Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 8
Глава 2 Материалы и методы 31
Глава 3 Результаты 43
Заключение 81
Выводы 94
Библиографический список 96
Введение к работе
Актуальность темы. Одним из центральных вопросов современной онкологии остается проблема рака молочной железы, занимающая первое место в структуре злокачественных новообразований у женщин. РМЖ является одной из наиболее частых причин смерти у женщин. По данным НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, 76% больных раком молочной железы, наблюдавшихся в течение как минимум 20 лет, умерли от «основного заболевания» (Семиглазов В.Ф., Ржанков СВ., Мигманова Н.Ш., 1985 ).
Несмотря на то, что рак молочной железы чаще встречается в возрасте старше 50 лет, в последние годы наблюдается тенденция к возрастанию доли молодых женщин (моложе 40 лет) по отношению ко всему массиву больных раком молочной железы от 6 до 16% (Goldhirsch с соавт., 2000). В понятие «молодые женщины» исследователи включают пациенток как моложе 35 лет (Кампалова-Полевая Е.Б., 1975), так и 40 лет и даже 50 лет (Fischer с соавт., 1985). Такой широкий диапазон возрастов, охватывающий понятие «молодые» женщины, приводит и к противоречивым оценкам выживаемости больных раком молочной железы молодого возраста и результатов их лечения.
В большинстве работ, касающихся как отдаленных результатов лечения, так и факторов, влияющих на эти результаты, сравнительный анализ проводится в группах по отношению к менструальной функции, т. е. выделяется пременопаузальные больные и постменопаузальные больные РМЖ, либо вообще не учитывается ни возраст, ни менструальная функция. Такой подход растворяет больных молодого возраста в массе пациенток «пременопаузальным раком», не позволяет объективно оценить результаты лечения больных молодого возраста, а также клинико-морфологические и другие прогностические факторы, влияющие на эти результаты. Одни авторы считают, что рак молочной железы у молодых пациенток не требует особо агрессивного подхода и может быть лечен обычными методами, применяемыми у больных других возрастных групп в зависимости от стадии заболевания (Belembaogo с соавт., 1992). Другие авторы считают, что у больных молодого возраста необходимо применять наиболее радикальные методы лечения, независимо от стадии рака молочной железы, чаще использовать адъювантную химиотерапию, так как в этой группе самая короткая продолжительность безметастатического периода и низкая выживаемость. Независимо от объема проведенного лечения, у молодых пациенток результаты лечения хуже по сравнению с больными более старших возрастных групп (Berg с соавт., 1995).
Несомненно, больные различаются между собой по эндокринно-метаболическому статусу, биологическим характеристикам опухоли, экспрессии рецепторов эстрогенов, генов р53, HER2/neu, по реакции на лечение, и, следовательно, по прогнозу заболевания.
Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся патогенетическим многообразием. С клинических позиций (с учетом достижений молекулярной генетики) можно выделить два основных патогенетических типав: гормонозависимый РМЖ с высокой экспрессией рецепторов эстроген (ЭР) и прогестерон (ПР) и гормонозависимый РМЖ, особенно с высокой экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (г E6F) особенно HER-2/neu. Очевидный прогресс эндокринотерапии, в особенности, в последние годы, появление нового поколения гормональных препаратов (чистых антиэстрогенов, агонистов ЛГ-рилизинг гормона, избирательных ингибиторов ароматазы), свидетельствуют об исключительной продуктивности корректного использования знаний об особенностях экспрессии рецепторов к регулирующим стероидным гормонам. Еще на экспериментальном этапе изучения семейства эпидермального фактора роста стало известно, что один из представителей его - ген HER2/neu встречается приблизительно в 25% опухолей больных РМЖ, характеризующихся особенно неблагоприятным прогнозом и малой чувствительностью к эндокринотерапии (Семиглазов В.Ф. ссоавт., 2001).
