Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Рак молочной железы у женщин молодого возраста ассоциированный с мутациями в гене BRCA1 и BRCA2. Современное состояние проблемы (обзор литературы) 11
1.1. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы.
Гены BRCA1/2 .11
1.2. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 и связь с молодым возрастом .13
1.3. Особенности анамнеза и репродуктивного статуса у молодых больных РМЖ, носительниц мутаций в генах BRCA1/2 15
1.4. Молекулярно-биологические особенности рака молочной железы у носительниц мутаций генов BRCA1/2 17
1.5. Клинико-морфологические особенности рака молочной. железы у носительниц мутаций генов BRCA1/2 20
1.6. Особенности течения и прогноза РМЖ у больных молодого. возраста, носительниц мутаций генов BRCA1/2 22
Глава II. Материалы и методы 31
2.1. Методы исследования и анализа результатов .32
2.2. Общая характеристика больных .38
2.3. Лечение 44
Глава III. Сравнительная характеристика анамнестических и клинико-морфологических особенностей BRCA1-ассоциированного и спорадического РМЖ 51
3.1.Анамнестические особенности .51
3.1.1. Возраст больных 51
3.1.2. Репродуктивный статус 52
3.1.3. Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям .53
3.1.4. Заболевания репродуктивной системы .54
3.2. Клинико-морфологические особенности BRCA1-ассоциированного и спорадического РМЖ .55
3.2.1. Локализация опухоли 55
3.2.2. Размеры опухоли .57
3.2.3. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов .58
3.2.4. Стадирование процесса .65
3.2.5. Фоновые заболевания 68
3.2.6. Гистологический тип опухоли .68
3.2.7. Степень злокачественности 69
3.2.8. Лимфоваскулярная инвазия 71
3.2.9. Рецепторный статус опухоли .72
3.2.10. HER-2/neu .77
3.2.11. Индекс пролиферации Ki-67 81
3.2.12. Молекулярные подтипы РМЖ .84
3.2.13. «Тройной негативный рак» 86
3.2.14. Лечебный патоморфоз 89
Глава IV . Прогноз рака молочной железы в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли у больных с наличием мутаций в гене BRCA1 92
4.1. Метастазы и рецидивы. Общие тенденции выживаемости 92
4.1.1. Локальные рецидивы 92
4.1.2. Отдаленное метастазирование .93
4.1.3. Безрецидивная выживаемость .100
4.1.4. Общая выживаемость .102
4.2. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от клинико морфологических особенностей 103
4.2.1. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от размеров опухолевого узла .105
4.2.2. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от лимфоваскулярной опухолевой инвазии .110
4.2.3. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от
молекулярного подтипа РМЖ .114
Глава V. Прогноз рака молочной железы в зависимости от проводимого лечения .119
5.1. Безрецидивная выживаемость в зависимости от проведенного лечения .121
5.2. Общая выживаемость в зависимости от проведенного лечения 123
5.3. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения неоадьювантной химиотерапии .125
5.4. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от объема оперативного вмешательства 129
5.5. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения химиолучевого лечения .136
5.6. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения гормонотерапии 144
Заключение .148
Выводы .163
Список литературы
- Мутации генов BRCA1 и BRCA2 и связь с молодым возрастом
- Общая характеристика больных
- Клинико-морфологические особенности BRCA1-ассоциированного и спорадического РМЖ
- Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от лимфоваскулярной опухолевой инвазии
Введение к работе
Актуальность темы
Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости раком молочной железы среди женского населения молодого возраста. По данным ряда авторов заболеваемость среди пациенток в возрастной группе до 35 лет составляет от 2,6 до 16% от общей популяции больных раком молочной железы (Давыдов М.И., 2006; Закиряходжаев А.Д., 2007; Innes К., 2000; Kothari А., 2002).
