследований показана связь наличия полиморфизма в участке rs2228480 (8-й экзон) с возрастом, в котором устанавливался диагноз РМЖ. Было выявлено, что пациентки, имеющие мутантный гомозиготный генотип, в среднем на 2 года младше больных с гетерозиготным или гомозиготным диким генотипом. В этом же исследовании отмечена тенденция к увеличению частоты мутаций в rs2228480 у пациенток, больных РМЖ, по сравнению со здоровыми женщинами. Оценивалась связь мутации в rs2077647 (1-й экзон) и rs2228480 (8-й экзон) с основными клиническими (возраст, состояние менструального цикла, сопутствующая патология) и морфологическими (размер опухоли, степень злокачественности, экспрессия ЭР, ПР, Her-2/neu) параметрами, однако статистически значимых данных получено не было [31].
В исследовании, проведенном Sakineh Abbas et al., изучались однонуклеотидные полиморфизмы в областях rs2077647 (1-й экзон), rs 1801132, rs2228480 (8-й экзон) гена ESR1 и кодона 392 гена ER]3. Было показано, что у женщин с ранним менархе (до 12 лет) и наличием полиморфизмов во всех трех участках гена рецепторов эстрогенов альфа риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет 60,4 % по сравнению с женщинами без данных проявлений. Также при сочетании указанных факторов было отмечено достоверно более частое лимфогенное метастазирование у больных раком молочной железы [28].
Большой интерес представляют данные крупного многоцентрового исследования BIG 1-98, в котором сравнивались отдаленные результаты адъювантной терапии летрозолом и тамоксифеном у пациенток с люминальным раком молочной железы, находящихся в постменопаузе. Было проанализировано 3303 образца опухолевых тканей. Установлено, что гомозиготный мутантный по rs2077647 (1-й экзон) генотип ассоциирован с более низкой частотой прогрессирования, но в то же время с более высоким значением Ki-67 [47].
Таким образом, можно отметить, что в настоящее время наличие мутации в 1-м и 8-м экзоне гена ESR1 рассматривается в литературе как фактор, сопряженный с неблагоприятным характером течения и соответственно исходом РМЖ. Работ, оценивающих связь с эффективностью проводимой антиэстрогенной терапии тамоксифеном, не найдено, что подтверждает актуальность изучения данного направления.
Механизм реализации действия ростовых факторов
Однако эти данные опровергаются другими авторами. Так, Jirstrom et al. отмечают, что повышенная экспрессия циклина D1 ассоциирована с низким риском рецидива [98]. Известны исследования, в которых также указывается на взаимосвязь с увеличением общей и безрецидивной выживаемости [45, 80, 92].
Активация циклина D1 происходит под воздействием митогенов, которыми могут выступать и ростовые факторы (IGF-1, VEGF, EGF). В ряде работ показана возможность циклина D1 связываться с рецепторами эстрогенов альфа совместно с кофактором SRC-1, тем самым активируя их по лиганд-независимому типу [171, 172, 173].
Гиперэкспрессия циклина D1, таким образом, может быть связана с резистентностью к тамоксифену. Исследование, проведенное Hui R. et al. in vitro, продемонстрировало, что повышенная экспрессия циклина D1 ассоциирована с повышенной активностью циклинзависимых киназ и интенсификацией клеточного цикла. Эффективность применения антиэстрогенов (тамоксифена) в колониях таких клеток была ниже в 2-2,5 раза [91].
Полученные данные позволили продолжить изучение связи экспрессии циклина D1 с эффективностью антиэстрогенной терапии. Примечательно исследование Robin L. Kilker и Maricarmen D. Planas-Silva, проведенное in vitro на клетках опухоли молочной железы MTR-3 (линия клеток, резистентная к тамоксифену). На опухолевых линиях при помощи малых интерферирующих РНК (siRNA), способных уменьшать экспрессию гена циклина D1, тем самым снижая уровень самого белка на (78±5) %, было показано, что снижение уровня циклина D1 достоверно ассоциировано со снижением уровня ключевого компонента S-фазы митоза клетки тимидина, а следовательно, со снижением клеточной пролиферации. Это свидетельствует о том, что циклин D1 играет важную роль в пролиферации тамоксифенрезистентных клеток [10, 101, 140].
Кроме того, в экспериментах было показано, что воздействие на клетки ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) - LY294002 - и ингибитора митогенактивирующей протеинкиназы (МАРК) - PD98059 - приводило к снижению уровня циклина D1. Выдвинуто предположение, что сигнальные пути РІЗК/Akt и MAPK/ERK1/2 регулируют экспрессию циклина в клетках рака молочной железы, резистентных к терапии тамоксифеном [106, 147].
