Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 10
ГЛАВА II. Характеристика больных и методы их обследования 41
ГЛАВА III. Клинические особенности различных морфологических подвариантов MALT-лимфом желудка III стадии 63
ГЛАВА IV. Непосредственные результаты лечения первичной MALT-лимфомы желудка I- II стадии 86
ГЛАВА V. Отдалённые результаты лечения первичной MALT-лимфомы желудка I- II стадии 109
Заключение 123
Выводы 136
Список литературы 139
- Характеристика больных и методы их обследования
- Клинические особенности различных морфологических подвариантов MALT-лимфом желудка III стадии
- Непосредственные результаты лечения первичной MALT-лимфомы желудка I- II стадии
- Отдалённые результаты лечения первичной MALT-лимфомы желудка I- II стадии
Введение к работе
В последние годы представления о лимфопоэзе в значительной мере уточнены благодаря фундаментальным исследованиям в области иммунологии. Современная классификация опухолей кроветворной и лимфоидной ткани Всемирной Организации Здравоохранения (Jaffe E.S. et al, 2001) отражает концепцию постулируемых нормальных аналогов опухолевых клеток: тот или иной вариант неходжкинской лимфомы (НХЛ) - это блок дифференцировки В- или Т-клеток, наступивший на разных этапах созревания. Среди широкой палитры морфоиммунологических вариантов неходжкинских лимфом особое место принадлежит В - клеточным НХЛ MALT - типа.
Концепция лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT), разрабатывается около 20 лет. MALT-лимфомы обычно развиваютя как локальные экстранодальные опухоли с наибольшей частотой первичного поражения желудка -50%.
В начале 90-х годов прошлого столетия, основываясь на детальном изучении морфологических особенностей опухолевой ткани, было выделено три гистологических подварианта первичных MALT-ом желудка, различающихся по клеточному составу. Однако до настоящего времени нет чётких клинико-морфологических данных, на основании которых можно было бы установить тот или иной морфологический подваринт MALT-лимфомы. Более того, дискутируется вопрос о клинической значимости и целесообразности разделения MALT-ом на подварианты. Отсутствует единое мнение о терапевтической тактике при MALT-омах разной распространённости.
В течение последних 15 лет стало известно, что MALT-лимфомы желудка ассоциированны с инфицированием Helicobacter pylori (более чем в 90% случаев). Это позволило предположить, что H.pylori является причиной развития MALT-лимфом желудка и, как следствие этого, для определённых клинических ситуаций стали обсуждать новый оригинальный подход к лечению - использование антихеликобактерной терапии. Успешный опыт использования антихеликобактерной терапии при ранних стадиях обусловливал необходимость пересмотра показаний к хирургическому лечению первичных MALT-лимфом желудка.
Однако, несмотря на большой интерес к этой проблеме во всём мире, до сих пор не изучены в должной мере клинические особенности и не определена оптимальная тактика ведения первичных MALT-лимфом желудка.
ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилось изучение особенностей клинического течения, диагностических критериев и определение тактики лечения первичных MALT-лимфом желудка I - II стадии.
Для выполнения цели исследования были поставлены следующие задачи.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Изучение клинических особенностей различных морфологических подвариантов первичных MALT-лимфом желудка I - II стадии;
Выработка оптимального комплекса диагностических мероприятий при первичных MALT-лимфомах желудка I - II стадии;
Определение показаний и терапевтических возможностей антихеликобактерной терапии первичных MALT-лимфом желудка;
Выработка показаний к хирургическому лечению первичных MALT-лимфом желудка различных морфологических подвариантов;
Разработка лекарственной терапии различных морфологических подвариантов первичных MALT-лимфом желудка I - II стадии;
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
Работа выполнена в различных клинических отделениях ГУ РОНЦ имени Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик М.И.Давыдов): химиотерапии гемобластозов (заведующий отделением - д.м.н., профессор Д.Ш.Османов), хирургическом отделении торако-абдоминальной онкологии (заведующий отделением - академик М.И.Давыдов), хирургическом отделении абдоминальной онкологии (заведующий отделением — д.м.н., профессор, член-корр.РАМН И.С.Стилиди).
Для решения поставленных задач были проанализированы клиническое течение и терапевтические подходы при MALT-лимфомах у 68 больных. Статистическая обработка материала производилась на персональном компьютере с созданием базы данных в системе PARADOX. Для определения достоверности полученных результатов применялись критерий Х-2 и критерий Стьюдента (24). Для оценки эффективности использовалась модифицированная отечественная классификация (8). Все показатели выживаемости оценены на 10-летний срок наблюдения. Расчет кривых выживаемости проводили по методике E.L. Kaplan и Р. Meier (57). Кривые выживаемости сравнивались с помощью Log rang теста.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые в нашей стране проведено комплексное и всестороннее изучение особенностей клинического течения различных морфологических подвариантов MALT-лимфом желудка с использованием современной классификации опухолей кроветворной и лимфоидной ткани ВОЗ 2001г. (12, 44, 45, 96).
Показано, что для каждого морфологического подварианта первичных MALT-лимфом желудка существуют определённые закономерности развития и клинического течения.
Выработан оптимальный комплекс диагностических мероприятий и определены эндоскопические критерии MALT-лимфом желудка. Разработана терапевтическая стратегия первичных MALT лимфом желудка I - II стадии. Определена роль антихеликобактерной терапии в лечении больных MALT-лимфом желудка.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Внедрение результатов проведенного исследования будет способствовать улучшению своевременной диагностики различных морфологических подвариантов MALT-лимфом желудка.
Разработанные рекомендации позволят врачам онкологических и гематологических учреждений совершенствовать организацию и осуществление адекватной диагностической и лечебной тактики. Выявление первичной В-клеточной лимфомы желудка требует направления пациента в специализированные учреждения для подтверждения MALT-лимфомы, уточнения морфо- иммунологического варианта и проведения разработанной целенаправленной терапии после определения распространённости процесса.
Полученные данные послужат основанием выбора адекватного метода лечения различных морфо-иммунологических подвариантов первичной MALT-лимфомы желудка, прогнозированию течению болезни и, тем самым, улучшению результатов лечения и удлинению выживаемости больных.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.
Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах, иллюстрирована 29 таблицами, 5 диаграммами, 9 рисунками, 9 графиками, 1 схемой. Список литературы содержит библиографические сведения о 12 отечественных и 94 иностранных публикациях.
Г Л А В A I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представлены разнородной группой злокачественных новообразований, различающихся между собой по морфологическому строению опухолевой ткани, иммунологическому типу, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу. Современные методы лечения неходжкинских лимфом предусматривают комплексную диагностику субстрата опухоли. Результаты иммунологических, цитогенетических и молекулярно-биологических подходов в сочетании с классическими морфологическими данными позволяют детально охарактеризовать биологические особенности различных вариантов неходжкинских лимфом.
Впервые предположение о том, что увеличение лимфатических узлов может быть отдельным заболеванием, а не только проявлением инфекционного или метастатического процесса, выдвинул в 1832 году английский врач Томас Ходжкин (1, 2, 9). Он же в 1833 г. сообщил о семи случаях опухоли, которая поражает "абсорбирующие железы и селезенку". В 1865 г. сэр Сэмюэль Уилкс опубликовал сообщение о 15 пациентах с тем же заболеванием и назвал его болезнью Ходжкина. Термин «лимфосаркома» введён в практику в 1881 году немецким антропологом и патологом Рудольфом Вирховым (R.Virchow)(l, 94). Авторство понятия «злокачественная лимфома» принадлежит Т.Бильроту (1871 г.) (9). В то время еще не делали различий между разными видами опухолей лимфатических узлов. Термин «неходжкинская лимфома» появляется лишь в 1892 г., когда Р.Дрешфельд показал отличия «лимфосаркомы» не только от «алейкемической лейкемии» - термин, также предложенный Р.Вирховым, но и от болезни Ходжкина (1, 5, 94). Уже в конце Х1Х-начале XX века были сделаны первые шаги в описании различных вариантов НХЛ: при изучении Африканского континента знаменитый путешественник А.Кук упоминает о распространенном среди детей заболевании - злокачественной опухоли верхней челюсти (1897); в 1905 году К.Штернберг (K.Sternberg) описывает лимфобластную лимфому, при которой наиболее часто поражается медиастинальная область и высока частота трансформации в острый лейкоз (1, 42). К началу XX века было накоплено достаточно много клинических наблюдений и гистологических исследований, чтобы попытаться создать классификацию злокачественных лимфом, что и было предпринято в 1903 году В.Тюрком (9).