Ряд авторов выделяет факт наличия особенностей в клиническом течении РМЖ у женщин молодого возраста (Innes К., 2000; Gajdos С, 2000; Hanby М., 2002; Закиряходжаев А. Д., 2007). Заболевание у них ассоциируется с «биологически более агрессивным раком», представленным более распространенной стадией, «рецепторотрицательным» статусом, высокой степенью злокачественности, склонностью к рецидивированию (Arriagada R., 2003; Zhou X., 2004; Klauber-De More, 2006). Так, при схожей лечебной тактике отмечаются более низкие отдаленные результаты, чем у более пожилых пациенток (Aebi S., 2000). Показатели выживаемости молодых пациенток до 40 лет, вне зависимости от стадии заболевания, ниже, чем в группе больных в менопаузе: 75% (25-30 лет) по сравнению с 86% в более старших группах (Ries L., 2007). Таким образом, молодой возраст, по утверждению ряда авторов, является независимым фактором плохого прогноза, повышающим риск рецидивирования, метастазирования и риск
смерти.
На сегодняшний день установлено, что около 5% случаев РМЖ в молодом возрасте возникает на фоне терминальных мутаций, генетической основой которых являются гены репарации BRCA1 или BRCA2. В остальных случаях заболевание возникает спорадически и не имеет жестко детерминированной генетической предрасположенности. Различия в
молекулярном патогенезе между BRCA-ассоциированными и спорадическими опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут различаться по фенотипическим и прогностическим признакам. Ряд исследований показал, что BRCA1 -ассоциированные опухоли чаще представлены протоковым раком, не имеют рецепторов ER и PgR, Нег-2/neu негативны, имеют более высокую степень злокачественности по сравнению со спорадическим РМЖ. ЕЖСА2-ассоциированные опухоли напротив, обычно экспрессируют ER и PgR и для них характерна тенденция к более высокой дифференцировке (Johnson S. 2002; Robson М., 1998; Atchley D., 2008). Таким образом, очевидна связь патоморфологических характеристик опухоли с типом носительства наследственных мутаций генов BRCA1/2.
Спорным до настоящего времени остается и вопрос о течении и прогнозе заболевания в зависимости от наличия мутаций в генах BRCA. В ряде европейских исследований было показано, что наличие мутации BRCA1/2 сочетается с неблагоприятным клиническим исходом у женщин молодого возраста (Robson М., 1998), вплоть до чрезвычайно неудовлетворительных показателей выживаемости (Turner В. 1999., Pierce L. 2006). Другие же исследователи не показали разницы в оценке выживаемости между группами больных РМЖ с мутациями и без них (Johansson О., 1998; Verhoog L.,1998; O'Shaughnessy J., 2011). В этой связи дискуссионным остается вопрос,- можно ли прогнозировать исход заболевания, основываясь на молекулярно-генетических особенностях РМЖ.
Таким образом, актуальным является расширение знаний о взаимосвязи наличия терминальных мутаций в генах BRCA и развитии болезни в столь прогностически неблагоприятной группе молодых женщин, больных РМЖ. Все это требует более детального изучения клинических и биологических особенностей РМЖ ассоциированного с мутациями в генах
BRCA1/2 с целью выявления криериев прогноза заболевания и определения оптимальных подходов в лечении.
Цель исследования Изучение анамнестических, клинических и патоморфологических особенностей рака молочной железы у пациенток молодого возраста (до 35 лет), а также определение прогноза заболевания, в зависимости от BRCA статуса и вариантов проводимого лечения.
Задачи исследования
-
Определить анамнестические особенности BRCA-ассоциированного РМЖ у женщин молодого возраста.
-
Оценить клинические и патоморфологические характеристики рака молочной железы у молодых женщин с учетом патологии генов BRCA.
-
Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли.
-
Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.
Научная новизна Впервые на Российской популяции изучены анамнестические и клинико-морфологические особенности РМЖ у пациенток молодого возраста (до 35 лет), носителей мутаций в генах BRCA1. Определены критерии прогноза заболевания в зависимости от клинико-морфологических и генетических особенностей опухоли. Полученны данные о прогнозе РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.
