Введение к работе
Актуальность темы
В развитых странах увеличение продолжительности жизни населения влечет за собой рост заболеваемости злокачественными опухолями у лиц пожилого возраста. Лидирующим онкологическим заболеванием у женщин уже на протяжении длительного времени является рак молочной железы (РМЖ). В Российской Федерации доля этой патологии среди злокачественных новообразований женского населения составляет 20,1% (Чиссов В.И, Старинский В.В, Петрова Г.В., 2011).
С наступлением менопаузы у больных РМЖ возрастает роль эндокринотерапии, что определяется более частым присутствием в опухоли рецепторов к эстрогену и прогестерону (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., 2011).
Изучение экспрессии генов при раке молочной железы показало, что опухоли, в которых полностью отсутствуют рецепторы стероидных гормонов, отличаются по своим биологическим свойствам от карцином, экспрессирующих рецепторы эстрогенов или прогестерона даже в небольших количествах. Присутствие в опухоли рецепторов стероидных гормонов, особенно эстрогенов, является благоприятным фактором прогноза, предсказывающим эффективность гормонотерапии (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е, 2008).
На сегодняшний день тамоксифен продолжает оставаться основным препаратом при эндокринотерапии РМЖ. Использование тамоксифена, однако, ограничено развитием резистентности к данному препарату в опухолевых клетках. Существует точка зрения, которая утверждает, что тамоксифен выбивает пул эстрогеновых рецепторов и тем самым опухолевая клетка становится резистентной к действию антиэстрогенов (Корман Д.Б., 2010). Одни исследователи считают сохранность функциональных рецепторов к эстрогену и, таким образом, способность к ответу на другую гормональную терапию (Clarke R. et al., 2003). Сегодня целесообразность применения ингибиторов ароматазы для лечения эстроген-позитивного РМЖ не вызывает сомнения, однако многие тактические аспекты и проблемы остаются нерешенными. Ингибиторы ароматазы нарушают синтез эстрогенов, но тем не менее, они не решают проблему лечения рака молочной железы из-за того что существуют другие пути стимуляции роста опухоли и развития резистентности к эндокринотерапии. Наиболее противоречивым можно считать вопрос о прогнозировании эффективности адъювантной терапии.
В настоящее время в некоторых странах мира существуют и набирают свою популярность многокомпонентные модели прогнозирования лечения рака молочной железы (Mammaprint, OnCotype DX и др.). Все они являются дорогостоящими и находятся все еще на стадии изучения, что не позволяет использовать в рутинной практике при планировании лечения больных с гормонозависимым РМЖ (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2012).
Поиск адекватных опухолевых маркеров, прогнозирующих адъювантную эндокринотерапию рака молочной железы, является актуальной проблемой в современной онкологии. Многие опухолевые маркеры входят в многокомпонентные программы моделирования по лечению рака молочной железы. Однако существуют противоречивые данные о роли опухолевых маркеров при планировании адъювантной эндокринотерапии РМЖ. На съезде Американского общества клинических онкологов (ASCO) в 2007 году было сообщено, что катепсин D, cyclin D, p27, p21, p53, тимидинкиназа, Ki 67, топоизомераза II, CTK не могут быть рекомендованы для применения в повседневной практике (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2011). Не существует достаточно данных для того, чтобы использовать эти маркеры пролиферации для распределения больных на несколько групп в зависимости от прогнозируемого результата.
Представленные единичные данные литературы по изучению экспрессии циклина D1 в клетках РМЖ, указывают на его участие в развитии резистентности к тамоксифену и предиктивную способность при планировании эндокринотерапии РМЖ (Osborne C.K, Arteaga C.L., 2003). Считается, что блокирование циклина D1 может снижать пролиферацию клетки, а также препятствовать эффекту антиэстрогеновых препаратов (Bindels E.M.J. et al., 2002). Несмотря на все эти немногочисленные доказательства роли циклина D1 в формировании резистентности к тамоксифену, на сегодняшний день недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать измерение циклина D1 для распределения больных на группы в зависимости от прогноза.