Первые классификации лимфом носили исключительно описательный характер и отражали эволюцию представлений врачей об этой патологии. В 20-е гг. XX века Brill N.E. и Symmers D. впервые обратили внимание на фолликулярную структуру лимфомы, которая с этого времени стала называться гигантофолликулярной лимфомой (болезнью Брилла-Симмерса). И это наименование наряду с терминами "лимфосаркома" и «ретикулоклеточная саркома» стало общепринятым вплоть до 60-х годов. В одной из первых классификаций лимфом (Gall Е.А., Mallory Т.В., 1942 г.) были выделены крупноклеточная фолликулярная лимфома, лимфосаркома и ретикулярноклеточная саркома (6, 39). В 1956 г. Г.Раппопорт с соавторами предложили новую классификацию на основе морфологических особенностей опухоли. Лимфомы были подразделены на несколько цитологических групп, причем каждая группа характеризовалась либо диффузным, либо нодулярным вариантом роста - то есть в дополнение к размеру и типу клеток было введено понятие «характер опухолевого роста» (75). Однако быстрое развитие иммунологии заставило сомневаться в корректности только морфологической характеристики. Был предложен целый ряд новых классификаций, характеризующих НХЛ как опухоли из клеток иммунной системы и подразделяющих их на Т- и В-линейные. Наиболее употребимой в Европе стала Кильская классификация, опубликованная в 1969 г.(59). В 70-е годы в клинической практике одновременно применялось несколько различных классификаций лимфом. В каждой из них использовалась своя терминология, что приводило к большим затруднениям в работе как патологов, так и клиницистов. В России обрела популярность классификация ВОЗ 1976 года в модификации Н.А.Краевского (7).
В 1979 г. ведущие патоморфологи США решили создать новую единую и универсальную классификацию. С этой целью каждый из них проанализировал 1175 гистологических срезов неходжкинских лимфом, в результате чего была разработана так называемая Рабочая формулировка ("International Working Formulation" - IWF), опубликованная в 1982 г. (60). Рабочая Формулировка стала наиболее распространенной классификацией лимфом, используемой в США и Канаде. Рабочая Формулировка была предложена как система, которая может перевести терминологию одной классификации в терминологию другой, чтобы облегчить оценку результатов клинических исследований, и не имела целью дополнять системы классификаций, уже находящихся в использовании. Однако, спустя годы оказалось, что это как раз то, что может помочь существующей ситуации. Современные классификации неходжкинских лимфом, как и опухолей вообще, основаны на сродстве опухолевых клеток и их нормальных аналогов - клеток-родоначальниц опухолевых клонов. В 1994 году международная рабочая группа по исследованию лимфомы (ILSG) опубликовала новую классификацию "Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms" (REAL) (44, 45). Согласно этой классификации, включающей не только морфологические, иммунологические, клинические, но и молекулярно-биологические характеристики различных видов НХЛ, выделяют более 25 вариантов данной патологии. В REAL-классификации наряду с хорошо известными видами НХЛ появились новые варианты лимфом. Так, впервые в REAL-классификацию была включена MALT-лимфома как самостоятельный морфологический вариант В-клеточных лимфом маргинальной зоны. В настоящее время используется удобный для практического применения новый вариант классификации ВОЗ, опубликованный в 2001 году, в которой в основу раздела опухолей лимфоидного происхождения положена REAL-классификация (12, 44, 45, 96).
В последние годы во всём мире растёт заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ). В России НХЛ составляют 2,8% от всех злокачественных опухолей, в 2006 году выявлено 8956 новых случаев заболевания (3).
При большом разнообразии клинических вариантов НХЛ особое место занимают экстранодальные опухоли. Клинический вариант заболевания с исходным локализованным поражением экстр анодальных органов и тканей определяется как первичная экстранодальная НХЛ. По данным различных авторов экстранодальные лимфомы составляют 24% - 48% от всех лимфом (29, 37, 58, 95).
Частота первичного поражения различных экстранодальных структур широко варьирует. Желудочно-кишечный тракт является наиболее частой экстранодальной локализацией НХЛ, частота поражения составляет от 4% до 20% от всех НХЛ (10, 29, 104) и представляя 30 - 45 % от всех экстранодальных проявлений (29, 104).
С наибольшей частотой в патологический процесс вовлекается желудок 55 - 70% (10, 52). НХЛ желудка составляют 3 -10% от всех новообразований желудка у человека. Создаётся впечатление, что в последние два десятилетия число неходжкинских лимфом этой локализации увеличивается. Возможно, это увеличение можно связать с более высокой чувствительностью новых диагностических методов и более точной регистрацией случаев в совокупности с истинным увеличением заболеваемости (52, 104).
Схема 1. Спектр локализаций экстранодальных лимфом.
В РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН в 2006 году Поддубной И.В. с соавторами определена частота поражения различных экстранодальных зон, демонстрирующая максимальное поражение желудка - 38,7% (схема 1).
Клинические проявления и морфологические особенности первичных лимфом желудочно-кишечного тракта представляют для исследователей особый интерес вот уже несколько десятилетий (26). На протяжении этого периода времени пристальное внимание уделяется определению распространённости процесса при первичном поражении желудочно - кишечного тракта - чёткой трактовке стадийности.
До недавнего времени распространённость процесса при неходжкинских лимфомах определяли, используя классификацию, принятую в Arm-Arbor в 1971 году для лимфогранулематоза и адаптированную для больных неходжкинскими лимфомами (80): стадия - поражение лимфатических узлов одной области или одного экстранодального органа или участка (IE); стадия - поражение лимфатических узлов двух или более областей по одну сторону диафрагмы или ограниченное поражение экстранодального органа или участка и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (НЕ); стадия - поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы, которое может сопровождаться ограниченным поражением одного экстранодального органа или участка (III Е) или вовлечением селезенки (III S), или того и другого вместе (III S Е); стадия - диффузное или диссеминированное поражение одного или более экстранодальных органов или тканей с или без сопутствующего увеличения лимфатических узлов.
Однако, применение классификации Анн-Арбор для экстранодальных лимфом всегда вызывало определённые затруднения, связанные с исходным поражением различных экстранодальных зон. Особенно остро это касается лимфом желудочно-кишечного тракта.
С начала 70-х годов прошлого столетия проблема определения клинической стадии желудочно-кишечных лимфом активно изучалась многими учёными. Существовало несколько специальных классификаций для этой экстранодальной локализации. Так, в 1977 году K.Mushoff предложил классификацию со специальной поправкой для лимфом желудка, где II стадия подразделялась на две в зависимости от уровня поражения лимфатического барьера - ближайшие и более отдалённые регионарные лимфатические узлы (64): Hi - желудок + вовлечение ближайших регионарных лимфатических узлов (парагастральных и других); ІІ2 - желудок + регионарные, но не близлежащие лимфатические узлы (парааортальные, подвздошные и другие в пределах брюшной полости и забрюшинного пространства).
В последующем, исследуя вопрос определения распространённости лимфом желудочно-кишечного тракта, R.Herrman в 1980 году предлагает новую специальную классификацию для гастро-интестинальных лимфом (46):
I стадия - локальная опухоль с одновременным поражением близлежащих органов - поджелудочной железы, печени, регионарных лимфатических узлов;
II стадия - локальная опухоль с поражением отдалённых лимфатических узлов в пределах брюшной полости и забрюшинного пространства (парааортальных, подвздошных и других);
III стадия — опухоль желудочно-кишечного тракта с распространением вне живота или множественными диссеминатами в печени.
Основываясь на изучении прогноза и результатах лечения 47 больных лимфомой желудочно-кишечного тракта, подвергнутых лапаротомии, Green J. в 1981 году опубликовывает новую классификацию для гастро-интестинальных лимфом (41):
I а — опухоль в пределах желудочно-кишечного тракта;
I б — множественные опухоли в пределах желудочно-кишечного тракта;
I в - I а или І б стадии, но осложнённые возникновением обусловленного опухолью перитонита, кровотечения и т.д.; - опухоль желудочно-кишечного тракта + ближайшие лимфатические узлы или прорастание соседнего органа; - опухоль + лимфатические узлы, расположенные дальше регионарных - отдалённые; - опухоль желудочно-кишечного тракта + генерализация (печень, костный мозг, кости и т.д.).
Применение различных классификаций при определении распространённости не позволяло правильно интерпретировать результаты, полученные при изучении лимфом желудочно-кишечного тракта.