Практическая значимость Полученные данные анамнеза заболевания, клинического течения, морфологических особенностей и прогноза РМЖ, ассоциированного с
мутацией в гене BRCA1, планируется использовать в практической деятельности клинических отделений учреждений здравоохранения, а также в научных дисциплинах медицинских ВУЗов, с целью разработки и выбора оптимальных подходов к проблеме лечения и профилактики рака молочной железы у молодых женщин с наличием генетической патологии.
Внедрение результатов в практику
Результаты диссертации освещены в 5 журнальных публикациях, 3 из которых опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах рекомендованных ВАК. Также полученные новые сведения диссертации используются в диагностическом и лечебном процессе отделения радиохирургии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Основные положения диссертации предствлены на XI Всеросийском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2010).
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции с участием отделения радиохирургии, отделения опухолей молочных желез, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения диагностики опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения, отделения реконструктивной и сосудистой хирургии, лаборатории клинической онкогенетики НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, кафедры онкологии ПМГМУ им. И М. Сеченова, состоявшейся 23 ноября 2012 года.
Структура и объем работы
Мутации генов BRCA1 и BRCA2 и связь с молодым возрастом
Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. Приходится констатировать эту тенденцию и у женщин молодого возраста. Так, по данным ряда авторов, за истекшие 20 лет произошло, так называемое, «омоложение» РМЖ. Одни исследователи утверждают, что у пациенток в возрастной группе до 35 лет заболеваемость составляет от 2,6 до 7,5% [7, 11], по данным других авторов от 6 до 16% [76, 90] от числа всех больных РМЖ. На сегодняшний день установлено, что все большее значение в развитии РМЖ у молодых пациенток приобретает фактор наследственной предрасположенности.
В последнее десятилетие решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики РМЖ связывают с открытиями в области молекулярной генетики, благодаря которым появилась возможность выявлять гены, вовлеченные в процесс канцерогенеза и определяющие предрасположенность к данному заболеванию. На сегодняшний день мы уже можем дифференцировать наследственные и спорадические формы РМЖ в зависимости от того, в какой клетке - герминальной или соматической произошло повреждение генетического аппарата. В результате стало возможным детальное изучение наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, генетической гетерогенности рака этой локализации и на этой основе выявление лиц с потенциально высоким риском заболевания, для последующего применения эффективных профилактических и адекватных лечебных мер.
До 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. Позже была выделена особая нозологическая единица – «наследственный рак молочной железы», в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов [60,59,79,114]. Установлено, что околоколо 5-10% РМЖ относятся к наследственному. В 1990г. был выявлен первый наследственный ген BRCA1, а в 1994 году – ген BRCA2 (Breast Cancer Associated) [59, 52].
Гены BRCA1 и BRCA2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Ген BRCA-1 локализован в 17 хромосоме. Экспрессия его увеличивает общий риск до 85%, причем в 33-50% в возрасте до 50 лет и в 56-87% в возрасте до 70 лет. Общий риск в популяции по соответствующим возрастам – 2% и 7% соответственно. В 28-44% экспрессия его увеличивает риск развития рака яичников вне зависимости от возраста [9, 10, 11, 12]. Ген BCRA-2 локализован в 13 хромосоме, экспрессия его также увеличивает риск до 85% [3, 5, 70, 83]. Исследователями установлено, что экспрессия данного гена является фактором риска для развития высокодифференцированного РМЖ с низким митотическим индексом [70, 116]. По данным C. Gajdos с соавт. (2000) молодые пациентки чаще обладают наследственностью, отягощенной по РМЖ или раку яичников [65]. Генные мутации BCRA1 и BRCA2 на сегодняшний день наиболее хорошо изученные генетические факторы риска развития РМЖ в молодом возрасте [70]. По данным Федоровой О.Е с соавт. (2007) приблизительно в 5% случаев РМЖ возникает на фоне герминальных мутаций гена BRCA1 или BRCA2, причем на долю мутаций BRCA2 приходится только 0,5% [32]. Еще 15%-20% РМЖ ассоциировано с полиморфизмами генов, выступающих в роли модификаторов риска. Имеются данные о том, что риск развития РМЖ в течение жизни у женщин с мутациями генов BRCA составляет 87 % [60]. Молекулярные исследования BRCA1/2 генов, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций этих генов.
