Содержание к диссертации
Введение
РАЗДЕЛ I. Современные взгляды на этиологические, патогенетические механизмы, течение, прогноз и методы лечения рака молочной железы, связанного с беременностью (обзор литературы) 11
1.1 .Эпидемиология 11
1.2.Классификация 12
1.3. Этиология и патогенез 12
1.4.Клиническая диагностика 22
1.5. Инструментальная диагностика 23
1 .б.Лабораторные исследования 27
1.7.Дифференциальная диагностика 27
1.8.Верификация диагноза 28
1.9. Особенности патоморфологических и молекулярно-биологических характеристик опухоли 29
1.10.Общие принципы лечения 32
1.11 .Выключение функции яичников и последующее гормональное лечение 43
1.12.Лечебная тактика с учетом срока беременности 43
1.13.Прерывание беременности как лечебный фактор 44
1.14.Метастазы рака молочной железы в плаценту и ткани плода 45
1.15.Лактация во время и после лечения 45
1.16.Прогноз при РМЖСБ 46
РАЗДЕЛ II. Материалы и методы 51
Глава 2.1 . Дизайн исследования. Общая характеристика пациенток 51
Глава 2.2.Общие методы исследования 58
Глава 2.3.Лабораторная диагностика 62
Глава 2.4.Варианты лечения и их оценка 66
РАЗДЕЛ III. Сравнительная характеристика анамнестических, диагностических, клинических и патоморфологических особенностей РМЖСБ 73
Глава 3.1 . Анамнестические особенности РМЖСБ 73
Глава 3.2.Диагностические особенности РМЖСБ 85
Глава 3.3.Клинические особенности РМЖСБ 94
Глава ЗАМорфологические особенности РМЖСБ 100
Глава 3.5.Сложности диагностики РМЖСБ. Мастит и рак молочной железы 113
РАЗДЕЛ IV- Варианты и результаты лечения больных РМЖСБ 121
Глава 4.1 . Комбинированное и комплексное лечение больных РМЖСБ 121
РАЗДЕЛ V. Прогноз РМЖСБ в зависимости от анамнестических данных, клинических и патоморфологических характеристик опухоли 140
Глава 5.1. Выживаемость больных РМЖСБ в сравнении с контрольной группой. Общие тенденции 140
Глава 5.2. Выживаемость больных РМЖСБ в зависимости от стадии заболевания 152
Глава 5.3.Прогноз РМЖСБ в зависимости от данных анамнеза 143
Глава 5.4.Прогноз РМЖСБ в зависимости от клинических и патоморфологических данных 174
РАЗДЕЛ VI. Молекулярно-биологические особенности РМЖСБ 189
Глава 6.1.Генетические особенности РМЖСБ 189
Глава 6.2.Связь MMTV-родственного ретровируса с РМЖ, диагностированного на фоне беременности и лактации 202
РАЗДЕЛ VII. Беременность как фактор, влияющий на прогноз и течение рака молочной железы 212
Глава 7.1. Влияние временного интервала от даты родов до даты постановки диагноза РМЖ на течение и прогноз заболевания 212
Глава 7.2. Влияние последующей беременности при раке молочной железы на течение и прогноз заболевания 225
РАЗДЕЛ VIII. Репродуктивная функция больных рмж. способы ее сохранения и восстановления 246
Глава 8.1.Репродуктивная функция больных РМЖ после комбинированного лечения 246
Глава 8.2.Применение современных репродуктивных технологий у больных РМЖ 259
Глава 8.3.Рак молочной железы и программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) 279
Заключение 289
Выводы 319
Практические рекомендации 322
Список литературы 334
- Особенности патоморфологических и молекулярно-биологических характеристик опухоли
- Дизайн исследования. Общая характеристика пациенток
- Анамнестические особенности РМЖСБ
- Комбинированное и комплексное лечение больных РМЖСБ
Введение к работе
Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев рака молочной железы, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 году до 1,5 млн. В России рак молочной железы (РМЖ) занимает 1 место по частоте среди всех злокачественных новообразований у женщин: 19,8%. Смертность от РМЖ продолжает занимать первое место в структуре женской смертности от онкологических заболеваний и составляет 17,1%, при этом продолжая неуклонно расти [8]. Несмотря на показатели последних 5 лет, указывающих на стабилизацию заболеваемости РМЖ в возрастной группе от 20 до 49 лет (51:100.000), начиная с 2000 года, отмечена мировая тенденция к росту заболеваемости РМЖ в группе молодых женщин, в возрасте до 35 лет, т.е. рак «молодеет» [143,161]. В то же время отмечается тенденция к увеличению рождаемости среди женщин старше 30 лет. Следовательно, с каждым годом будет увеличивается число женщин, у которых РМЖ будет диагностирован во время беременности или лактации. На сегодняшний день частота заболевания РМЖ составляет 1 случай на 3000 беременных женщин. Заболевают преимущественно женщины в возрасте от 32 до 38 лет [196,201,232,246].