В 1993 году на 5-ой Международной конференции по злокачественным лимфомам в Lugano была принята новая классификация определения распространённости процесса, в которой учитывались все ранее изученные клинические особенности неходжкинских лимфом желудочно-кишечного тракта (78). Основываясь на прогнозе, авторы объединили клинические ситуации с супрадиафрагмальным нодальным поражением и диссеминированным процессом, что привело к отсутствию III стадии:
I стадия - опухоль в переделах желудочно-кишечного тракта: її - одиночный первичный очаг;
12 - множественные первичные очаги в пределах одного органа;
II стадия - опухоль, выходящая за пределы желудочно- кишечного тракта: Hi - вовлечение региональных лимфоузлов (парагастральные лимфатические узлы в случае поражения желудка; пара-интестинальные лимфатических узлов для лимфом любого отдела кишечника);
112 - вовлечение отдаленных лимфоузлов (парааортальные, паракавальные, тазовые, подвздошные лимфатические узлы и другие в пределах брюшной полости и забрюшинного пространства для лимфом желудка, мезентериальные для лимфом кишечника);
ПЕ - пенетрация серозного покрова с/без прорастания прилежащих органов и тканей;
IV стадия - поражение желудочно-кишечного тракта с вовлечением супрадиафрагмальных лимфоузлов или диссеминированные очаги с любым объемом поражения лимфатического аппарата по обе стороны диафрагмы.
Несмотря на то, что классификация, принятая в Lugano, существует более 10 лет, в литературе отсутствуют сведения о её практической значимости при первичных MALT-лимфомах желудка. Более того, не осуществлено её сравнение с Ann-Arbor классификацией для определения обоснованности использования этих классификаций.
В соответствие с данными используемой в настоящее время классификацией ВОЗ 2001 года одним из наиболее частых морфоиммунологических вариантов лимфом желудочно-кишечного тракта является MALT-лимфома, развивающаяся из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (mucosa-associated lymphoid tissue). MALT-лимфомы составляют приблизительно 8 % от всех неходжкинских лимфом (51, 52, 54).
Учение об этом новом варианте опухолей, происходящем из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками организма человека, чрезвычайно важное по своей клинической значимости сформировалось в конце XX столетия. Клиническая уникальность описанных новообразований заключается в том, что на протяжении предположительно нескольких лет они имеют индолентный характер течения.
Впервые предположение о сходстве клинического течения и прогноза экстранодальных лимфом, ассоциированных со слизистыми оболочками (MALT - типа) с нодальными НХЛ было сделано P.Isaacson и D.Wright в 1983 году (51). Авторами было отмечено отчётливое сродство клинических и морфологических признаков между иммунопролиферативной болезнью тонкой кишки (вариант первичной В-клеточной лимфомы кишки - IPSID) и первичной В-клеточной лимфомой желудка низкой степени злокачественности. Клинически оба заболевания характеризовались индолентным течением с явно выраженной тенденцией оставаться длительное время локализованным в пределах одного органа, что принципиально отличало их от нодальных форм лимфом. Вскоре эти же авторы распространили свои воззрения и на В-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности слюнных желёз, лёгких и щитовидной железы (50, 51). Тенденция к продолжительному ограниченному распространению патологического процесса в пределах одного органа была отнесена ими к отличительным свойствам MALT-лимфом и объяснялась хоуминговым свойством лимфоцитов, относящихся к иммунной системе слизистых оболочек. Дальнейшие исследования этих авторов позволили им сделать заключение о том, что гистологическое строение основного компонента экстранодальных MALT-лимфом повторяет черты пейеровых бляшек (55). MALT-лимфомы сейчас классифицируются как экстранодальные лимфомы маргинальной зоны MALT-типа, возникающие в многочисленных экстранодальных областях: желудке, кишечнике, слюнных железах, респираторном тракте, щитовидной железе, тимусе, мочеполовом тракте, коже и некоторых других органах и тканях (55). Наиболее часто выявляются MALT-омы желудочно - кишечного тракта.
Частота выявляемости MALT-лимфом желудочно-кишечного тракта неодинакова в различных географических районах. Так, в странах западной Европы они составляют 4 - 18% от всех неходжкинских лимфом, а в странах Среднего Востока, где лимфомы являются наиболее часто встречающейся онкологической патологией, частота гастроинтестинальных MALT-лимфом достигает 25%. MALT-лимфомы желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в желудке и терминальном отделе подвздошной кишки. При этом среди населения стран западной Европы преобладает поражение желудка, а на Среднем Востоке - тонкой кишки. Некоторые авторы указывают на то, что MALT-лимфомы составляют более половины всех случаев неэпителиальных опухолей желудка (31).
Слизистая оболочка желудка в норме имеет два диффузных компонента лимфоидной системы: межэпителиальные лимфоциты и лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. Основной элемент организованной лимфоидной ткани кишечника - солитарные лимфоидные фолликулы, иногда формирующие группы (так называемые пейеровые бляшки). В слизистой оболочке желудка в норме пейеровые бляшки отсутствуют. Однако, при MALT-лимф омах в слизистой оболочке желудка обнаруживаются лимфоидные фолликулы. Очевидный парадокс ситуации нашёл своё разрешение, когда было установлено, что персистенция Helicobacter pylori в слое желудочной слизи вызывает поэтапные изменения слизистой оболочки желудка с возникновением организованной лимфоидной ткани (табл. 1) (25).
Таблица 1. Гистологические этапы развития первичных MALT-лимфом желудка.
Развитие MALT-лимфом желудка является многостадийным процессом, суть которого состоит в эволюции хронического гастрита, ассоциированного с H.pylori, в MALT-лимфому, а затем в лимфому желудка высокой степени злокачественности (52). Предложенная P.G.Isaacson схема последовательности патогенетических событий предполагает, что лимфоидные клетки накапливают генетические аберрации, приобретают способность к автономному росту, теряя зависимость от иммунологической стимуляции в ходе эволюции опухоли (55).
В результате длительного воздействия Н.руїогі-инфекции Т-и В-лимфоциты совместно с нейтрофилами, первичными эффекторными клетками, формируют организованную лимфоидную ткань в слизистой оболочке желудка. Развивающийся ответ местной иммунной системы на персистирующую H.pylori инфекцию поддерживает активную пролиферацию В-клеточной популяции, которая постоянно подвергается воздействию пула активированных гранулоцитов слизистой оболочки желудка.
Исследования M.Duo и P.Isaacson показали, что появление моноклональной В-клеточной популяции при H.pylori-ассоциированном гастрите может на несколько лет опережать гистологические проявления лимфомы (32, 33, 34). Кроме того, транзиторная моноклональность может встречаться и при обычном хроническом H.pylori -ассоциированном гастрите.
Возбудитель Helicobacter pylori был открыт в 1982 году австралийскими учёными В. J.Warren и J.R.Marschall и морфологически представляет собой грамотрицательную S-образную анаэробную бактерию, колонии которой обнаруживаются в эпителии желудка и двенадцатиперстной кишки (в области желудочных метаплазии в краях язв с обкладочными клетками) (5). Возбудитель закрепляется отростками на люменальнои поверхности слизистой оболочки привратника, под слизью в межклеточных соединениях шеечных отделов желёз желудка (рис. 1).
Рисунок 1. Helicobacter pylori. Гистологический препарат. Увеличение 400. Окраска - акридин оранжевый.
Инфекция, обусловленная Н. pylori, является одной из самых распространённых инфекций во всём мире. Она выявляется у 40% до 50% населения в развитых странах и у 80-90% населения в развивающихся регионах (49, 97). Инфицирование H.pylori признано основной причиной развития язвенной болезни желудка, гастрита, MALT-лимфомы желудка, а также наличие H.pylori увеличивает риск развития аденокарциномы желудка. Всемирной Организацией Здравоохранения H.pylori признан канцерогенным агентом 1 категории (97).
Первое исследование, в котором было показано, что Helicobacter pylori присутствует более чем в 90% случаев MALT- лимфом желудка, принадлежит A.Wotherspoon с соавторами (98, 99). Позднее группой японских авторов было опубликовано наблюдение, продемонстрировавшее, что степень обсеменённости и частота выявляемое Helicobacter pylori снижалась по мере развития лимфомы из H.pylori-зависимого хронического гастрита (65, 66). Последующие эпидемиологические исследования MALT-лимфом желудка позволили с большей уверенностью говорить об этиологической роли Helicobacter pylori в генезе данного заболевания на основе изучения в серии экспериментов поведения В-клеток MALT-лимфомы желудка in vitro (15,48, 49, 63).