Международная база данных (Breast Cancer Information Core, http://www.genome.nih.gov) содержит свыше 300 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2. Наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 в странах Восточной Европы, включая и Россию, является мутация 5382 insC в экзоне 20. Частота этой мутации, по данным различных авторов, колеблется в генетически отягощенных семьях от 10 до 63%. Как показало исследование, выполненное в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, в 78,6% случаев наследственный РМЖ ассоциирован с мутацией 5382 insC в экзоне 20 гена BRCA1 [4].
Мутации генов BRCA1 и BRCA2 и связь с молодым возрастом. В недавно проведенных молекулярно-генетических исследованиях с использованием полиморфных микросателлитных маркеров, преобладала потеря гетерозиготности аллелей генов BRCA1 и BRCA2 при спорадических случаях РМЖ у женщин моложе 35 лет [83, 54]. В тоже время, в ряде ведущих европейских исследований, было показано, что потеря гетерозиготности аллелей генов BRCA1 и BRCA2 сочетается с неблагоприятным клиническим исходом у женщин молодого возраста [116,38].
По данным отечественных ученых при оценке «возрастзависимой» пенетрантности, пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в возрастной период 35-39 лет. Тогда как в группе больных-носителей мутаций гена BRCA2 повышение заболеваемости наблюдается в 43 и 54 года [22]. В одном исследовании было показано, что больные с BRCA2-положительным тройным негативным раком молочной железы на момент постановки диагноза были старше, чем пациентки с BRCA1-положительными тройными негативными опухолями. Но основная исследованная популяция BRCA2-положительных больных достоверно не отличалась от BRCA1-положительных и BRCA-отрицательных пациенток по возрасту на момент постановки диагноза [41].
Общая характеристика больных
Оценка степени выраженности лечебного патоморфоза проводилась по следующим признакам: I степень – слабо выраженный патоморфоз. Структура опухоли почти полностью сохранена. Определяются небольшие очаги дистрофически измененных клеток, чем объясняется значительный их полиморфизм на отдельных участках опухоли. II степень – умеренный патоморфоз. Структура опухоли на значительном протяжении сохраняется, отмечаются очаговые разрастания соединительной ткани. Дистофические изменения имеют место лишь в части клеток (более половины площади среза опухоли). В основном это кариопикноз, вакуолизация цитоплазмы, появление отдельных атипичных клеток. Встречаются отдельные фокусы некроза, круглоклеточная инфильтрация стромы. III степень–выраженный патоморфоз. Структура опухоли нарушена, наблюдаются обширные разрастания соединительной ткани, иногда гиалинизированной. Определяются скопления отдельных атипичных клеток, окруженных гигантскими многоядерными клетками, лимфоидными или ксантомными элементами. Резко выражена дистрофия сохранившихся опухолевых клеток, видны гигантские многоядерные симпласты, обширные зоны некроза, большое количество патологических митозов. IV степень – почти полное исчезновение паренхимы опухоли. В части случаев в зоне бывшего опухолевого узла не удается увидеть ни одной опухолевой клетки, остаются только очертания узла, замещенного либо грануляционной, либо гиалинизированной тканью [70]. Характерно замещение некротизированной опухолевой ткани соединительной тканью, импрегнация ее солями извести, кистообразование. В окружающих тканях выявляются атрофические, дистрофические и склеротические изменения [20].
Иммуногистохимический метод (ИГХ) применяли для определения рецепторного статуса опухоли. До 2000 года рецепторы в опухоли преимущественно определяли методом биохимического анализа (БХ). «Рецепторположительными» для данного метода считались опухоли, в которых специфическое связывание гормона превышает 10 фмоль/мг белка цитозоля. В дальнейшем ИГХ исследование рецепторов опухоли проводили с использованием моноклональных антител фирмы «Dako» на гистологических срезах. Позитивное окрашивание отмечали в ядрах опухолевых клеток и описывали в Н-Баллах. Результат колебался от 0 до 300 Н-Баллов. Рецепторный статус опухоли оценивался следующим образом: 0 - 49 -отрицательный , 50 - 100 -слабоположительный, 101 - 200 - умеренно положительный, 201 - 300 - сильно положительный. В настоящее время ИГХ метод интерпретируется иначе, позитивное окрашивание опухолевых клеток описывается в %, и соответственно позитивный гормональный рецепторный статус соответствует 1% позитивных опухолевых клеток или 3 баллов (максимум 8 баллов).