Наряду с агрессивным и стремительным клиническим теченим РМЖ у молодых женщин встречаются и весьма благоприятные по прогнозу опухоли с высокими показателями выживаемости безотносительно стадии РМЖ. Как соотносится « естественная» история РМЖ у молодых (т. е. его клиническое течение) с основными традиционными клинико-морфологическими признаками и молекулярно-генетическими характеристиками опухоли остается неясным. По-прежнему вызывает выбор адекватного лечения РМЖ у молодых женщин. Все названные свидетельствуют о высокой актуальности планируемой темы диссертации.
Цель работы. Улучшить результаты лечения РМЖ у молодых женщин.
Задачи:
1. Изучить общую и безрецедивную выживаемость больных молодого возраста в зависимости от методов лечения.
2. Изучить клинико-морфологические особенности опухолей больных РМЖ в молодом возрасте.
3. Изучить биологические особенности опухоли у больных РМЖ молодого возраста.
4. Уточнить прогностическую значимость гормонально-рецепторного статуса (ЭР, ПР) и уровня экспрессии HER2/neu.
Материалы и методы исследования
В работе планируется проанализировать истории болезни 500 больных раком молочной железы, лечившихся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с 1985 по 2000 г., в возрасте от 18 до 50 лет.
Планируется изучить клинические особенности РМЖ у молодых больных, гистологический тип опухоли, степень морфологической злокачественности опухоли по Bloom-Richardson или по Ellis, уровень рецепторов эстрогена и прогестерона. Экспрессия Her2/neu будет определяться с помощью иммуногистохимического исследования.
В работе будет проведено изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения. Непосредственные результаты лечения будут оцениваться по степени ответа (регресса) опухоли в ответ на неоадъювантное лечение (химиотерапия и или лучевая терапия).
Для изучения отдаленных результатов лечения будет определяться частота и сроки возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов, показателей безрецидивной и общей выживаемости. Последние будут рассчитываться по методу Kaplan-Meyer, позволяющему оценить кумулятивные показатели выживаемости при динамическом наблюдении. Математическая обработка в каждой лечебной группе будет рассчитываться с помощью актуриального (динамического) моментного метода Kaplan-Meyer с использованием ряда пакетов современных статистических программ NCSS (Namber Cruncher Statistical Sistem, Version 5.5; Published by Dr. J.L.Hintze; Keisville, Utah, 1988). Nepan (непарометрический анализ, разработанный в Ленинградском государственном политехническом институте в 1990 г. Яковлевым А.Ю., Зориным А.А., Кадыровой Н.Н.), STATISTICA 6,0. (Microsoft, 2000), позволяющих провести как анализ общей и безрецидивной выживаемости с учетом влияния различных факторов, так и выявить существенность различий между сравниваемыми группами с помощью непарометрических статистических критериев: logrank test, Wilkokson, Колмогоров-Смирнов. Другим параметром оценки различных методов лечения является частота возникновения как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов. В данных случаях статистическая достоверность различий будет изучаться с использованием критериев ХИ-квадрата и Фишера (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985). Для определения факторов прогноза будет применяться метод регрессионного анализа, согласно полупараметрической модели пропорционального риска по Коксу. Корреляционный анализ проведен по Kendall Таи.
На основании точного определения показателей выживаемости по каждому исследованию будут построены графические ее изображения — кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves).
Сопоставление показателей выживаемости в сравниваемых группах будет выполнено с помощью наиболее чувствительного и удобного lor-rank.
Научная новизна
Впервые на большом клиническом материале в условиях длительного периода наблюдения (до 20 лет) будут оцениваться выживаемость молодых пациенток в зависимости от клинико-морфологических признаков, будут определены оптимальные методы лечения, анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от стадии заболевания, характера предоперационного лечения, объема оперативного вмешательства, адъювантной терапии. В работе будет оценена клиническая значимость уровня экспрессии стероидных рецепторов (ЭР/ПР), а также HER2/neu у молодых больных РМЖ. Информация о наиболее эффективном лечении РМЖ молодых женщин будет получена из многочисленных рандомизированных проспективных исследований хирургического, химиотерапевтического, гормонального лечения, проведенных в 1 хирургическом отделении с 1985 по 2001 г.