Трудности диагностики объективного (увеличение объема и изменение консистенции молочных желез, частота осложнений при лактации) и субъективного характера (психологическая «неготовность» к диагнозу злокачественной опухоли у больной и у врача) приводят к позднему выявлению опухоли у беременных женщин, лечение начинается при более распространенных стадиях болезни, чем в общей популяции больных.
Набор диагностических меропрятий при подозрении на рак молочной железы на фоне беременности ограничен. В связи с опасностью лучевого воздействия на плод исключаются радионуклиидные методы. А гиперплазия ткани молочной железы, ее гиперваскуляризация, измененная консистенция снижают информативность рентгенологического метода маммографии до 25%. Таким образом, диагностика, определение стадии и окончательная верификация диагноза основаньг на ультразвуковом " исследовании, изучении
7 цитологического и биопсийного материала [282]. Гиперпластические изменения ткани молочной железы на фоне беременности и лактации потенциально могут приводить к ложноположительной или ложноотрицательной цитологической диагностике РМЖ [241]. Традиционно используемые биохимические и иммуногистохимические методы исследования рецепторного статуса опухоли в данной группе больных нередко дают отрицательный результат, что требует поиска более «тонких» методов для оценки истинного состояния рецепторного статуса. В настоящий момент не существует четких рекомендаций в плане своевременной и достоверной диагностики опухолевых образований на фоне беременности.
Лечебная тактика также не определена и зависит от ряда факторов: от желания пациентки сохранить беременность, от сроков гестации, от стадии и распространенности заболевания. Зачастую различное сочетание этих вариантов у одной больной заставляет рассматривать каждый клинический слечай индивидуально. Тем не менее, определение последовательности диагностических и лечебных мероприятий с учетом всех сопутствующих факторов представляется чрезвычайно актуальным. В прошлом, в немногочисленных клинических наблюдениях за данной группой больных, некоторые авторы выделяли их в число «неоперабельных» независимо от распространенности заболевания к моменту диагностики. Однако в последние годы все более обоснованной становится точка зрения о целесообразности радикального лечения. Нет единого мнения при обсуждении вопроса о возможности выполнения в таких случаях органосохраняющих операций, отсутствует единство взглядов на целесообразность проведения и режимы лучевой и лекарственной терапии в плане комбинированного и комплексного лечения, неясны показания к проведению гормональной терапии и способы последней. Неоцененными остаются факторы прогноза, определяющие течение болезни у больных данной группы. Ряд исследователей утверждает, что даже в рамках одинаковых стадий РМЖ беременность отягощает прогноз [68,342], —другие—же -считают,-—что— худший-— прогноз--обусловлен лишь большей
8 распространенностью болезни на момент диагностики [217,278,334]. Изучение таких факторов как: размеры опухоли, число пораженных регионарных лимфатических узлов, инвазия опухоли в окружающие ткани, экспрессия гена Her-2/neu, рецепторный статус, в соотношении с прогнозом заболевания позволит определить новые подходы к индивидуализации лечения. Таким образом, обобщая приведенные данные, можно констатировать, что в настоящее время нет единой концепции в осуществлении диагностических, лечебных программ в группе больных РМЖ, связанным с беременностью.