Для оценки рецепторного статуса в нашей работе значение приобретают две характеристики опухоли: рецептороположительная и рецептороотрицательная. При этом опухоль считали негативной по содержанию рецепторов эстрогена и прогестерона при отсутствии ИГХ-окрашивания РЭ- и РП-, и рецептороположительной при любом варианте ИГХ-окрашивания: РЭ+\РП+, РЭ+\PП-, РЭ-\РП+.
Для определения степени экспрессии рецептора HER-2/neu в опухолевых клетках применяли метод иммуногистохимического анализа с использованием тест-системы фирмы DАКО, Novocastra. С помощью ИГХ-метода выявлены 4 уровня экспрессии HER-2/neu, характеризующиеся по 4-х балльной системе- от 0 до 3. В случаях, когда опухолевые клетки не окрашивались антителами к HER-2/neu т.е. при полном отсутствии рецептора, или выявлении его на мембранах менее чем 10% клеток опухоли, по критериям FDA, опухоль расценивалась как отрицательная по экспрессии HER-2/neu (0 баллов). 1+ баллов соответствовали незначительному количеству рецептора на мембране более чем 10% клеток опухоли. Статус, оцененный как 0 и 1+, считали негативным, т.е. гиперэкспрессия белка и амплификация гена HER-2/neu отсутствовали. Статус равный 3+, расценивали как позитивный, т.е. отмечалась гиперэкспрессия белка и амплификация гена. При промежуточном окрашивании (2+), т.е. при умеренном количестве рецептора на мембранах более чем 10%, рекомендовалось проведение дополнительно FISH-реакции (флюоресцентная гибридизация in situ). Метод выполняли на срезах с того же образца, на котором проводилось иммуногистохимическое исследование. При положительном результате FISH-реакции опухоль относили к HER-2/neu положительной 3+.
На парафиновых срезах с помощью ИГХ-метода определяли уровень пролиферации опухолевых клеток путем подсчета Ki-67 позитивных ядер в 2000 раковых клеток. Ядерное окрашивание любой интенсивности фиксировали как позитивную для Ki-67. Традиционно, уровень пролиферации расценивается как низкий, если при ИГХ окрашивается 14% раковых клеток, и высокий, если окрашено 14% опухолевых клеток. Для генетического анализа больных использовалась ПЦР(полимеразно цепная реакция), конформационно – чувствительный электрофорез, включающий амплификацию экзонов изучаемых генов, электрофорез продуктов амплификации, секвенирование фрагментов ДНК, идентифицированных в качестве мутантных. Хромосомный анализ проводили на G - окрашенных метафазных пластинках лимфоцитов периферической крови, культивируемых по стандартной методике.
Клинико-морфологические особенности BRCA1-ассоциированного и спорадического РМЖ
При оценке показателей безрецидивной выживаемости были исключены больные с IV стадией заболевания на момент постановки диагноза (1 больная из группы BRCA1-ассоциированного РМЖ и 3 больных из контрольной группы). За наблюдаемое время в исследуемой группе прогрессирование заболевания было отмечено у 2 (11,8%) пациенток из 17 после комплексного лечения и у 4 (40%) из 10 после комбинированного. В контрольной группе после комплексного лечения выявлено 8 (11,4%) из 70 случаев прогрессирования заболевания, а после комбинированного лечения прогрессирование выявлено у 6 (50,0%) пациенток из 12.