Практическая значимость
Анализ многочисленных факторов, характеризующих биологические особенности РЖМ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, позволит обосновать выбор наиболее адекватного лечения РМЖ у молодых женщин.
Обзор литературы
Рак молочной железы. (РМЖ) является самым частым опухолевым заболеванием у женщин. Из 10 млн. новых случаев злокачественных опухолей различных органов, выявляемых в мире, 10% приходится на молочную железу (Семиглазов В.Ф., 2006). Ежегодно регистрируется-более 500 тысяч случаев РМЖ в Северной Америке, Западной Европе, Австралии и Новой Зеландии, где он возникает у 6% женского населения на протяжении жизни. Самая низкая, заболеваемость - РМЖ наблюдается в Африке, Юго-Восточной Азии, Японии, где вероятность заболеть РМЖ составляет одну треть по сравнению с Западом (Ellis I.O., 2005).
В структуре онкологической заболеваемости населения России в 2003 г удельный вес РМЖ у женщин составил 19,4% , в Санкт-Петербурге соответственно 19,6% (Мерабишвили В.М., 2005). Повозрастные показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями молочной- железы по Санкт-Петербургу за 2003 г равнялись до 30 лет — 12,4/оо,Др35 лет- 32,3/0о, до 45 лет 98,4/0о(Мерабишвили-В.М., 2004).
У женщин молодого возраста (до 45 лет) рак молочной железы является одной из основных причин инвалидизации и смерти. В структуру смертности от злокачественных заболеваний у женского населения России рак молочной железы занимает второе место - 16,4% (Ковалев Б.Н., 2002). Основной причиной смерти больных РМЖ является рецидив заболевания, т.е. отсроченное развитие отдаленных метастазов.
Как известно, показатели выживаемости напрямую зависят как от адекватного лечения, так и от стадии заболевания. 5-летняя выживаемость больных с IV стадией РМЖ не превышает 10%, в то время как при I стадии 90-95%) переживают 5-летний срок операции (Семиглазов В.Ф., 1992).
РМЖ среди больных моложе 35 лет встречается редко и составляет примерно 7% всех случаев рака данной-локализации [Winchester D.P., 1996]. Вероятность развития заболевания в этой возрастной группе оценивается менее чем в 1% [Напкеу B.F. et al., 1994]. Результаты более ранних исследований позволяют полагать, что РМЖ у молодых женщин по этиологии, клиническим особенностям и исходу отличается от карцином, возникающих в более старшем возрасте [Rechefordiere A et al., 1993; Velentagus Р, Daling J.R., 1994; Claus E.B., 1994; Marcus J.N., 1994; Lynch H.T et al., 1998; Colditz G.A., 1993]. Значимым фактором при рассмотрении РМЖ у молодых является связь с наследственной предрасположенностью, наследуемой по аутосомально-доминантному типу [Lynch H.T. et al., 1992; Shattuck-Eidens D et al., 1995; Easton D.F et al., 1994]. Местные рецидивы и билатеральные опухоли чаще развиваются у женщин с наследственными мутациями, явившимися причиной возникновения рака. В ряде исследований было показано, что прогноз заболевания у женщин молодого возраста хуже по сравнению с больными более старшего возраста [Rechefordiere A et al., 1993; Bonnier Р et al.,1995; Noyes R.D. et al., 1982; Chung M et al., 1996; Swanson GM, Lin CS 1994].
Чтобы получить более глубокие и достоверные сведения о раке молочной железы у молодых, Chen с соавт. (2000) провели ретроспективный анализ клинических особенностей и исхода этого заболевания у больных моложе 35 лет с диагнозом первичного рака молочной железы, наблюдавшихся в Госпитале принцессы Маргариты (Торонто) с 1965 по 1994г.