Таким образом, отсутствие эффекта от адъювантной гормонотерапии тамоксифеном может быть связано как с изменением структуры рецепторов эстрогена, так и с возможностью реализации разных путей их активации. Изучение данных аспектов позволит с большей долей вероятности предполагать ожидаемую эффективность гормонотерапии, а следовательно, строить адекватную тактику лечения, что является весьма актуальным научным направлением.
Стадия заболевания оценивалась согласно международной классификации по системе TNM (7 издание AJCC, 2009 г.). У 35 (36 %) пациенток была установлена I стадия заболевания, у 47 (48,5 %) - ПА стадия, у 15 (15,5 %) - ПВ стадия.
Перед началом специализированного лечения выполнялся комплекс лабораторных и инструментальных исследований.
Общеклинические исследования включали общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, исследование свертывающей системы крови, электрокардиографическое исследование сердца.
С целью оценки распространенности процесса выполнялись рентгеновская маммография, ультразвуковое исследование (молочные железы, зоны регионального лимфооттока, печень), рентгенологическое исследование легких, остеосцинтиграфия.
Все больные получали комбинированное лечение в объеме оперативного вмешательства, а также лучевой и химиотерапии по показаниям. Органосохраняющее оперативное вмешательство (радикальная или секторальная резекция молочной железы с аксиллярной лимфодиссекцией) было выполнено 51 больной, радикальная мастэктомия - 46 больным. Адъювантная химиотерапия в виде 4-6 курсов по схеме FAC проведена 32 (33 %) пациенткам. Дистанционная лучевая терапия назначалась после органосохраняющих оперативных вмешательств и при мультицентричном характере роста опухоли и была выполнена 59 пациенткам. Обязательным компонентом адъювантного лечения для всех больных являлся прием тамоксифена в течение 5 лет в стандартной дозировке (20 мг/сут). Неоадъювантное лечение не проводилось.
Отдаленные результаты лечения оценивались по факту наличия прогрессии в виде появления отдаленных метастазов. В зависимости от этого были сформированы две группы пациентов: I группа - без признаков прогрессирования (п = 60), II группа - с прогрессированием заболевания (n = 37). Все случаи прогрессирования были отмечены на фоне адъювантной терапии тамоксифеном. Среднее время до прогрессирования составило (28,5 ± 17,8) мес. Исследуемые группы пациенток были сопоставимы по стадии заболевания и объему проведенного специализированного лечения (таблица 2).
Особенности экспрессии рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли
При соотнесении частоты встречаемости полиморфных вариантов гена ESR1 с характером распределения рецепторов эстрогенов альфа отмечено, что у больных, в опухолевых клетках которых определялась гомогенная окраска рецепторов, мутантного аллеля нет, в то время как при гетерогенном распределении он встречался в 25,7 % наблюдений (р = 0,014).
Анализ распределения аллелей гена ESR1 (rs2228480) у больных РМЖ был соотнесен с исходом заболевания (таблица 17). Оказалось, что в группе пациенток с благоприятным исходом частота встречаемости мутантного аллеля А составила 9,3 %, тогда как в ткани опухоли больных с прогрессированием заболевания она была значимо выше - 31,8 % (р = 0,01). Можно полагать, что наличие точечных мутаций в 8-м экзоне гена ESR1 является одной из причин неэффективности проводимой антиэстрогенной терапии тамоксифеном. рецепторов к трансформирующему фактору роста бетта отражены в таблице 19. Оказалось, что частота встречаемости мутантного аллеля 8-го экзона гена ESR1 также не связана с уровнем экспрессии рецепторов к TGF-p\
Особенности ультраструктуры 1-го экзона были соотнесены с основными изучаемыми критериями. Распределение аллелей гена в зависимости от характера распределения рецепторов эстрогенов альфа представлено в таблице 20. Показано, что частота мутации 1-го экзона гена не сопряжена с характером распределения рецепторов.
Наличие мутации в 1-м экзоне гена ESR1 соотносилось с отдаленными результатами терапии тамоксифеном (таблица 21). Показано, что отдаленные результаты, а следовательно, и эффективность проводимой терапии тамоксифеном не зависели от особенностей ультраструктуры 1-го экзона гена ERa. Таблица 21 - Частота встречаемости мутантного аллеля 1-го экзона гена
Поскольку реализация неклассического геномного пути активации ERa осуществляется при опосредованном воздействии ростовых факторов на центр AF-1, наличие мутации 1-го экзона гена ESR1 соотносилось с экспрессией рецепторов к факторам роста TGF-P и EGFR. При сопоставлении экспрессии рецепторов к TGF-P с особенностями молекулярного строения рецепторов эстрогенов альфа показано отсутствие сопряженности данных параметров между собой (таблица 22).