Случаи диагностики РМЖ на фоне беременности у пациенток, участвовавших в программе экстракорпорального оплодотворения, требуют пристального изучения. Подобные наблюдения говорят об отсутствии «онкологической настороженности» у акушеров-гинекологов, которые наблюдают (порою годами) женщин и проводят очередной цикл экстракорпорального оплодотворения при уже существующем раке. Беременность, завершенная родами, рассматривается многими авторами, как важная превентивная мера в отношении развития опухолей молочной железы. Представляет научный интерес изучение связи срока предыдущей беременности у пациентки и соответствующее влияние на прогноз заболевания. Рядом исследователей отмечается повышение относительного риска развития РМЖ и ухудшение прогноза заболевания с уменьшением временного интервала до предыдущей беременности и родов. _
Вопрос о возможности беременности после лечения по поводу рака молочной железы до сих пор не решен. В настоящий момент в литературе практически полностью отсутствуют сведения о повышении риска рецидива и прогрессирования РМЖ, связанного с возможной последующей беременностью. Нет четкого определения минимально «безопасного» интервала между окончанием лечения РМЖ и последующей беременностью.
По предварительным данным, полученным на основании анализа случаев беременности после перенесенного рака, при начальных стадиях заболевания и -отсутствии ^неблагоприятных—факторов-прогноза,-пациентка может иметь- —
9 беременность уже спустя 2 года после лечения. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Различные комбинации противоопухолевого лечения при РМЖ, включающего лучевую терапию, химиотерапию, непосредственно влияют на овариальную функцию пациентки, вызывая снижение запасов ооцитов, овариального резерва. С одной стороны, необходимость контролировать функцию яичников определяется общими задачами лечения гормонозависимых опухолей. С другой стороны, определяется возрастающий интерес со стороны онкологических пациенток к возможному сохранению и восстановлению репродуктивной функции с последующей беременностью.
Изучению проблемы репродукции у онкологических больных посвящен целый ряд международных конференций под общим названием «Cancer and pregnancy» (Рак и беременность), прошедших в странах Европы и в Америке. В 2006 году официально объявлено об открытии двух специализированных центров по изучению репродуктивных возможностей у онкологических больных (Валенсия-Испания, Лион-Франция). В России, однако, вопросам сохранения репродукции уделяется, на наш взгляд, недостаточное внимание. Нет рекомендаций по планированию химиотерапии с учетом возможной потери фертильности больных РМЖ, не обозначены пути восстановления репродукции с применением современных методов вспомогательных репродуктивных технологий. В озможность сохранения репродуктивной функции, применение новых репродуктивных технологий, позволяющих иметь беременность после перенесенного лечения по поводу рака, проведение проспективных исследований преимплантационной генетической диагностики у онкологических больных,- являются чрезвычайно актуальными на сегодняшний день.
Таким образом, тема «рака молочной железы и беременности» представляет собой совокупность целого ряда нерешенных проблем и вопросов, разъяснить и ответить на которые мы постарались в своей работе.
10 ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработка вариантов диагностики и лечения больных раком молочной железы, связанного с беременностью; разработка методов оценки, определение перспектив сохранения и восстановления репродуктивной функции у больных раком молочной железы молодого возраста.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определить анамнестические, клинические, патоморфологические, особенности рака молочной железы, связанного с беременностью (РМЖСБ).
Изучить молекулярно-биологические и генетические особенности рака РМЖСБ.
Выявить особенности диагностики, клинического течения и прогноза заболевания в группе больных РМЖСБ.
Провести сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖСБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста.
Разработать оптимальные варианты комбинированного и комплексного лечения РМЖСБ с учетом стадии заболевания и срока гестации.
Оценить степень влияния срока предыдущей беременности на течение и прогноз РМЖ.
Показать изменения репродуктивной функции, связанные с лечением РМЖ у молодых женщин и определить перспективные направления и варианты ее сохранения.
Дать оценку степени риска развития РМЖ у женщин, участвующих в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Оценить риск прогрессирования РМЖ у женщин, имевших беременность после проведенного лечения, с определением «безопасного срока» для последующей беременности.