Анализ данных за более чем 30-летний период характеризуется определенными сложностями. Во-первых, улучшение методов лечения оказывает влияние на безрецидивную и общую выживаемость. Во-вторых, если опухолевый материал в течение болезни исследовался разными патоморфологами, могли возникнуть несоответствия в описании патологических характеристик, влияющих на исход. Тем не менее данные о двух наиболее важных факторах, оказывающих влияние на прогноз (размер и состояние лимфатических узлов) были доступны практически для всех пациенток. В—третьих, некоторым женщинам в последнее десятилетие могла быть проведена скрининговая маммография, что явилось причиной более ранней постановки диагноза и более благоприятного исхода.
Статистический анализ данных, полученных за 30 лет наблюдения, касался идентификации прогностических факторов для 4 показателей: 1) выживаемость, при этом статистическим «событием» является смерть от любых причин; 2) безрецидивная выживаемость, статистическим "событием" является любой рецидив; 3) локальный контроль, статистическим «событием» является возникновение местного рецидива; 4) вероятность развития билатеральной опухоли, статистическим «событием» — возникновение билатеральной опухоли. Время наступления статистического «события» измерялось от времени постановки диагноза. Местным рецидивом считали опухоль, возникшую в железе, подвергавшейся лечению, или в области послеоперационного рубца, а регионарным рецидивом -возникновение опухоли в подмышечных лимфатических узлах [Matthews RH et al., 1988]. Определение показателей общей выживаемости осуществлялось от момента первичного диагноза до даты смерти.
Величины, предположительно имеющие прогностическую значимость: 1) даты наблюдения: разделены на три декады 1965-1974, 1975-1984, 1985-1994; 2) тип сравнения: оценке подвергались больные с рецидивом заболевания, получавшие или не получавшие лучевую терапию в послеоперационном периоде; 3) возраст: 32 года и младше, старше 32 лет; 4) состояние лимфатических узлов: без метастазов, 1-3 узла с метастазами, 4 и более узлов с метастазами; 5) размер опухоли: 2 см, 2-5 см, 5 см; 6) семейный анамнез: любой родственник, страдавший РМЖ, нет больных родственников; 7) тип хирургического лечения: органосохраняющая операция, мастэктомия; 8) лучевая терапия: проводилась, не проводилась; местно-региональная ЛТ, облучение грудной клетки или железы, без ЛТ.
Для каждого из показателей существовало определенное количество недостающей информации из-за отсутствия данных о размере опухоли и состоянии лимфатических узлов. Также, в ряде случаев, отсутствовала информация, касающаяся химиотерапии, гормонотерапии, лучевой терапии и хирургического лечения. Известно, что выбор группы прогностических факторов путем регрессионного анализа со ступенчатой селекцией не всегда надежен. Большое число тестов, составляющее подобную процедуру, делает использование обычного показателя степени ошибки а 0.05 некорректным; ряд величин могут оказаться значимыми, хотя фактически они не влияют на исход. Более того, использование тех же самых данных для выбора модели и оценки регрессионных коэффициентов ведет к получению ненадежных результатов [Simon R, Altaian D.G,. 1994]. Для преодоления этих сложностей использовался статистический метод, предложенный Харрелом. При этом половина данных служит основой для разработки модели, другая же часть используется для проверки модели [Сох D.R., 1972]. Таким образом, всю исследуемую выборку случайным образом разделили на 2 равные группы: «исследуемая группа» (n = 501), на основе которой разрабатывалась модель, и «контрольная группа» (n = 501), на основе которой она проверялась. Стратегия выбора прогностических факторов представляет собой технику ступенчатого отбора при уровне значимости 0.05, с использованием модели Кокса (Сох proportional hazard) [Kaplan Е, Meier P., 1958]. Прогностические факторы, оказавшиеся статистически значимыми в «исследуемой группе», были затем проверены в «контрольной группе». Прогностические факторы являющиеся статистически достоверными в обеих группах достоверны и в общей группе. Тогда как статистические результаты между группами и в общей группе также недостоверны.