Ограниченная способность к росту in vitro клеток нормальной слизистой оболочки желудка и опухолевых клеток серьёзно затрудняет цитогенетические исследования. Результаты немногочисленных исследований, посвященных этой чрезвычайно важной теме, достаточно противоречивы.
Используя метафазный и интерфазный методы, A.Wotherspoon и соавторы сообщили о ряде цитогенетических нарушений, включая t(l;14)(p22;q32) и трисомию 3-й хромосомы, присутствующие в 55% случаев MALT-лимфомы (98, 99). Столь высокая частота трисомии 3-й хромосомы наблюдалась также в исследованиях других авторов и, кроме того, встречалась при моноцитоидной В-клеточной лимфоме - нодальном эквиваленте MALT-лимфомы желудка (13). Эти результаты были подвергнуты сомнению при обследовании достаточно большого количества больных, не подтвердившем высокую частоту трисомии 3-й хромосомы, но показавшем, что в 35% случаев MALT-лимфома желудка сопровождается транслокацией t(ll;18)(q21;q21) (13). До этого данный вариант транслокации был описан у нескольких больных MALT-лимфомой (13, 36, 37, 105). Определённый интерес представляет и тот факт, что во всех описанных случаях t(l 1;18) была единственной хромосомной аберрацией и, следовательно, она может считаться маркёром ранних генетических событий в генезе MALT-лимфом. Любопытно, что эта транслокация не наблюдалась ни в одном из 24 случаев MALT-лимф ом высокой степени злокачественности (33).
Утрата функции гена р53 является частым генетическим дефектом, определяемым у человека в клетках злокачественных новообразований. Считается, что утрата одного аллеля и мутация в другом способствуют как раннему развитию рака, так и последующей прогрессии опухоли (34, 98). На ограниченном числе наблюдений установлено, что при MALT-лимфоме низкой степени злокачественности эти изменения раздельно были обнаружены в 6,8% и 18,8% случаев, соответственно; совмещение же данных генетических нарушений было диагностировано у 1 из 11 больных -9,1% (34). Напротив, при MALT-лимфоме желудка высокой степени злокачественности полная инактивация гена р53 наблюдалась у 6 из 9 пациентов, а частичное выпадение функции - в 28,8% и 33,3% случаев, соответственно.
У некоторых больных, страдающих ассоциированным с H.pylori хроническим гастритом, в ходе воспалительного процесса в В-лимфоцитах, особенно в тех из них, которые распознают аутоантигены и обладают пролиферативным преимуществом, могут возникнуть ошибки в репликации фенотипа и генетические поломки в виде t(l 1;18), трисомии 3-й хромосомы, мутаций генов р53 и с-птус. Эти события могут привести к трансформации В-клеточного клона. Наличие H.pylori-специфических Т - лимфоцитов, продуцирующих факторы роста, способствует тому, что патологический клон В-клеток формируется в истинную MALT-лимфому. На этой стадии опухоль в большинстве случаев длительное время остаётся в пределах желудка и может регрессировать после эррадикации H.pylori. Последующие события предполагают, что MALT-лимфома, которая ответила на антихеликобактерную терапию, вступает в латентную фазу с персистенцией неопластического клона. Последний может вновь активироваться при реинфицировании H.pylori. Возможны и другие пути активации MALT-лимфомы.
Дополнительные генетические поломки приводят к ускользанию опухоли от Т-клеточного контроля, что характеризуется повышением агрессивности опухолевого клеточного клона с усилением как его инвазивных свойств, так и склонности к диссеминации. Этот этап развития MALT-лимфомы недостаточно изучен, однако, предполагается активное участие в нём гена bcl-2. Дальнейшие генетические поломки, включая полную инактивацию генов - супрессоров (р53 и р16) и, возможно, активацию онкогена с-тус, могут приводить к трансформации MALT-лимфомы желудка из индолентной в агрессивную.
Патогенез MALT-лимфом желудка может быть представлен следующим образом (рис.2). H.pylori В-клетка RER+ t(ll;18) трисомия З р53 мутация c-myc мутация
Патологический клон Т-клетка прямая антигенная стимуляция
Ранняя MALT- лимфома низкой степени злокачественности H.pylori зависимая ? t(l;14) (bell0 мутация)
Поздняя MALT-лимфома низкой степени злокачественности H.pylori независимая р53инактивация р16 делеция t(8;14) MALT-лимфома высокой степени злокачественности
Рисунок 2. Патогенез MALT-лимфомы желудка. MALT-лимфома - это опухоль с определёнными морфологическими признаками. В большинстве случаев для MALT-лимфом характерно лимфоэпителиальное поражение (LEL), описанное Isaacson P.G. как «маркёр» этой опухоли (51, 52, 53). LEL - это инфильтрация эпителия желёз опухолевыми лимфоидными клетками с разрушением базальной мембраны вплоть до полного разрушения железы (рис. 3). В редких случаях могут выявляться так называемые «бластные» LEL, образованные крупными бластными клетками (7).
Рисунок 3. MALT-лимфома желудка.
Лимфоэпителиальные поражения. Гистологический препарат. Увеличение 400. Окраска - гематоксилином и эозином.
Клеточный состав опухоли представлен преимущественно центроцитоподобными клетками - клетками со светлым отчётливым ободком цитоплазмы, с неправильной формой ядра, иногда с «расщеплённым» ядром, напоминающий центроцит. Ядра имеют крупно-глыбчатый рисунок хроматина, неотчётливые нуклеолы. Второй компонент опухоли - клетки типа малых лимфоцитов -выражен незначительно. Как правило, встречаются плазматические клетки. Характерно присутствие моноцитоидных В-клеток, имеющих бобовидное ядро и широкую светлую цитоплазму. Отмечается наличие различного количества бластных клеток: бластные клетки чаще всего напоминают по морфологии центробласты или иммунобласты. Присутствие в клеточном составе опухоли дендритических клеток является косвенным признаком колонизации реактивного фолликула опухоли, что, в свою очередь, имеет плохое прогностическое значение - возможность бластной трансформации MALT-лимфом.
Ранее группой учёных было сообщено, что морфологическим маркёром трансформации MALT-лимфомы желудка в высоко злокачественную опухоль служит увеличение количества в опухоли трансформированных бластных клеток, располагающихся в виде больших групп или полей, которые полностью стирают следы предшествовавшей опухоли низкой степени злокачественности (27, 28). Длительность процесса замещения одной опухоли другой обусловливает значительные трудности в их диагностике, особенно при генерализованных MALT-лимфомах желудка и других отделов желудочно - кишечного тракта. С 1997 года существует точка зрения о целесообразности разделения MALT-лимфомы желудка на 4 категории (28). Категория А соответствует классической MALT-лимфоме, при гистологическом исследовании которой определяется не более 5% трансформированных бластов, при этом отсутствуют кластеры, включающие более 10 клеток. Категория В - трансформированные бласты не превышают 10 - 20% от всех клеток и встречаются в кластерах до 20 клеток. Категория С характеризуется явным преобладанием больших полей бластных клеток, которые могут накапливаться в очагах лимфомы низкой степени злокачественности. Категория D - нет признаков, присущих MALT-лимфоме; эта категория классифицируется как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДКВКЛ).
Это положение было уточнено Кокосадзе Н.В. с соавторами. Ими показано, что в MALT-лимфоме бластные клетки могут быть единичными, рассеянными в неопластическом компоненте (в 36,2% случаев), встречаться группами в количестве менее 20 (8,45%), более 20 (9,86%), а могут располагаться пластами (полями) (18,31%) (6). Авторы предлагают производить подсчёт количества бластных клеток с использованием комбинированных критериев (на основании критериев ВОЗ (2001)). Они подчёркивают, что наиболее важным морфологическим критерием в оценке опухолевой ткани служат размеры опухолевых клеток. В зависимости от размеров преобладающих в опухолевом инфильтрате клеток выделено 3 группы: из мелких, средних клеток и смешаный (из мелких и средних клеток), при котором бластные клетки и рассеяны (38,9%) и образуют пласты (36,1%). Эти последние данные являются уточнением существующего ранее принципа деления MALT по степени злокачественности. Опухолевые клетки при MALT-оме не имеют характерных патогмоничных иммунологических признаков.