При соотнесении особенностей генетического строения 1-го экзона с экспрессией рецепторов к эпидермальному фактору роста 1 обнаружено, что частота встречаемости дикого аллеля в 1-м экзоне достоверно выше при высокой (более 30 % положительно окрашенных клеток) экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста (таблица 23; р = 0,027; х2 = 4,93). Таблица 22 - Связь частоты встречаемости мутантного аллеля 1-го экзона гена ESR1 с уровнем экспрессии рецепторов к TGF-P
Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что частота встречаемости мутация rs2228480 (G/A) в 8-м экзоне гена ESR1 составила 19,4 %. При этом гетерогенный характер распределения ERa оказался сопряжен с повышенной частотой встречаемости мутантного аллеля (А) 8-го экзона гена ESR1. Частота встречаемости данного мутантного аллеля была достоверно выше в группе пациенток с прогрессированием заболевания.
Частота мутации rs2077647 (С/Т) в 1-м экзоне гена ESR1 оказалась более высокой и была отмечена в 71,4 % случаев. Частота встречаемости дикого аллеля 1-го экзона была достоверно выше при повышенной (более 30 % положительно окрашенных клеток) экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста 1. Однако сопряженность частоты встречаемости данной мутации с характером распределения рецепторов эстрогенов альфа и эффективностью терапии тамоксифеном не установлена.
Определение значимости изучаемых параметров опухоли в отношении исхода заболевания у больных люминальным раком молочной железы
Для прогнозирования эффективности антиэстрогенной терапии тамоксифеном была построена математическая модель. В качестве независимых признаков выступали такие параметры, как состояние регионарных лимфатических узлов, степень экспрессии ERa и характер их распределения, полиморфизм 8-го экзона гена ESR1 и экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста 1. Уравнение регрессии имеет вид Y = -5,66 + l,03Xi + 0,38Х2 + 1,67Х3+ 1,2 + 1,22Х5, где Y - значение уравнения регрессии; -5,66 - значение коэффициента регрессии свободного члена; Xi - состояние регионарных лимфатических узлов (0 - нет пораженных лимфоузлов (N0), 1 - метастазы в лимфоузлах (N1)), 1,03 - значение коэффициента регрессии признака; Х2 - степень экспрессии ERa в ткани опухоли ( 0 - менее 70 %, 1-70 % и более), 0,38 - значение коэффициента регрессии признака; Х3 - экспрессия рецепторов EGFR (0 - отрицательная экспрессия, 1 -положительная экспрессия), 1,67 - значение коэффициента регрессии признака; Х4 - полиморфизм в 8-м экзоне гена ESR1 (1 - гомозигота по дикому аллелю (генотип GG), 2 - гетерозигота (генотип GA), 3 - гомозигота по мутантному аллелю (генотип АА)), 1,21 - значение коэффициента регрессии этого признака; X5 - характер распределения клеток, экспрессирующих ERa в ткани опухоли (1 - гомогенный, 2 - гетерогенный), 1,22 - значение коэффициента регрессии признака. Вероятность прогрессирования заболевания на фоне проводимой адъювантной терапии тамоксифеном определяется по формуле P = eY/(l + eY), где Р - значение вероятности развития признака; е - математическая константа, равная 2,72. В тех случаях, когда Р 0,5, следует ожидать высокую эффективность проводимого лечения, а при Р 0,5 - низкую эффективность антиэстрогенной терапии тамоксифеном и, как следствие, высокую вероятность прогрессирования заболевания. Чувствительность модели составила 85 %, специфичность - 65 %.
Изучение особенностей ультраструктуры рецепторов эстрогенов, ее связи с основными морфологическими параметрами и исходом заболевания
При оценке характера распределения рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли в зависимости от исхода заболевания обнаружено, что среди пациенток с прогрессированием процесса гетерогенное распределение составило 86,5 %, в то время как при благоприятном исходе данный показатель был значимо ниже -58,3 % (р = 0,007). Полученные результаты позволяют полагать, что такой морфологический параметр, как характер распределения рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли больных люминальным раком молочной железы, в значительной мере сопряжен с эффективностью гормонотерапии тамоксифеном.