Материалы и методы
В этот раздел исследования, включались больные РМЖ до 50 лет T2N0-1M0 (при размере опухоли более 3 см), а также местно распространенным РМЖ T1-2N2M0, T3-4N0-1M0 по TNM классификации Международного противоракового союза 1980-2002гг (пересмотр). Все больные были разделены на две группы: 1 группа -получавших неоадъювантную химиотерапию в сочетании с лучевой терапией (198 больных); 2 группа — подвергшихся предоперационной лучевой терапии (159 больных). В указанных группах рассматривались все больные, и отдельно те пациенты, которые в последующем подверглись хирургическому лечению, т.е. операбельные случаи РМЖ. Цель исследования: оценить непосредственные (ответ опухоли) и отдаленные результаты лечения (безрецидивная и общая выживаемость). Критерии включения больных: - все больные до 50 лет; - морфологически доказанный рак молочной железы; - стадия заболевания - T2N1-2M0, T3-4N0-1M0; - отсутствие отдаленных метастазов при клиническом обследовании, остеосцинтиграфии, рентгенографии органов грудной полости, ультразвуковым исследованием печени; - отсутствие лактации и беременности; - отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению. Период включения больных в испытание: 1985—2001 г.
Лечение в сравниваемых группах: всем больным после проведения комплексного дооперационного обследования, включавшего осмотр, пальпацию, маммографию, эхографию и трепан-биопсию и гистологическое исследование или пункционную биопсию с цитологическим исследованием был поставлен диагноз «рак молочной железы» II и Ша стадий. Лечение в сравниваемых группах:
Схема CMF - циклофосфан по 600 мг/м2 , 5-фторурацил 600 мг/м2 и метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни курса, каждые 4 недели; Схема FAC - 5-фторурацил по 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день, доксорубицин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м2 в 1-й день, каждые 3 недели.
Через 10-14 дней по окончании 2-го курса неоадъювантной химиотерапии оценивалась степень регрессии опухоли и регионарных лимфатических узлов, и решался вопрос о повторном курсе химиотерапии. При сохранении отечности, гиперемии молочной железы менялась схема лечения (вместо CMF - FAC и наоборот), чтобы добиться полного эффекта и выполнить мастэктомию или, иногда, органосохраняющую операцию. Местное лечение: Лучевая терапия проводилась по стандартной методике, принятой в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова. Молочная железа облучалась двумя тангенциальными полями до суммарной дозы 50 Гр, зоны регионарного лимфоотока (подмышечные, над-подключичные лимфоузлы) до суммарной дозы 40-42 Гр. Парастернальные лимфоузлы облучались при центральной и внутренней локализации опухоли до суммарной дозы 40-42 Гр. Курс лучевой терапии занимал от 45-60 дней. Для проведения лучевой терапии использовались линейный ускоритель SL 75- 5Е 4 МэВ, гамма-терапевтическая установка «Рокус» Е 1,25 МэВ.
Использованы критерии оценки эффективности лечения в соответствии с критериями ВОЗ и МПРС. Выделяются следующие градации реакции опухолевого процесса на проводимую консервативную терапию: -полный ответ - 100% исчезновения всех проявлений опухолевого процесса (первичной опухоли и регионарных метастазов); -частичный ответ - уменьшение опухоли на 50% и более; -стабилизация - уменьшение опухоли менее чем на 50%; —прогрессирование — увеличение опухоли на 25% и более.
Режим наблюдения: в течение 1-го года - клиническое обследование и рутинные гематологические исследования выполнялись каждые 3 месяца, в течение 2-го — каждые 4 месяца, в течение 3-го и 5-го года - каждые 6 месяцев и далее ежегодно.