В группе BRCA1-ассоциированного РМЖ показатели безрецидивной выживаемости за наблюдаемое время, при проведении комплексного лечения, были лучше, чем при проведении комбинированного лечения (р=0,115) (рис. 32) (табл. 60 а). В контрольной группе так же, безрецидивная
При сравнении показателей безрецидивной выживаемости между группами, среди пациенток получивших комплексное лечение, статистически значимых различий не получено (р=0,510). Статистически значимых различий не получено и при сравнении безрецидивной выживаемости между группами среди пациенток получивших комбинированное лечение (р=0,379)
В исследуемой группе за наблюдаемое время умерла 1 пациентка после проведенного комплексного лечения и 3 пациентки после комбинированного лечения. В контрольной группе умерло 3 пациентки, из них 2 после комплексного лечения и 1 после комбинированного лечения.
Оценивая общую выживаемость в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ среди пациенток получивших комплексное и комбинированное лечение, выявлено, что показатели общей выживаемости были лучше после комплексного лечения (р=0,103) (рис. 33) (табл.61 а). В контрольной группе показатели общей выживаемости также были лучше у больных после комплексного лечения по сравнению с больными после комбинированной терапии (р=0,427). (рис. 33) (табл. 61 б).
Сравнивая между собой показатели общей выживаемости в двух группах больных среди пациенток после комплексного и комбинированного лечения, статистически значимых различий между группами выявлено не было (р 0,05).
Неоадьювантная химиотерапия была проведена в 33,3% (n=10) случаев в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ и в 19,5% (n=17) в контрольной группе. В исследуемой группе за время наблюдения из 9 пациенток (была исключена одна больная с IV стадией), которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, у 3 (33,3%) было выявлено прогрессирование заболевания. Из них одна пациентка была с IIB стадией, одна-IIIB и еще одна пациентка с IIIC. В контрольной группе из 16 пациенток (исключена 1 больная с IV стадией) прогрессирование зафиксировано у 4 (25,0%). Из них 3 (75,0%) пациентки были с IIIC стадией и 1 (25%) с IIIB.
Анализируя безрецидивную выживаемость в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ, среди больных которым была проведена неоадьювантная химиотерапия и которым неоадьювантное лечение не проводилось, мы установили, что показатели безрецидивной выживаемости были лучше у больных, которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась, однако разница статистически не значима (р=0,102) (рис. 34) (табл. 62 а). Очевидно подобные результаты были получены в связи с изначально более плохим прогнозом заболевания у больных, получавших предоперационную химиотерапию.
В контрольной группе показатели безрецидивной выживаемости также были хуже у пациенток которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, по сравнению с пациентками, которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась (р=0,296) (рис. 34) (табл. 62 б).
При сравнении безрецидивной выживаемости в двух группах больных, среди пациенток которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, было установлено, что в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ и в контрольной группе, показатели безрецидивной выживаемости были сопоставимы, статистически значимых различий не выявлено (р=0,949), (табл. 62).
За время наблюдения в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ, из 10 пациенток, которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, умерло 2 (20,0%) пациентки с IIB и IIIC стадией заболевания. В контрольной группе из 17 пациенток, умерла 1 (5,9%), с IIB стадией заболевания.
Анализируя общую выживаемость в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ, среди больных, которым была проведена неоадьювантная химиотерапия и которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась, было установило, что показатели общей выживаемости, так же как и безрецидивной, были лучше у больных, которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась, однако разница статистически не значима (р=0,154) (рис. 35) (табл. 63 а).
В контрольной группе показатели общей выживаемости, у пациенток которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, были схожи с показателями у пациенток, которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась (р=0,507) (рис. 35) (табл. 63 б).
Сравнивая общую выживаемость больных после неоадьювантной химиотерапии между двумя группами, установлено, что общая 3-х летняя выживаемость была лучше у больных из контрольной группы, однако различия статистически не значимы (р=0,503).
Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от лимфоваскулярной опухолевой инвазии
Рак молочной железы на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы у женщин молодого возраста. По различным данным заболеваемость РМЖ у пациенток молодого возраста составляет от 2.6% до 16% от общей популяции больных РМЖ [7, 11, 76, 90].