В настоящее время в литературе обсуждается вопрос о свойстве MALT-лимфомы желудка вовлекать в патологический процесс слизистую оболочку других отделов гастроинтестинального тракта, что объясняется также хоуминговыми свойствами В-клеток лимфомы. Основанием для этой гипотезы послужили работы M.Du и соавторов, которые описали 5 случаев вторичного поражения тонкой кишки при MALT-лимфоме желудка (34).
С момента выделения MALT-лимфомы как самостоятельного морфологического варианта предпринимаются попытки обобщения особенностей клинических проявлений. Исследователи обращают внимание на то, что MALT-лимфомы желудка возникают у людей различного возраста с медианой, равной 57 годам (52). Половых различий не было обнаружено. Установлено, что клинические проявления заболевания зависят от стадии патологического процесса. На ранних стадиях MALT-лимфома желудка течёт либо с минимальными проявлениями болевого синдрома, либо без какой - либо симптоматики, в общем, мало отличаясь от других хронических болезней желудка. Иногда MALT-лимфома сопровождается слабо выраженным анемическим синдромом. Потеря веса является частым клиническим признаком, однако по мнению некоторых авторов, это скорее можно объяснить первичной локализацией заболевания, чем генерализацией процесса (33).
В современной классификации определения стадийности, принятой в Lugano в 1993 году, I стадия заболевания определена как опухоль в пределах желудочно-кишечного тракта, при этом I стадия подразделяется на її - одиночный первичный очаг и І2 - множественные первичные очаги в пределах одного органа (78). Для большинства MALT-лимфом желудка характерно мультифокальное поражение органа (57). Косвенное подтверждение этого следует из наблюдений развития рецидива MALT-лимфомы в культе желудка после частичной резекции этого органа в пределах здоровой ткани с гистологическим контролем (69, 70). Группа учёных во главе с A.Wotherspoon показала, что при MALT-лимфоме желудка в визуально неизменённой слизистой оболочке желудка имеются многочисленные очаги клеток с рестрикцией лёгких цепей иммуноглобулинов, идентичных таковым в основной опухоли (34). Последующие исследования с определением реанжировки генов тяжёлых цепей иммуноглобулинов подтвердили клональную идентичность этих опухолевых очагов (33). Дальнейшее изучения клональной специфичности опухоли в макроскопически непоражённых участках слизистой оболочки желудка с помощью полимеразной цепной реакции (ПНР) продемонстрировали наличие опухолевых клеток, расположенных в отдалении от основного очага MALT-лимфомы желудка (32).
Вовлечение в патологический процесс регионарных лимфатических узлов (брюшной полости и забрюшинного пространства) при MALT-лимфоме желудка встречается чаще, чем было принято считать (57, 68).
Считается, что у большинства пациентов диагностируется I стадия заболевания, но в 10 - 20%' выявляется II стадия. Поражение костного мозга описано лишь у 5 - 10% больных (61, 79).
Однако, литературные данные достаточно противоречивы. Кроме того, авторы не дают сравнительного анализа клинических проявлений различных морфологических подвариантов MALT-лимфом желудка I-II стадий, что позволило бы прибегнуть к дифференцированному подходу в выборе программы лечения.
Лечение пациентов MALT-лимфомой желудка представляет ряд особенностей, которые заключаются в том, что этот вид опухоли достаточно чувствителен практически ко всем методам терапии: хирургическому, лучевому, лекарственному, антихеликобактерному лечению.
Выбор адекватной программы лечения MALT-лимфомы желудка (терапевтического, хирургического или радиологического метода, а довольно часто - их комбинации) является непростым решением.
Недавнее выделение этого варианта НХЛ, отсутствие рандомизированных исследований, благоприятный прогноз болезни независимо от варианта лечения объясняет отсутствие на сегодняшний день единого терапевтического подхода. Более детальное изучение различных характеристик MALT-омы должно определить лечебный алгоритм. В настоящее время при сравнении разных методов лечения MALT-лимфом помимо эффективности учитывается качество жизни больного и возможность развития осложнений терапии. Это бесспорно очень важный аспект, который приобретает особую актуальность при благоприятном прогнозе этой опухоли в целом.
При поиске оптимальной терапевтической стратегии необходимо учитывать данные о морфологии опухоли, её цитогенетические и иммунофенотипические характеристики, степень распространённости процесса (46, 55).
Установление факта зависимости развития MALT-лимфомы желудка от Helicobacter pylori обусловили использование антихеликобактерной терапии для лечения этого заболевания (98). В 1993 году A.Wotherspoon с соавторами продемонстрировали эффективность этого подхода в исследовании, в которое было включено 6 пациентов с первичной MALT-лимфомой желудка с наличием H.pylori инфекции. В 5 из 6 случаев с помощью молекулярно-генетических исследований было доказано наличие моноклональной В-клеточной опухоли. У всех пациентов MALT-лимфома была диагностирована в I стадии заболевания. После курса антихеликобактерной терапии пациентам с определённой периодичностью выполнялись эндоскопическое, гистологическое и молекулярно-генетическое исследования гастробиоптата: было подтверждено достижение полной ремиссии у всех пациентов.
Позднее несколько независимых групп авторов подтвердили, что эрадикация H.pylori может индуцировать ремиссию MALT-лимфом желудка (16, 63).
Последующие исследования уточнили ряд положений использования этого нового лечебного метода. Neubauer А. с соавторами использовали антихеликобактерную терапию у 43 больных при I стадии MALT-лимфомы низкой степени злокачественности в качестве I линии терапии: эрадикация H.pylori была констатирована у 97%, а противоопухолевый эффект - гистологически доказанная регрессия оухоли - выявлена у 67% больных (67). Медиана времени до подтверждения гистологической регрессии составила 5 месяцев (разброс от 3 до 18 месяцев). При медиане наблюдения, равной 2 годам, авторы подчёркивают возможность достижения длительных полных ремиссий. Более того, ими установлено, что у рефрактерных к антихеликобактерной терапии больных в опухоли отмечалось большое представительство бластных клеток, что не было учтено исходно при выборе терапии (67).
В американском исследовании, включавшем 34 больных с I - II стадией MALT-лимфомы желудка, также установлено, что эффективность антихеликобактерной терапии значительно выше при наименьшем объёме поражения органа: ПР составили 70% в случае вовлечения слизистой оболочки и подслизистого слоя, в то время как при тотальной инфильтрации стенки желудка с прорастанием серозы и увеличением регионарных лимфоузлов ПР выявлены в 2 раза реже 38% (68).
При наблюдении за 46 больными французские исследователи показали, что антихеликобактерная терапия была эффективна у больных без вовлечения лимфатических узлов - ПР составили 79% при H.pylori позитивной первичной MALT-оме желудка (82).
Предварительные результаты продолжающегося международного исследования LY03 подтвердили возможность достижения ПР у половины больных локализованной MALT-омой желудка (106).
Представляют несомненный интерес сведения о том, что при констатации полной гистологической ремиссии почти у половины пациентов зафиксирована полная молекулярная ремиссия большой продолжительности (до 2-х лет), доказанная методом полимеразной цепной реакции (81).
Схожие молекулярные данные были показаны и в ряде других исследований (35, 67, 89, 105). Эти сведения демонстрируют тот факт, что при полной гистологической ремиссии из-за персистирования опухолевых клеток велик риск развития рецидива MALT-омы. Поэтому должны быть разработаны чёткие правила мониторинга больных.
Эффективность антихеликобактерной терапии в сочетании с простотой использования и сохранением хорошего качества жизни больного обусловила использование её при первичной MALT-лимфоме желудка без учёта необходимых клинико-морфологических сведений, что негативно сказалось на результативности (81, 89).
Противоречивость приводимых в литературе данных о показаниях и эффективности антихеликобактерной терапии при первичной MALT-лимфоме желудка делает целесообразным более углублённое изучение этого вопроса.
В настоящее время в литературе активно обсуждается вопрос о целесообразности применения у больных MALT-лимфомами желудка консервативных методов лечения.
Возможности химиотерапии при MALT-лимфоме желудка до настоящего времени адекватно не изучены. Это объясняется тем, что химиотерапия чаще всего являлась дополнением к хирургическому вмешательству или лучевой терапии. На основании имеющегося исторического опыта можно было предположить, что хлорамбуцил будет эффективен при MALT-оме как при других вариантах локализованных индолентных лимфом.