Разработать практические рекомендации, направленные на формирование онкологической настороженности у акушеров-гинекологов, врачей-
репродуктологов-и-женщингпланирующих беременность.- - -.
Особенности патоморфологических и молекулярно-биологических характеристик опухоли
По современным литературным данным известно, что от 70% до 90% опухолей беременных или лактирующих пациенток соответствуют протоковому РМЖ при этом частота внутрипротокового рака в группе беременных и «небеременных» пациенток одинакова [61,68,80,87,88,133,174, 280]. Проведенные исследования показали, что такие больные чаще имеют больших размеров опухоль, метастатически измененные регионарные лимфатические узлы, раковые эмболы, распространяющиеся по лимфатическим щелям [77,149,174,280]. Так, от 56% до 83% в этой группе пациенток имеют метастазы в регионарные лимфатические узлы, в сравнении с контрольной группой, где частота регионарных метастазов составляет от 38% до 54% [51,61,68,87,174,253,280]. Zemlickis с соавторами показал, что пациентки, с выявленным раком на фоне беременности и лактации, в 2,5 раза чаще имеют отдаленные метастазы [357].
Как известно, «положительные» рецепторы стероидных гормонов не только позволяют определить необходимость последующей гормонотерапии, но также являются одними из факторов благоприятного прогноза. По современным данным от 49,8% до 82,3% опухолей молочных желез являются «рецептороположительными»— и—высокий--уровень=- содержания -рецепторов- эстрогенов и прогестерона позволяет предположить эффективность гормонотерапии у 73-79% больных. По данным проведенных исследований можно заключить, что больные РМЖ, диагностированном на фоне беременности и лактации, относятся преимущественно к группе «нечувствительных к гормонотерапии», так как по утверждению большинства авторов, у беременных пациенток, как правило, оказываются «рецептороотрицательные» опухоли [68,174].
В крупном исследовании Bonnier (1997), включающем 75 беременных пациенток и 182 больных из контрольной группы, изучались рецепторы опухоли. В группе беременных больных в 42% случаев отмечались «рецептороотрицательные» опухоли. В контрольной группе- в 21%. Однако, при сравнении данных внутри каждой группы, оказалось, что в группе беременных пациенток процент «рецептороотрицательных» опухолей не превышает процент «рецептороположительных»[68]. Ishida (1992) отмечает 70% «эстрогенотрицательных» и 71% «прогестеронотрицательных» опухолей в группе больных с беременностью и лактацией в сравнении с 39% и 32% в контрольной группе [174]. Merkel (1996), предположил, что высокий уровень циркулирующих в крови эстрогенов во время беременности, блокирует рецепторы опухоли и определить истинный рецепторный статус весьма сложно [232].
Однако, Elledge (1993) не получил статистически значимых различий в распределении «рецептороотрицательных» и «рецептороположительных» опухолей в группе беременных и небеременных пациенток. Elledge указывает на необходимость проведения иммуногистохимического, а не биохимического анализа, который по мнению автора дает ложноотрицательные результаты, что препятствует правильной оценке рецепторного статуса, а соответственно определения лечебной тактики и прогноза заболевания [119].