На сегодняшний день установлено, что все большее значение в развитии РМЖ у молодых пациенток приобретает фактор наследственной предрасположенности. Приблизительно в 5% случаев РМЖ возникает на фоне герминальных мутаций гена BRCA1 или BRCA2, причем на долю мутаций BRCA2 приходится только 0,5% [32]. Подобные данные могут объяснять тот факт, что при проведении генетического исследования у пациенток молодого возраста больных РМЖ, нами не было выявлено ни одной истиной мутации в гене BRCA2, были выявлены только полиморфизмы данного гена, истинное значение которых не изучено.
Молекулярные исследования проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Международная база данных (Breast Cancer Information Core, http://www.genome.nih.gov) содержит свыше 300 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2. Наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 в странах Восточной Европы, включая и Россию, является мутация 5382 insC в экзоне 20. Как показало исследование, выполненное в ФБГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, в 78,6% случаев РМЖ связан с мутацией 5382 insC в экзоне 20 гена BRCA1 [4].
В проведенном нами исследовании использовались данные 117 пациенток, больных РМЖ, возраст которых на момент постановки диагноза не превышал 35 лет. Всем больным было проведено молекулярно -генетическое исследование генов BRCA1, BRCA2, мутации которых предрасполагают к развитию рака молочной железы. Из них мутации в гене BRCA1 были выявлены у 30 пациенток, у 87 - мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 выявлено не было.
Целью нашего исследования явилось определение и изучение анамнестических, клинических и патоморфологических особенностей рака молочной железы у пациенток молодого возраста, а также определение прогноза заболевания, в зависимости от BRCA статуса и вариантов проводимого лечения.
Ген BRCA1 является супрессорным геном с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. В нашем исследовании из всех наблюдаемых больных молодого возраста с выявленной мутацией в гене BRCA1, у 40% родственников I-ой и II-ой степени родства по женской линии в анамнезе был зарегистрирован рак молочной железы. В ряде исследований было показано, что мутация в гене BRCA1 в 28-44% увеличивает риск развития рака яичников [3, 5, 70, 83]. Однако у наблюдаемых нами пациенток с мутацией в гене BRCA1 и у их родственников I и II степени родства, нами не было выявлено ни одного случая рака яичников. Однако, в тоже время в первой группе отмечалась тенденция к более высокому проценту патологических состояний связанных с яичниками по сравнению с группой пациенток больных спорадическим РМЖ: 20% и 9,2% соответственно , что позволяет причислить этих больных к группе повышенного риска развития рака яичников в будущем.
По данным отечественных ученых при оценке возрастзависимой пенетрантности, пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в возрастной период 35-39 лет [22]. В нашем исследовании средний возраст больных РМЖ с выявленной мутацией в гене BRCA1 составил 31,8±3,3 года, медиана - 32,5 года. Средний возраст 149 пациенток, больных РМЖ без наличия мутации в гене BRCA1 был несколько ниже и составил 30,3,±3,4 года, медиана возраста была равной 31 году. Хотя нами и была полученная статистически значимая разница между группами по медиане возраста пациенток (р=0,025), различия между группами не существенные.
По мнению Jernstrom (2004), рожавшие женщины, носительницы мутаций BRCA, существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в молодом возрасте до 40 лет, чем нерожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет [49]. Таким образом, беременность увеличивает риск развития рака молочной железы у носителей мутации BRCA1, BRCA2 репродуктивного возраста. В нашем исследовании мы выявили, что действительно, в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ в 40% (n=12) РМЖ был выявлен именно на фоне беременности, в то время как в контрольной группе РМЖ выявленный на фоне беременности был отмечен в 9,2% (n=8). Разница между группами статистически значима (р=0,002). Таким образом можно предполагать, что беременность провоцирует риск развития РМЖ у носителей мутации BRCA1 в большей мере чем у больных спорадическим РМЖ. Исходя из этого, онкологически отягощенный анамнез и желание пациентки иметь беременность в ближайшем будущем, являются показанием для проведения молекулярно-генетического исследования на предмет выявления мутаций в генах BRCA1, BRCA2.