Однако, в настоящее время только одно нерандомизированное исследование продемонстрировало эффективность монотерапии алкилирующими препаратами (циклофосфан - 100 мг/день или хлорамбуцил 6 мг/день). Использование монотерапии у 24 больных ( стадия - 17 больных, IV стадия - 7 больных) в течение длительного времени (медиана - 18 месяцев, разброс 8-24 месяца) обусловило развитие ПР у подавляющего числа больных — 75%. Расчётная 5-летняя выживаемость и общая выживаемость равны 50% и 75%, соответственно (43). Интересно, что рецидивы возникли у 5 из 24 больных в сроки от 12 до 96 месяцев, причём клинически рецидив был зафиксирован в исходных зонах у всех больных, но чаще при исходной IV стадии болезни (3 из 7 больных).
Привлекают внимание предварительные данные об эффективности ритуксимаба при локализованных H.pylori - негативных MALT-омах желудка (результаты II фазы исследования Международной группы исследования экстранодальных лимфом) (23).
Аналогично химиотерапии роль лучевого воздействия при MALT-омах изучена недостаточно (21, 100). В часности, в небольшом американском исследовании (17 больных, I - II стадии MALT - лимфомы желудка без H.pylori инфекции или с персистирующей опухолью после антихеликобактерной терапии) использовалась лучевая терапия - 1,5 Гр/день в течение 4 недель на желудок и регионарные лимфатические узлы, суммарная очаговая доза - 30 Гр. Результаты весьма впечатляющие: гистологически доказанные ПР составили 100% и бессобытийная выживаемость при медиане наблюдения 27 месяцев также равна 100% (84).
В ретроспективном исследовании проведено сравнение лучевого лечения и оперативного вмешательства с адьювантной лучевой терапией. При анализе данных о 119 пациентах с локальными стадиями первичной MALT-лимфомы желудка было показано, что 5-летняя выживаемость составила 70% при использовании радиологического метода и 37% при сочетании хирургического лечения и лучевой терапии (22).
Также, в недавно проведенном ряде исследований было подтверждено предположение о том, что включение химиотерапии в режим лечения больных I и II стадиями заболевания улучшает результаты лечения ( 38, 39, 40, 42, 43, 44).
Эффективность химиотерапии при локальных стадия первичных лимфом желудка вызвала необходимость пересмотра роли хирургического метода лечения. Исторически операция была первым, предпочтительным методом лечения, так как его применение одновременно решало и диагностические, и терапевтические проблемы. Так как эндоскопическое, эндосонографическое исследования и компьютерная томография стали более доступными в последние годы, потребность в хирургическом вмешательстве с диагностической целью для определения стадийности почти полностью исчезла (72).
В начале 90-х годов XX столетия Cogliatti S. с соавторами сообщили о 69 наблюдениях MALT-ом желудка низкой степени злокачественности, гистологически подтверждённых: 1е - 48 случаев, Не - 21 случай. Больные получили различную терапию: 45 - только хирургическое лечение, 12 - оперативное вмешательство с адъювантной химиотерапией, 11 - операция с последующей лучевой терапией, 1 - операция, адъювантная химио- и лучевая терапия (21). Пятилетняя общая выживаемость оказалась равной 91% во всей группе; судьба больных после гастрэктомии существенно не отличалась от случаев, когда хирургическое вмешательство дополнялось другими лечебными подходами. Бесспорно, хирургический метод является надёжным способом локального контроля роста опухоли. Но возникает немало вопросов, которые не могут оставаться без внимания. Во-первых, известно развитие лимфоэпительальных очагов в оставшейся части желудка при выполнении резекции органа. Это требует расширения показаний к максимальному объёму оперативного вмешательства - гастрэктомии, что безусловно негативно сказывается на качестве жизни больного.
Кроме того, хирургическое вмешательство может обусловить развитие послеоперационных осложнений с летальным исходом (приблизительно 5 % - 10 %), что является сопоставимым, если не превосходящим, риску развития осложнений при проведении химиотерапии (22). Кроме того, послеоперационные осложнения могут задерживать проведение последующей химиотерапии или лучевой терапии, и могут также неблагоприятно отразиться на общем состоянии пациента и течении болезни.
С другой стороны, выполнение операции с целью уменьшения риска развития серьёзных, обусловленных опухолью осложнений (кровотечение и/или перфорация) являлось дополнительной причиной для защиты хирургического подхода как первого метода лечения, особенно при язвенных формах роста НХЛ. Однако, наличие большой опухолевой массы иногда является препятствием для хирургического вмешательства, которое не всегда предотвращает развитие этих осложнений. В настоящее время кажется, что риск развития кровотечения или перфорации во время проведения химиотерапии вообще оценивался слишком высоко, что было ясно продемонстрировано рядом недавних исследований (35, 38, 39, 40).
В настоящее время, существует точка зрения, что появление позднего рецидива у больных с локальными стадиями заболевания в большинстве случаев может являться результатом неудачи лечения. Это показывает, что применение только местного лечения не может быть адекватным, необходимо использование системного воздействия (33).
Таким образом, применение новых подходов в лечении больных MALT-лимфомами желудка: антихеликобактерная терапия, химиотерапия, лучевая терапия или их сочетание должны иметь чёткие показания.
Таким образом, в течение последнего десятилетия представления о злокачественных лимфомах в целом и о MALT-лимфомах, в частности, претерпели существенные изменения. Утвердились общие представления о закономерностях патогенеза этой гетерогенной группы опухолей, были сформулированы принципы новой классификации лимфоидных неоплазий, определены важные положения о критериях диагностики, факторах прогноза и принципах лечения каждой нозологической формы. MALT- лимфомы, по мнению большинства исследователей, представляют собой чётко очерченную группу лимфоидных опухолей, имеющих специфическую морфологическую картину и клинические черты, которые изучены недостаточно, но необходимо учитывать для выработки оптимальных программ лечения.
Несмотря на достигнутый прогресс в изучении первичных MALT-лимфом желудка, остаётся нерешённым ряд актуальных проблем: недостаточно изучены клинические особенности различных морфологических подвариантов первичных MALT-лимфом желудка I - II стадии; не разработан оптимальный комплекс диагностических методов при первичных MALT-лимфмах желудка I - II стадии; не разработаны обоснованные показания к использованию антихеликобактерной терапии; не осуществлена выработка дифференцированной терапевтической тактики при различных морфологических подвариантах первичных MALT-лимфмах желудка I - II стадии; не сформулированы чёткие показания к хирургическому лечению первичных MALT-лимфом желудка различных морфологических подвариантов.
Настоящим исследованием мы ставим цель ответить на поставленные вопросы.
Характеристика больных и методы их обследования
Аналогично химиотерапии роль лучевого воздействия при MALT-омах изучена недостаточно (21, 100). В часности, в небольшом американском исследовании (17 больных, I - II стадии MALT - лимфомы желудка без H.pylori инфекции или с персистирующей опухолью после антихеликобактерной терапии) использовалась лучевая терапия - 1,5 Гр/день в течение 4 недель на желудок и регионарные лимфатические узлы, суммарная очаговая доза - 30 Гр. Результаты весьма впечатляющие: гистологически доказанные ПР составили 100% и бессобытийная выживаемость при медиане наблюдения 27 месяцев также равна 100% (84).
В ретроспективном исследовании проведено сравнение лучевого лечения и оперативного вмешательства с адьювантной лучевой терапией. При анализе данных о 119 пациентах с локальными стадиями первичной MALT-лимфомы желудка было показано, что 5-летняя выживаемость составила 70% при использовании радиологического метода и 37% при сочетании хирургического лечения и лучевой терапии (22).
Также, в недавно проведенном ряде исследований было подтверждено предположение о том, что включение химиотерапии в режим лечения больных I и II стадиями заболевания улучшает результаты лечения ( 38, 39, 40, 42, 43, 44).
Эффективность химиотерапии при локальных стадия первичных лимфом желудка вызвала необходимость пересмотра роли хирургического метода лечения. Исторически операция была первым, предпочтительным методом лечения, так как его применение одновременно решало и диагностические, и терапевтические проблемы. Так как эндоскопическое, эндосонографическое исследования и компьютерная томография стали более доступными в последние годы, потребность в хирургическом вмешательстве с диагностической целью для определения стадийности почти полностью исчезла (72).