Установлено, что в 20-30% случаев инвазивного рака молочной железы отмечается гиперэкспрессия гена HER-2/neu (с-егЬВ-2)-тирозинкиназный трансмембранный рецептор из семейства ERBB). Предполагается, что определение степени экспрессии гена HER-2/neu имеет значение для определения прогноза и лечения РМЯС. По данным некоторых лабораторных экспериментов повышенная экспрессия HER-2/neu приводит к онкоген ной трансформации и более агрессивному течению заболевания. Повышенная экспрессия HER-2/neu при РМЖ коррелирует с высокой гистологической злокачественностью, повышенной митотической активностью, мутацией р53, отрицательным статусом рецепторов эстрогена. Отмечается неблагоприятное влияние HER-2/neu на безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ по сравнению с опухолями без повышенной экспрессии. Прогноз особенно неблагоприятен для РМЖ с метастазами в лимфоузлах. Использование Герцептина, моноклонального антитела, подавляющего активность продуктов этого гена, открывает новые перспективы терапии рака молочной железы. Проведя предварительную оценку индивидуальной чувствительности больных к герцептину с использованием иммуногистохимических методов окрашивания опухолевых тканей на белок HER-2/neu можно существенно замедлить или остановить рост опухолей, зависимых от подобных стимулов. Экспрессия гена HER-2/neu у беременных пациенток изучалась несколькими авторами, начиная с 1993 года [84,119,228]. Наблюдения эти малочисленны. Так Elledge (1993) указывает на 7(58%) случаев РМЖ с «положительной» экспрессией гена у беременных пациенток из 12 изученных [119]. Middleton (2003) отметил 18% (7 из 39) больных с гиперэкспрессией гена HER-2/neu [236]. Gwyn (2001) отмечает, что 4 (36%) из 11 случаев рака молочной железы, связанного с беременностью, имели гиперэкспрессию гена HER-2/neu [152]. Объяснить подобную тенденцию можно на основании предположения, что онкоген HER-2/neu, являющийся «продуктом» р105, экспрессирует не только в опухоли, но также и в эпителиальных клетках плода и плаценты. При беременности же определяется повышенный уровень р105, особенно в конце III триместра [84,228]. Таким образом, частота гиперэкспрессии гена HER-2/neu, представленная в современной литературе, весьма вариабельна и наблюдается в от 18 до 58% случаев РМЖ, выявленного на фоне беременности. Однако при сравнении количества опухолей с гиперэкспрессией гена HER-2/neu у беременных пациенток с количеством в общей совокупности больных РМЖ, ряд авторов указывает на несущественные различия. Так, по статистике в группе молодых пациенток в возрасте до 35 лет процент опухолей с гиперэкспрессией также находится в границах от 25 до 50% [268]. Исследование такого молекулярных маркеров как р53, показало повышение этого показателя в половине случаев рака у беременных больных [268]. В исследовании Middlelon (2003) р53 был повышен у 30,8% (у 12 из 39) беременных пациенток [236]. Исследование Ki-67, ядерного антигена, экспрессирующегося в большинстве пролиферирующих клеток организма человека на всех стадиях клеточного цикла (кроме Go), используется в клинической практике для определения прогноза РМЖ [288].Считается, что изучение негистонового протеина Кі-67-маркера пролиферации, позволяет определить именно «скрытый» пролиферативный потенциал данной опухоли и предсказать ответа опухоли, например, на планируемую предоперационную терапию. Однако, т.к. появился этот маркер в «исследовательском наборе» сравнительно недавно, в литературе нам встретилась лишь одна работа, где был изучен Кі-67 у беременных и лактирующих больных: Middleton (2003) обнаружила повышенный индекс пролиферации в 60% случаев рака у беременных пациенток [236]. Процессы неоангиогенеза (фактор VEGF) в опухолях беременных и лактирующих больных не изучены.
Дизайн исследования. Общая характеристика пациенток
В качестве контрольной группы использован материал историй болезни 268 (48%) пациенток РМЖ, отобранных из общей популяции, у которых заболевание не было выявлено ни во время беременности, ни в течение лактации, ни в течение 1-го года после завершения беременности, т.е. «связи заболевания с беременностью» не прослеживается.
В качестве группы контроля нами также привлечена группа респондентов, состоящая из 30 здоровых женщин репродуктивного возраста (от 22 до 43 лет), имевших беременности и роды. Участниками опроса явились сотрудницы Онкологического научного центра, которые проходят ежегодный медицинский профилактический осмотр, предположительно не имеющие в анамнезе онкологические заболевания. Респонденты отвечали на вопросы анонимной анкеты.
