Введение к работе
Актуальность исследования Термин «Стромальиые опухоли (СО) желудочно-кишечного тракта (GIST- Gastrointestinal stromal tumor», впервые введен американскими патологами М Т Mazur и НВ Clark а і 983 г для обозначения лейомиом л леиомиосарком желудка, экспрессси-рующих иммуногистохимическ.іе маркеры, характерные для опухолей с нейро^енным типом диффереіщировки [Mazur МТ, Clark НВ 1983] Стромальиые опухоли редкая группа неоплазий, на дочю юторых приходится около 0,1 - 3% от всех опухолей ЖКТ, однако большинство исследователей считают, что истинная частота СО занижена, поскольку до недавнего времени их классифицировали как лейомиомы, лейомисаркомы и шванномы [МіеШпеп М et al, 1999, Pidhorecly I elal, 2000, DeMatteo R P et al, 2002, Joensuu H et al, 2002]
Изучение CO привело многих патологов к выводу о том, что GIST представляет собой гетерогенную по морфологическокгу составу группу новообразований, где фенотип опухоли варьирует от саркомаподобного («недифференцированного») до миогенного и/или нейрогенного [Pike AM et al, 1988, Erlandson RA et al, 1996, Suster S 1996] Это и объясняет отсутствие общих гистологических критериев для СО и соответственно, значительно затрудняет верификацию GIST при анализе микропрепаратов на световой микроскопии [Chan J К 1999, Berman J, O'Leary TJ 2001, Graadt van Roggen JF et al, 2001] Поэтому для идентификации CO необходимо иммуногистохимическое исследование (ИГХ), а экспрессия с-lut/CD117 и ряда других вспомогательных маркеров является определяющим фактором, на основании которого удается поставить диагноз [ Sarlomo-Rikala М et al, 1998, Demetn GD et al, 2002, Goldstein NS, Bosler DS 2006] Однако выбор и количество онкомаркеров, включаемых в ИГХ-панель для описания наиболее полного иммунофенотипа СО, с учетом дифференцировки, до настоящего времени так и остается предметом дискуссий [Lauwers G У etal, 1993, Shanks JH etal, 1996, Graadt van Roggen J F etal, 2001]
В апреле 2001 г было опубликовано сообщение о первом успешном применении препарата «Иматиниб» (CGP 57148, Glivec, STI 571) - представителе нового класса специфических ингибиторов тирозинкиназных рецепторов трех видов - c-kit, Bcr-Abl, PDGF-R, у больной 50 лет с метастатической СО желудка [Joensuu Н 2001] Дальнейшие исследования продемонстрировали, что пациентов с неоперабельными и метастатическими СО можно лечить препаратом «Иматиниб» в дозах от 400 до 800 мг/сут, с минимальными побочными эффектами, где частичный ответ, по данным разных авторов составляет от 62 до 69%, а стабилизация процесса, от 15 до 20% [Demetn GD etal, 2002, von Mehren M et al, 2002, Benjamin RS etal, 2003,] В связи с чем в настоящее время иматиниб de facto признан препаратом монохимиотерапии (МХТ) первой линии у больных с диссеминированными и неоперабельными СО [Joensuu Н et al, 2002, Bumming Р etal, 2003, Eisenberg BL etal, 2003,Мещеряков A A 2002, Поддубная ИВ 2005]
4 Таким образом, редкость дгнной патологии, отсутствие общих гистологических критериев
для СО, противоречивые сведения относительно иммуногистохимической картины GIST и как
следствие - затруднения в проведении дифференциальной диагностики, а также высокая
і эффективность таргетной терапии, являются теми объективными причинами требующими
уточнения и изучения целого рада аспектов данной проблемы, решение которых, позволит
снизить число диагностических ошибок, влияющих на выбор и эффективность лечебных
мероприятий
Цель настоящего исследования Разработка комплекса рекомендаций, по выявлению
стромальных опухолей, направленных на минимизацию диагностических ошибок и улучшение
результатов лечения
Задачи исследования*
-
Используя иммуногистохимический метод, выявить среди истинных гладкомышечных, нейрогенных новообразований и веретеноклеточных сарком стромальные опухоли, оценить их частоту в зависимости от локализации, пола и возраста
-
Проанализировать особенности клинического течения, пути метастазирования и морфологическую картину стромальных, истинных гладкомышечных, нейрогенных опухолей и веретеноклеточных сарком
-
Уточнить наиболее оптимальный состав панели антител и изучить частоту экспрессии иммуногистохимических маркеров в зависимости от гистологического строения и локализации стромальных опухолей
-
Определить возможности использования в дифференциальной диагностике стромальных опухолей, в качестве дополнительных методов, электронную микроскопию и полимеразную цепную реакцию, в режиме реального времени (real-time PCR)
-
Оценить перспективы лекарственной терапии метастатических форм стромальных новобразований
Научная новизна исследования. На объемном отечественном материале проведена оценка частоты стромальных опухолей экстраорганной локализации с подробным описанием их иммуногистохимического профиля
На основании иммуногистохимического анализа с использованием широкой панели антител, изучена частота экспрессии онкомаркеров в стромальных опухолях в зависимости от гистологического строения и локализации новообразования
Обоснована целесообразность применения электронной микроскопии в дифференциальной диагностике стромальных опухолей для определения на ультраструктурном уровне направления дифференцировки новообразования
5 Впервые продемонстрирована перспектива использования в диагностике стромальных
новообразований мелекулярно-генетического метода - полимеразной цепной реакции в режиме
реального времени (real-time PCR), позволяющего количественно оценить экспрессию гена c-kit
в опухолевой ткани
Подробно проанализирована клиническая картина и особенности метастазирования стромальных опухолей
Практическая значимость На основании исследованного материала разработан диагностический алгоритм по выявлению стромальных опухолей, позволяющий снизить число диагностических ошибок и улучшить результаты лечения
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на конференции «Актуальные вопросы абдоминальной онкологии», посвященной памяти профессора Р А Мельникова (Санкт-Петербург, ноябрь 2005), на конференции «Современные проблемы клинической патоморфологии», посвященной памяти чл -корр РАМН профессора О К Хмельницкого (Санкт-Петербург, ноябрь 2005), на семинаре для онкологов, посвященного проблемам диагностики и лечения стромальных опухолей областного клинического онкологического диспансера (Архангельск, март 2007), на заседании научного общества патологоанатомов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, апрель 2007)
Внедрение в практику Основные положения диссертации внедрены в работу отделения патоморфологии ФГУ НИИ онкологии им Н Н Петрова Росмедтехнологий и включены в учебный процесс кафедры онкологии с курсом клинической радиологии ГОУ ДПО СПб МАЛО РФ
Публикации По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в том числе 3 в журнале «Архив патологии», рекомендованном ВАК РФ
Обьем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, главы собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 172 источника Работа изложена на 184 страницах, иллюстрирована 34 таблицами и 55 рисунками