В начале 90-х годов XX столетия Cogliatti S. с соавторами сообщили о 69 наблюдениях MALT-ом желудка низкой степени злокачественности, гистологически подтверждённых: 1Е - 48 случаев, НЕ - 21 случай. Больные получили различную терапию: 45 - только хирургическое лечение, 12 - оперативное вмешательство с адъювантной химиотерапией, 11 - операция с последующей лучевой терапией, 1 - операция, адъювантная химио- и лучевая терапия (21). Пятилетняя общая выживаемость оказалась равной 91% во всей группе; судьба больных после гастрэктомии существенно не отличалась от случаев, когда хирургическое вмешательство дополнялось другими лечебными подходами. Бесспорно, хирургический метод является надёжным способом локального контроля роста опухоли. Но возникает немало вопросов, которые не могут оставаться без внимания. Во-первых, известно развитие лимфоэпительальных очагов в оставшейся части желудка при выполнении резекции органа. Это требует расширения показаний к максимальному объёму оперативного вмешательства - гастрэктомии, что безусловно негативно сказывается на качестве жизни больного.
Кроме того, хирургическое вмешательство может обусловить развитие послеоперационных осложнений с летальным исходом (приблизительно 5 % - 10 %), что является сопоставимым, если не превосходящим, риску развития осложнений при проведении химиотерапии (22). Кроме того, послеоперационные осложнения могут задерживать проведение последующей химиотерапии или лучевой терапии, и могут также неблагоприятно отразиться на общем состоянии пациента и течении болезни.
С другой стороны, выполнение операции с целью уменьшения риска развития серьёзных, обусловленных опухолью осложнений (кровотечение и/или перфорация) являлось дополнительной причиной для защиты хирургического подхода как первого метода лечения, особенно при язвенных формах роста НХЛ. Однако, наличие большой опухолевой массы иногда является препятствием для хирургического вмешательства, которое не всегда предотвращает развитие этих осложнений. В настоящее время кажется, что риск развития кровотечения или перфорации во время проведения химиотерапии вообще оценивался слишком высоко, что было ясно продемонстрировано рядом недавних исследований (35, 38, 39, 40).
В настоящее время, существует точка зрения, что появление позднего рецидива у больных с локальными стадиями заболевания в большинстве случаев может являться результатом неудачи лечения. Это показывает, что применение только местного лечения не может быть адекватным, необходимо использование системного воздействия (33).
Таким образом, применение новых подходов в лечении больных MALT-лимфомами желудка: антихеликобактерная терапия, химиотерапия, лучевая терапия или их сочетание должны иметь чёткие показания.
Таким образом, в течение последнего десятилетия представления о злокачественных лимфомах в целом и о MALT-лимфомах, в частности, претерпели существенные изменения. Утвердились общие представления о закономерностях патогенеза этой гетерогенной группы опухолей, были сформулированы принципы новой классификации лимфоидных неоплазий, определены важные положения о критериях диагностики, факторах прогноза и принципах лечения каждой нозологической формы. MALT- лимфомы, по мнению большинства исследователей, представляют собой чётко очерченную группу лимфоидных опухолей, имеющих специфическую морфологическую картину и клинические черты, которые изучены недостаточно, но необходимо учитывать для выработки оптимальных программ лечения.
Клинические особенности различных морфологических подвариантов MALT-лимфом желудка III стадии
Трактовка морфологических особенностей MALT-лимфом непроста. Неоднородность морфологических характеристик, неодинаковое количественное соотношение различных клеточных элементов, составляющих морфологический субстрат MALT-лимфом, послужило основанием для выделения 3-х гистологических подвариантов MALT-лимфом желудка.
В настоящее время критерии морфологических подвариантов MALT-лимфомы желудка чётко не сформулированы и находятся в стадии изучения. Клиницистам же важно иметь возможность прогнозировать течение болезни на основании сведений об особенностях строения опухоли. В некоторых ранних сообщениях говорилось, что случаи с числом крупных клеток более 25% характеризуются худшим прогнозом (27, 28). В современной литературе также есть сведения о том, что увеличение числа трансформированных бластных клеток (5%-10% в скоплениях из менее чем 20 клеток) соответствует значительно более неблагоприятному прогнозу по сравнению с больными, у которых число крупных клеток было менее 5% (28). При наличии крупных пластов бластных клеток (более 20%) течение болезни сходно с крупноклеточной лимфомой без компонента низкой степени злокачественности. В REAL-классификации неходжкинских лимфом также отмечено, что наличие более 5% крупных клеток при экстранодальной лимфоме MALT-типа ухудшает прогноз подобно наличию участков диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (38, 48).
Мы не включали в своё исследование случаи, которые без сомнения трактовались как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, и анализировали только те наблюдения, где все компоненты MALT-омы присутствовали и сочетались с разным представительством бластных клеток. Нами был проведён сравнительный анализ клинических проявлений в трёх группах с различным клеточным составом опухолевой ткани у 68 больных MALT-лимфомой желудка: I группа - мелкоклеточный подвариант MALT-лимфомы 31 пациент; II группа - промежуточный подвариант MALT-лимфомы 22 пациента; III группа - смешанный подвариант MALT-лимфомы - 15 пациентов (диаграмма 5). На основании изучения начала развития заболевания, клинической симптоматики и течения болезни различных морфологических подвариантов больных MALT-лимфомой желудка нами были выявлены определённые закономерности, характерные для каждой группы пациентов. В исследуемых группах распределение больных MALT-лимфомой желудка по полу было неодинаковым - в первых двух гистологических подвариантах достоверно чаще (р 0,05) преобладало представительство женщин: I группа - 67,7% и II группа - 68,2%. В III группе отмечено незначительное преимущество женского пола- 53,3% (табл.11). Таким образом, при мелкоклеточном и промежуточном подвариантах MALT-лимфомы желудка соотношение женщин и мужчин было практически одинаковым с двукратным преобладанием женщин. А при смешанном подварианте MALT-лимфомы желудка количество женщин и мужчин было приблизительно равным - 8 и 7 человек. При анализе распределения больных в исследуемых группах по возрасту, обращает на себя внимание тот факт, что для мелкоклеточного и промежуточного подвариантов MALT-лимфомы желудка характерно развитие заболевания в возрасте старше 60 лет. Это возрастное представительство составило: в I группе - 58% пациентов, во II группе - 50% пациентов, средний возраст составил 63 года и 61 год (соответственно). А в III группе больных со смешанным подвариантом MALT-лимфомы желудка наибольшее количество пациентов (53,3%) заболело в возрасте 31 - 50 лет, средний возраст больных в этой группе составил 41 год (табл.12). Очевидно, что мелкоклеточному подварианту MALT-лимфомы желудка присуще развитие заболевания в более зрелом возрасте - старше 60 лет, в то время как для смешанного подварианта MALT-лимфомы желудка характерен более молодой возраст (средний возраст - 41 год). При тщательном изучении развития болезни различных морфологических подвариантов, нами установлено, что одна треть пациентов (30,9%) имела гастроэнтерологический анамнез - язвенная болезнь желудка или хронический атрофический гастрит: в I группе это отмечено почти у половины больных - 45,2%; во II группе - в 13,6%; в III группе - в 26,7% (табл.13). У 14 больных с мелкоклеточным подвариантом MALT-лимфомы желудка (45,2%) в течение длительного времени выявлялась гастроэнтерологическая патология: чаще язвенная болезнь желудка - 38,7%, реже гастрит -6,5%. При смешанном подварианте опухоли наличие гастроэнтерологической патологии установлено лишь у 4 больных (26,7%): у 20% заболевших встречался гастрит, а у 6,7% - язвенная болезнь желудка. Во II группе больных (промежуточный подвариант MALT-лимфомы) гастроэнтерологическая патология выявлена ещё реже - только у 3 больных (13,6%) и только в виде язвенной болезни желудка (табл.13).
Непосредственные результаты лечения первичной MALT-лимфомы желудка I- II стадии
Таким образом, для мелкоклеточного варианта MALT-лимфомы желудка характерна большая частота инфицированности Helicobacter pylori в выраженной степени обсеменённости. Для больных MALT-лимфомой смешанного варианта наличие Helicobacter pylori менее характерно. Этим, наверное, можно объяснить успехи антихеликобактерной терапии у больных MALT-лимфомой мелкоклеточного строения.
Подводя итог всему выше сказанному, хочется отметить, что каждый из 3-х морфологических подвариантов MALT-лимфом желудка имеет определённые клинические особенности.