В РАЗДЕЛЕ VI оценены генетические особенности у больных РМЖ на фоне беременности и лактации. Проанализирована группа из 74 (13,3%) пациенток с учетом обнаруженных мутаций гена BRCA1 и полиморфных вариантов генов BRCA2. На примере 70 (12,5%) больных РМЖСБ изучено и определено наличие носительства MMTV-родстеенного проеируса в опухолях молочной железы у беременных и лактирующих больных. Анализ проведен в зависимости от выявленного носительства последовательностей, гомологичных гену env и 3 LTR MMTV (MMTV+). В РАЗДЕЛЕ VII, рассматривается влияние фактора беременности, срока ее наступления на течение и прогноз РМЖ. Ведущим признаком для анализа данных является временной интервал «от даты родов до установления диагноза РМЖ»: «роды РМЖ». Рассмотрены 345 (61,8%) наблюдений РМЖ, возникшем в интервале: 1. «РМЖ в интервале до 2 лет после родов» (РМЖ /=2 года); 2. «РМЖ в интервале от 2 до 5 лет после родов» (РМЖ 2,1 5 лет); 3. «РМЖ более чем через 5 лет после родов» (РМЖ 5,1 лет). В группу «РМЖ через 2 года после родов», включены больные, у которых-РМЖ-диагностирован=на-фоне-лактации,илигпосле сроннь1Х_родоцДез__ последующей лактации. В анализ в качестве групп сравнения включены также 30 (8,7%) пациенток никогда не имевших беременность, а также 65 (18,8%) пациенток, у которых РМЖ выявлен во время беременности, при этом беременность у них была завершена срочными родами. В этом же разделе рассмотрено влияние наступившей («последующей» ) беременности после лечения по поводу РМЖ. Изучено 45 (8,1%) пациенток. В качестве контрольной группы исследовалось 90 (16,1%) пациенток, сходных по возрасту, стадиям и срокам наблюдения с исследуемой группой, однако не имевших в анамнезе «последующей» беременности. В РАЗДЕЛЕ VIII для оценки репродуктивной функции больных РМЖ нами рассмотрено 86 (15,4%) пациенток, получивших в составе комбинированного лечения полихимиотерапию в период с 2001 по 2006 год. Описаны наблюдения применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у больных РМЖ: 1) 3 случая криоконсервации эмбрионов (КЭ); 2) 1 случай криоконсервации овариальной ткани (КОТ); 3) применение золадекса в качестве протективного агента при проведении ПХТ у 10 пациенток. В текст включены клинические -примеры {выделены курсивом), подтверждающие количественные или качественные аргументы. Далее представлена общаяхарактеристику 558 (100%) пациенток, включенных в исследование и общие методы, применяемые в нашей работе. Общая характеристика пациенток В исследование включены больные в возрасте от 18 до 47 лет (средний возраст составил 34,8±5,4 года; 95% ДИ 34,3-35,3 года). В группе у 94,6%о (п=528) всех исследованных больных отмечалось от 1 до 24 беременностей. Медиана общего количества беременностей: 3 беременности (в среднем 3,6± 2,9; 95%ДИ 3,3-3,8). Медиана общего количества родов в исследованной группе составила 1 (в среднем 1,4±0,9; 95% ДИ 1,35-1,53; от 1 до 9). Прерывание беременности на различных сроках (медицинский аборт, самопроизвольный аборт, искусственные роды) от 1 до 23 у одной больной отмечено в анамнезе 74,9% (п=418) пациенток. Медиана числа прерванных беременностей составила 1 (в среднем 1,8±0,6; 95% ДИ 1,6-1,9). Сторона поражения. Рак правой молочной железы встречался в 53,4% (п=298), рак левой молочной железы в -45,9% (п=256) (рис.1).