Учитывая высокую сопряженность уровня экспрессии ERa и характера их распределения в ткани опухоли с отдаленными результатами лечения, был проведен анализ совместного использования этих показателей. К условно благоприятным были отнесены такие опухоли, в которых степень экспрессии ERa составляла 70 % и более и отмечался гомогенный характер их распределения, к неблагоприятным - в которых степень экспрессии менее 70 % и гетерогенный характер распределения. Показано, что одновременное сочетание таких неблагоприятных характеристик опухоли, как низкая экспрессия ERa и их гетерогенное распределение, достоверно чаще встречается в группе пациенток с прогрессированием заболевания (р = 0,006).
Для изучения возможной реализации неклассического геномного пути активации ERa и его влияния на исход заболевания была оценена взаимосвязь экспрессии рецепторов к факторам роста (EGFR, TGF-P) и белку-регулятору клеточного цикла циклина Die исходом заболевания.
Установлено, что сам факт наличия экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста в ткани опухоли больных люминальным РМЖ устойчиво ассоциирован с неблагоприятным исходом заболевания на фоне антиэстрогенной терапии тамоксифеном (р = 0,009). При этом выявленная закономерность сохранялась при различных уровнях экспрессии EGFR. В отношении трансформирующего фактора роста бета и циклина D1 в ткани опухоли аналогичных закономерностей получено не было. Отмечено отсутствие какой-либо сопряженности между экспрессией рецепторов к EGFR, TGF-P, циклину D1, основными показателями рецепторного статуса и характером распределения ERa.
У 49 пациенток в образцах опухолевой ткани оценивалось распределение полиморфных вариантов 8-го экзона гена ESR1 (rs2228480). Выявлено, что частота встречаемости мутантного аллеля составила 19,4 %.
При соотнесении частоты встречаемости полиморфных вариантов 8-го экзона гена ESR1 с характером распределения рецепторов эстрогенов альфа отмечено, что у больных, в опухолевых клетках которых определялась гомогенная окраска рецепторов, мутантный аллель отсутствовал, в то время как при гетерогенном распределении он встречался в 25,7 % наблюдений (р = 0,014).
Распределение аллелей гена ESR1 (rs2228480) у больных РМЖ было также изучено в отношении исхода заболевания. Оказалось, что в группе пациенток с благоприятным исходом частота встречаемости мутантного аллеля А составила 9,3 %, тогда как в ткани опухоли больных с прогрессированием заболевания она была значимо выше - 31,8 % (р = 0,01). Можно полагать, что наличие точечных мутаций в 8-м экзоне гена ESR1 является одной из причин неэффективности антиэстрогенной терапии тамоксифеном.
При анализе связи частоты встречаемости аллелей гена ESR1 (rs2228480) с экспрессией рецепторов к изучаемым факторам роста (TGF-P, EGFR) и циклину D1 значимых результатов получено не было.
У 48 пациентов в образцах опухолевой ткани проводилось изучение полиморфных вариантов гена ESR1 (rs2077647) в 1-м экзоне, что структурно соответствует активационному центру AF-1, посредством которого возможна реализация неклассического геномного пути активации рецепторов. Частота данной мутации оказалась высокой и была отмечена в 71,4 % случаев.
При анализе взаимосвязи частоты полиморфных вариантов гена ESR1 (rs2077647) с экспрессией рецепторов к EGFR, TGF-P и циклину D1 показано, что частота встречаемости дикого аллеля Т в 1-м экзоне гена ESR1 достоверно выше при высокой (более 30 % положительно окрашенных клеток) экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста (р = 0,03). В отношении TGF-P и циклина D1 таких данных получено не было.
Для прогнозирования эффективности антиэстрогенной терапии тамоксифеном разработана математическая модель. В качестве независимых признаков выступали такие параметры, как состояние регионарных лимфатических узлов, степень экспрессии ERa и характер их распределения, полиморфизм 8-го экзона гена рецепторов эстрогенов альфа и экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста 1. Эта модель позволяет с чувствительностью 85 % и специфичностью 65 % прогнозировать ожидаемую эффективность антиэстрогенной терапии тамоксифеном.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что характер распределения рецепторов эстрогенов альфа, наличие точечных мутаций в 8-м экзоне гена ESR1 и экспрессию рецепторов к эпидермальному фактору роста в ткани опухоли больных люминальным раком молочной железы следует рассматривать в качестве дополнительных информативных маркеров, сопряженных с эффективностью антиэстрогенной терапии тамоксифеном. Выявление данных параметров в биопсийном или операционном опухолевом материале позволит более обоснованно подойти к выбору вида планируемой эндокринотерапии и тем самым персонифицировать проводимое лечение.