При анализе полученных результатов, нами было установлено, что для мелкоклеточных MALT-лимфом желудка наиболее характерным является: преобладание женщин, развитие заболевания у лиц пожилого возраста (средний возраст - 63 года), наличие длительного (более Юлет) гастроэнтерологического анамнеза, скудная клиническая симптоматика, которая схожа с клиническими проявлениями хронического гастрита или других гастроэнтерологических заболеваний, изолированное поражение тела желудка с преобладанием язвенной и гастритоподобной макроскопической формой роста, I стадия распространённости заболевания, наличие инфицированности Helicobacter pylori в выраженной степени обсеменённости.
Для промежуточного подварианта MALT-лимфомы желудка свойственно также преобладание женщин и развитие заболевания у лиц пожилого . возраста (средний возраст - 61 год). Однако этот подвариант MALT-лимфом имеет следующие особенности: быстрое развитие заболевания (в течение 1 года), рано возникающий интенсивный болевой синдром, более выраженная тенденция к распространению опухоли как в желудке (больший объём поражения), так и на прилежащие органы и лимфатические узлы, наличие инфицированности Helicobacter pylori выявляется в виде умеренной степени обсеменённости.
Смешанно-клеточные MALT-лимфомы желудка, как правило, развиваются у лиц молодого возраста (средний возраст - 41 год), в течение 1 - 3-х лет, протекают с ярко выраженным клиническим проявлением в виде интенсивного болевого синдрома. Преобладают инфильтративно-язвенная и язвенная формы роста. Отмечается большая склонность раннего распространения на регионарные лимфатические узлы - к моменту диагностики у 2/3 больных выявляется II стадия. Инфицированность Helicobacter pylori наблюдается лишь у половины больных этой группы.
Отчётливое различие \ клинических проявлений в трёх подвариантах первичных MALT-ом желудка делает необходимым осуществление сравнительного анализа лечебной тактики для выработки обоснованных терапевтических подходов. Выбор оптимального метода лечения первичной MALT-лимфомы желудка остаётся дискутабельным. Терапия больных первичной MALT-лимфомой желудка I-II стадии представляет ряд особенностей. Это обусловлено тем, что в мировой практике накоплен относительно небольшой опыт использования всех видов лечебного воздействия -антихеликобактерной терапии, химиотерапии, лучевой терапии, хирургического лечения и их сочетаний. Отсутствие единой точки зрения диктует необходимость углублённого изучения терапевтических возможностей на однородной группе больных. Редкость встречаемости первичных MALT-лимфом желудка обусловила накопление материала в течение нескольких лет. Это объясняется тем, что MALT-ома является довольно «молодым» морфологическим вариантом неходжкинских лимфом. Впервые как самостоятельный отдельный вариант НХЛ MALT-ома была выделена лишь в 1993 году, а первые сообщения о целесообразности применения антихеликобактерной терапии появились в 1996 году. В наше исследование были включены больные (58 человек), которым диагноз MALT-лимфомы был установлен при первичном обращении в ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, и больные (10 человек), которым было проведено лечение по поводу лимфомы желудка с 70-х годов прошлого века, и диагноз MALT-омы был установлен на основании пересмотра готовых морфологических препаратов с использованием иммуногистохимического метода. Это объясняет отсутствие абсолютного единообразия в терапевтической тактике. Эффективность лечения в группе больных MALT-лимфомой желудка мелкоклеточного строения была оценена у всех 31 пациентов. Медиана наблюдения за этими больными составила 64 месяца (разброс: 2-327 месяцев). Оценка результатов лекарственного лечения осуществлялась по классификации, разработанной Поддубной И.В., используемой с 1979 года в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и дополненной в ходе нашей работы: Полное исчезновение всех проявлений болезни (полная ремиссия) подтверждалось данными полного контрольного обследования с обязательным выполнением при эндоскопическом исследовании множественных биопсий из ранее поражённых и неизменённых участков слизистой оболочки желудка. Материал, полученный при гастробиопсии, подвергался повторному морфологическому и иммунологическому исследованию.
Отдалённые результаты лечения первичной MALT-лимфомы желудка I- II стадии
Первичные MALT-лимфомы желудка, являясь вариантом НХЛ маргинальной зоны, относятся к благоприятным по прогнозу опухолям лимфоидного происхождения. Данные литературы, отражающие течение болезни при MALT-омах, свидетельствуют о благоприятной судьбе больных. В нашем исследовании показатели выживаемости рассчитывались на 5-летний и 10-летний срок, что объясняется длительным периодом наблюдения за пациентами.
Самые высокие показатели общей 5-летней выживаемости (ОВ) - 96,8% - отмечаются при мелкоклеточном подварианте MALT-омы желудка - минимальные потери в течение первого года (смерть одного больного от инфаркта миокарда в первые 6 месяцев) (табл.25) (график 1, 2, 3).
Достоверно ниже показатели 5-летней ОВ при промежуточном подварианте: 1-годичная ОВ ниже более чем на 10% (85,7% по сравнению с 96,8%), а 5-летняя ОВ ниже на 25% (71,4% по сравнению с 96,8%), р=0,008). В течение первого года умерло 5 из 22 больных: двое - от прогрессирования процесса, а трое пациентов погибли в послеоперационном периоде (1 месяц, 2 месяца, 3 месяца) (45%). Еще выразительнее эти различия становятся к 10 годам: при мелкоклеточной MALT-оме показатель ОВ снизился не на много и равен 89,1%, а при промежуточном варианте этот срок переживает только 52,9%о больных. Отчетливое негативное влияние на прогноз морфологических особенностей опухоли прослеживается и при анализе безрецидивной (БРВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ). Появление морфологических признаков трансформации опухоли (промежуточный подвариант) снижает показатель БРВ более чем на 10% на первом году наблюдения (92% по сравнению с 80,2%), более чем на 20% на 3 года наблюдения (88% по сравнению с 66,7%) и на 30% на 5-ти (88% и 59,3%) и 10-летний срок (78,7% по сравнению с 50,8%) (табл.25) (график 1, 2, 3). Различия показателей БСВ ещё более очевидны: если при мелкоклеточном подварианте показатель одногодичной БСВ отличается от такового на 10-летний срок почти на 20% (86,6% и 68,7%, соответственно), то при промежуточном подварианте эти показатели разнятся в 3 раза (66,7% и 28,2%, соответственно). Выразительно сравнение показателей 5-летней БСВ (при мелкоклеточном подварианте он составляет 77,8%, а при промежуточном - 47,6%) и 10-летней БСВ (68,7% и 28,2% соответственно) (график 1, 2, 3). Полученные нами данные свидетельствуют о несомненно адекватном внимании клиницистов к течению первичной MALT-лимфомы желудка и подтверждают неоднородность этой опухоли. Небольшое число наблюдений MALT-ом смешанного типа не позволяет говорить о достоверных различиях, но судьба больных этого подварианта также уступает таковой при мелкоклеточном подварианте. Анализ влияния других характеристик на показатели выживаемости больных позволил установить, что пол и возраст не являются прогностически значимыми. Показатели общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости достоверно не различаются: десятилетний срок переживает 78,1% мужчин и 77,7% женщин; полная ремиссия сохраняется у 79,1% мужчин и 73,7% женщин на 10 летний срок; бессобытийная 10-летняя выживаемость составляет 65,1% у мужчин и 56,4% у женщин (табл.26). Показатели выживаемости при MALT- Отраден факт возможного достижения длительных полных ремиссий в любом возрасте: показатель безрецидивной выживаемости на 5 лет у больных моложе 40 лет равен 91,6%. а старше 60 лет - 87,5% (табл.27). Эти данные мало отличаются и на 10-летний период: 82,5% в возрасте менее 40 лет и 87,5% у пациентов старше 60 лет. Это диктует необходимость использования всех возможных терапевтических подходов для реализации максимального ответа независимо от возраста больного. Показатели бессобытийной выживаемости уступают, но одинаковы у лиц разного возраста, составляя 77,3% у молодых ( 40 лет) и 71,5% у пожилых (60 лет) на 5 лет и равны 66,7% у молодых и 63,3% у пожилых на 10-летний период наблюдения. Основными причинами смертности у пожилых больных были: послеоперационные осложнения - 3 пациента, острая сердечная недостаточность (ИМ) - 2 больные, одна пациентка скончалась от прогрессирования метахронного рака молочной железы.
Стратегически важными являются сведения о судьбе больных в зависимости от использованных методов терапии. Хочется акцентировать внимание на том, что щадящий консервативный подход - анти - H.pylori антибиотикотерапия - и агрессивный хирургический метод обеспечивают высокую 5-летнюю ОВ при мелкоклеточном подварианте MALT-лимфоме желудка (табл.28) (графики 4, 5, 6).