Анамнестические особенности РМЖСБ
Характеристики исследованных пациенток, результаты проведенных анализов представлены в виде таблиц, рисунков-диаграмм (автоматизированное построение с помощью пакета программы «STATISTICA 6.0», «Microsoft Word»). В исследовании сравнивались качественные и количественные признаки—Ряд качественных—характеристик-проиллюстрировано рисунками фото (файл в формате JPG, различного разрешения). Для расчета статистической значимости различия между группами были применены следующие критерии: критерий хи-квадрат по Пирсону и точный критерий Фишера (для качественных признаков) (в тексте приводим значения Р), непараметрические критерии Манна-Уитни (U), Краскелла-Уиллиса и параметрический критерий Стьюдента (для количественных признаков). Уровнем «значимости» (пороговым значением) Р выбрано значение «0,05». Значение Р приводится в таблицах и в представленных рисунках-графиках, позволяя оценить достоверность различий признаков рассматриваемых групп больных. Для оценки корреляционной зависимости использовался коэффициент корреляциии Спирмена (г). Корреляция считалась слабой при [г] 0,25; сильной при [г] 0,75. Умеренная корреляция соответствовала промежуточным значениям. Обработка данных и построение диаграмм осуществлялся с помощью программы статистического пакета «Statistica 6», построение таблиц и ряд диаграмм и графических рисунков с помощью программы Microsoft Word.
Основными показателями для оценки прогноза заболевания явились следующие виды выживаемости (метод Каплан-Майер): общая выживаемость, безрецидивная, общая выживаемость скорректированная. Скорректированная общая выживаемость в исследовании равна общей выживаемости т.к. все пациентки из исследования умерли от основного заболевания. Время до смерти больных определялось от момента начала лечения (предоперационного, операционного). Безрецидивная выживаемость в нашем исследовании подразумевает «бессобытийную выживаемость». «Событием», в данном случае рассматривается факт появления локального рецидива или отдаленного метастаза.
Данные о живых больных и больных без прогрессирования заболевания цензурировали по дате последнего обращения в ГУ РОНЦ либо по дате установки контакта с больной (телефонный звонок, ответ на анкету: дата ------ отправки-гна-почтовом-штемпеле).-Показатель=ТТ]1, (ите t o_t reatment fai lure- — прогрессирование заболевания или смерть больной, наступившая в течение проводимого лечения) использовался нами для оценки прогноза заболевания у больных с IV стадией РМЖСБ. Анализ выживаемости осуществлялся с использованием «Лог-рангового» теста. Относительный риск (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ) для сравнения показателей прогноза получали с помощью модели пропорциональности Кокса.Анамнестические особенности РМЖСБ Возраст больных Средний возраст 245 пациенток РМЖСБ составил 33,0±5,11 года (95% ДИ 32,4-33,7; от 21 до 47 лет). Средний возраст 268 пациенток из контрольной группы, составил 36,7±5,18 лет (95% ДИ 36,1-37,3; от 18 до 45 лет). Средние значения возраста в двух исследуемых группах статистически значимо различаются (Р=0,001).
При анализе возрастных характеристик больных установлено, что самые молодые пациентки наблюдались в группе больных, с диагностированным РМЖ в течение 1 -го года после родов (без лактации): средний возраст составил 31,8±5,1 года. Самую старшую возрастную группу составили больные с диагностированным РМЖ в течение 1-го года после медицинского аборта: 37,4±5,6 лет (рис.6).
Комбинированное и комплексное лечение больных РМЖСБ
В 13 (11,6%) случаях на фоне существующей беременности, когда метод сонографии с доплерографией был единственным применяемым методом диагностики, диагноз «рак» был поставлен у 11 больных (84,6%). Два случая трактовались как «листовидная опухоль» молочной железы, хотя цитологическая верификация диагноза «рак» была уже получена. В 5-й случаях (38,5%) УЗИ сопровождалось пункцией опухоли. В одном (7,6%) -«Соге-биопсией» опухоли. Цитологическая верификация. Цитологическое исследование пунктата из опухоли проведено 451 (87,9%) из всех исследованных пациенток.
Известно, что в контрольной группе цитологическая верификация диагноза «рак» перед началом лечения получена у 96,5% (п=249) больных. В остальных случаях проводилась повторная пункция или выполнялась секторальная резекция молочной железы со срочным гистологическим исследованием в связи нечетким диагнозом: «найденные изменения крайне подозрительны на рак», «не позволяют исключить рака» и т.д.
Пункция опухоли с цитологическим исследованием выполнена у 193 из 245 больных РМЖСБ (79%). При этом процент наблюдений с цитологической верификацией диагноза, равен 92,2% (п=178 из 193), что несколько ниже процента в контрольной группе (96,5%) (Р=0,045).