Кроме того, в течение первых 5 лет ежегодно выполнялись контрлатеральная маммография, рентгенография органов грудной полости, остеосцинтиграфия и ультразвуковое исследование печени, далее - по показаниям. Статистические методы: общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier. Представлены также кривые выживаемости. Сравнительный анализ эффективностей сравниваемых видов адъювантной терапии по общей и безрецидивной выживаемости выполнен с помощью log-rank test.
Результаты
Для оценки эффективности адъювантного лечения использовались показатели общей и безрецидивной выживаемости, которые в каждом исследовании рассчитывались по методу Kaplan-Meier (188), так как этот метод является наиболее точным и позволяет оценивать кумулятивные показатели выживаемости при динамическом наблюдении. Математическая обработка в каждой лечебной группе рассчитывалась с помощью актуриального (динамического) моментного метода Kaplan-Meyer с использованием ряда пакетов современных статистических программ NCSS (Number Cruncher Statistical System, Version 5.5; Published by Dr. J.L. Hintze;
Keisville, Utah, 1988), Nepan (непараметрический анализ, разработанный в Ленинградском государственном политехнической институте в 1990 г. Яковлевым А.Ю., Зориным А.А., Кадыровой Н.Н.), STATISTICA 6,0. (Microsoft, 2000), позволяющих провести как анализ общей и безрецидивной выживаемости с учетом влияния различных факторов так и выявить существенность различий между сравниваемыми группами с помощью непараметрических статистических критериев: logrank test, Wilkokson, Колмогоров-Смирнов. Другим параметром оценки различных методов лечения является частота возникновения как местных рецидивов так и отдаленных метастазов. В данных случаях статистическая достоверность различий изучалась с использованием критериев ХИ-квадрата и Фишера (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985). Достоверной считалась разница при р 0.05. Для определения факторов прогноза применялся метод регрессионного анализа, согласно полупараметрической модели пропорционального риска по Коксу (Peto R., 1977). Корреляционный анализ проведен по Kendall Таи.
На основании показателей выживаемости по каждому исследованию построены графические изображения - кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves).
Сопоставление показателей выживаемости в сравниваемых группах выполнено с помощью наиболее чувствительного и удобного log-rank test (Buyse М.Т., 1989).
В основе лечебных мероприятий при местно-распространенном РМЖ лежит комплексное воздействие, как на первичную опухоль, так и на организм в целом. К таким методам воздействия относятся неоадъювантная химиотерпия и лучевая терапия с последующим хирургическим этапом лечения. Необходимо отметить, что показания к операции определяются строго индивидуально.
Предварительно все больные были разделены по возрасту на две папуляции «относительно молодые» от 36 до 50 лет (306) и «очень молодые» до 35 лет (51). Больные были объединены в различные группы, распределяясь по одному из факторов (характеристики больной, стадия заболевания, комбинация лечения, вид химиотерапии). В зависимости от вышеперечисленных факторов проводилось изучение непосредственных результатов лечения (клинический и патоморфологический ответ) и отдаленных результатов лечения (общая и безрецидивная выживаемость). Общая выживаемость рассчитывалась как время от начала лечения до даты последнего обследования или даты смерти. Безрецидивная выживаемость рассчитывалась как время от начала лечения до даты рецидива заболевания или даты смерти. Под рецидивом заболевания понимались местнорегиональный рецидив (рост опухоли в зоне операции или в зонах регионального метастазирования), рак противоположной молочной железы или появление отдаленных метастазов.
Изучена 5-, 10- и в некоторых случаях 15-летняя общая и безрецидивная выживаемость. В таблице 3.1. представлены отдаленные результаты неоадъювантного лечения «относительно молодых» и «очень молодых» больных РМЖ без учета распределения по группам, а на рис.3.1, 3.2. изображены кривые выживаемости. Наибольшие потери, связанные в основном с гибелью больных от отдаленных метастазов, приходятся на первые 5 лет. Но все же половина больных пережила 5-летний рубеж, а 63% в группе «относительно молодых» и 52% «очень молодых» больных выжили без рецидива заболевания (см. табл.3.1, рис.3.1,3.2.).