Становиться очевидным, что изучение вопроса о роли экспрессии циклина D1 в прогнозировании лечения гормонозависимого РМЖ у пожилых женщин является актуальным и требует подробного дальнейшего исследования.
Цель работы
Улучшение результатов лечения рака молочной железы у больных пожилого возраста.
Задачи исследования
-
Определить в опухолевых клетках уровень экспрессии циклина D1 у женщин пожилого возраста при эстроген-позитивном раке молочной железы, ранее получавших тамоксифен в адъювантном режиме и не имевших местного рецидива или прогрессирования опухолевого процесса в течение 5 лет.
-
Определить в опухолевых клетках уровень экспрессии циклина D1 у женщин пожилого возраста при эстроген-позитивном раке молочной железы ранее получавших тамоксифен в адъювантном режиме с развитием местного рецидива или прогрессирования опухоли в течение 5 лет.
-
Сравнить показатели уровней экспрессии циклина D1 в группах и определить его прогностическую значимость для эстроген-позитивного рака молочной железы у пожилых женщин.
-
Определить граничный уровень циклина D1 для назначения тамоксифена или ингибиторов ароматазы в адъювантном режиме при позитивном статусе эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.
-
Дать оценку безрецидивной выживаемости у пожилых пациентов при раке молочной железы, которым была назначена адъювантная терапия анастрозолом с учетом экспрессии циклина D1.
Научная новизна работы
Выполнена оценка уровня экспрессии циклина D1 и определена его прогностическая значимость при эстроген-позитивном раке молочной железы у женщин пожилого возраста, принимавших тамоксифен в адъювантном режиме.
На основании полученных результатов разработана методика, позволяющая оптимизировать назначение гормональной терапии пожилым женщинам.
Практическая значимость
Внедрено в клиническую практику определение экспрессии циклина D1 как маркер распределения больных на группы в зависимости от прогноза при планировании адъювантной эндокринотерапии у пожилых женщин при раке молочной железы.
Определение уровня экспрессии циклина D1 в опухолевых клетках рака молочной железы включено в методику обследования для планирования лечения женщин в пожилом возрасте при раке молочной железы, которым показана в адъювантном режиме эндокринотерапия.
Положения, выносимые на защиту
-
Экспрессия циклина D1 в клетках РМЖ ниже 30 % является прогностически благоприятным показателем при планировании адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном и указывает на относительно невысокий риск прогрессирования.
-
Экспрессия циклина D1 в клетках РМЖ выше уровня 30 % является прогностически неблагоприятным фактором и характеризуется высокой вероятностью рецидивов и прогрессирования опухоли на фоне терапии тамоксифеном, что приводит к необходимости назначения в адъювантном режиме ингибиторов ароматазы.
-
Назначение анастрозола в адъювантном режиме женщинам пожилого возраста с экспрессией циклина D1 более 30% в опухоли увеличивает безрецидивную выживаемость в среднем на 7 месяцев в сравнении с адъювантным приемом тамоксифена при наблюдении в течение 27 месяцев.
Апробация работы
Основные результаты и положения работы доложены на 7 и 8 ежегодной международной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2010, 2011 год), 11 Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва, 2011 год), Всероссийской ежегодной конференции, посвященной 65-летию Санкт-Петербургскому городскому клиническому онкологическому диспансеру (Санкт-Петербург, 2011 год), 34 Международной конференции по проблеме рака молочной железы (США, Сан-Антонио, 2011 год), Евразийском форуме по опухолям молочной железы (EAFO) (Москва, 2011 год), 8 Международной европейской конференции по проблеме рака молочной железы (Австрия, Вена, 2012 год).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 7 – в отечественной и 2 – в зарубежной печати, 3.– в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем работы