Пятнадцать наблюдений, которые вызывали трудности в постановке цитологического диагноза, были отмечены в подгруппе беременных и лактирующих больных. Типичное цитологическое заключение в этих случаях: «...в полученном материале найденные изменения соответствуют гиперплазии (пролиферации) эпителия с атипией, отдельные группы не позволяют исключить рак». При этом у 2-х больных с заключительным диагнозом «крупноклеточная лимфома», при наличии цитологического заключения «дегенеративно измененные клетки эпителия молочных желез...единичные полуразрушенные крупные клетки с атипией (лимфоидные?)..», по клиническим данным и данным ММГ поставлен предварительный диагноз «рак молочной железы».
Из 15 пациенток 7 были либо пунктированы повторно (до 4 пункций у одной больной), либо на первом этапе проводилась секторальная резекция со срочным гистологическим исследованием. Следует отметить случаи «ложнополоэ/сительных» ответов. Цитологический диагноз «рак молочной железы» был ошибочно поставлен у 4 (1,6%) больных РМЖСБ. У 3-х пациенток выполнена радикальная резекция молочной железы (1 случай) и радикальная резекция с торакоскопической парастернальной лимфаденэктомией (2 наблюдения). При гистологическом исследовании цитологический диагноз не подтвердился, элементы опухолевого роста не найдены. Заключения морфологов: «узловая форма пролиферативной фиброзно-кистозной болезни», «узловая форма пролиферативной фиброзно-кистозной болезни в виде очагов цветущего и склерозирующего аденоза и фокусов типичной протоковой гиперплазии цилиндрического типа.». В одном наблюдении при первичном цитологическом заключении «рак молочной железы» и при окончательном гистологическом диагнозе «хронический мастит», в предоперационном периоде проведена ПХТ по схеме CAF (1 курс). Трепанобиопсия и Core-биопсия опухоли. Core-биопсия опухоли выполнена нами у 11 (9,8%) пациенток (у 8 на фоне существующей беременности, у 3 на фоне лактации). Выполнение этой манипуляции представляло трудности у лактирующих больных. У 3-х пациенток не было получено материала, содержащего опухолевые структуры и проведение Core— биопсии отложено до момента лекарственного прерывания лактации (препарат «достинекс»). Повторные биопсии были успешны. В 2-х наблюдениях патоморфологическое заключение по материалу Core-биопсии не совпадало с окончательным диагнозом «рак» и первичными патоморфологическими диагнозами явился диагноз: «фиброаденома». Таким образом, в результате анализа полученного при Core-биопсии материала, «рак молочной железы» поставлен у 81,8% (у 9 из 11) беременных и лактирующих больных. Сторона поражения. Рак правой молочной железы встречался в группе РМЖСБ и контрольной группе несколько чаще, чем в левой: в 54,3% (п=133) и в 51,8% (п=139) наблюдениях (Р=0,512). Синхронный рак молочной железы отмечен в равных соотношениях в двух исследуемых группах: у 1,3% (п=3) больных из анализируемой группы у 0,3% (п=1) из контрольной группы (Р=0,319). Локализовалась опухоль в обеих группах преимущественно в верхненаружном квадранте - в 40,8% и 40,7% (Р=0,497) (рис.19). В анализируемой группе опухолевый узел чаще занимал Vi объема (2 квадранта): в 8,2% (гг=20) по сравнению с 4,0% (п=11) из контрольной группы (Р=0,046) Весь объем (4 квадранта) молочной железы опухоль чаще занимала у больных из анализируемой группы РМЖСБ в 8,2% (п=20) чем у больных из контрольной группы: 3,4% (п=9) (Р=0,024). Наиболее часто весь объем молочной железы занимали опухоли у больных во II/III триместрах беременности: 12,6% (п=11) и I триместре: 8,8% (п=5) (Р=0,042).
![Рак культи шейки матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) [Электронный ресурс]](/i/i/4239/175110.png "Рак культи шейки матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) [Электронный ресурс] Усманова Людмила Шералиевна")
