Введение к работе
Актуальность темы.
В России, как и в большинстве западных стран, отмечается увеличение материнского возраста. Ожидается, что это увеличение приведет к нарастанию частоты рака молочной железы (РМЖ), развивщегося во время беременности.
Рак молочной железы, развившийся на фоне беременности (РМЖБ) является редкой и недостаточно изученной патологией. До сих пор бытует мнение, что беременность неблагоприятно влияет на клиническое течение рака молочной железы. Считается, что высокие уровни циркулирующих гормонов во время беременности могут стимулировать агрессивный, безудержный рост опухоли.
Как показали немногочисленные исследования, больные с диагностированным РМЖ на фоне беременности, имеют более «позднюю» стадию заболевания, в сравнении с небеременными больными. В исследовании DiFronzo, у 74 % больных РМЖБ (все моложе 40 лет), наблюдалось поражение подмышечных лимфоузлов, в сравнении с 37 % больными РМЖ из популяции такого же возраста.
Как известно, физиологические изменения во время беременности значительно меняют архитектуру молочной железы, и это может явиться причиной существенной задержки выявления заболевания. В результате этих изменений в молочной железе во время беременности «задержка диагноза» происходит с высокой частотой, что возможно и является причиной более низкой выживаемости беременных больных РМЖ, по сравнению с небеременными женщинами.
К сожалению, до сих пор нет рекомендаций и диагностических алгоритмов для обследования беременных с подозрением на РМЖ, до конца не определена лечебная тактика.
Главным препятствием для адекватного эффективного лечения является гетерогенность этих опухолей и существование различных биологических подтипов, отличающихся как по ответу на терапию, так и по прогнозу.
В настоящее время проводятся клинические исследования целого ряда новых «мишеней», определяющих природу заболевания и испытания соответствующих средств, воздействующих на конкретные мишени. Есть надежда, что «таргетная» (биологически направленная) терапия обеспечит лучший контроль заболевания, комбинирование «таргетной» терапии с химиотерапией или эндокринотерапией облегчит индивидуализацию лечения отдельных подтипов РМЖ.
При раке молочной железы избыточная экспрессия HER2 как правило связана с повышенным образованием сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF). При НЕЯ^-положительных опухолях наблюдается существенное усиление ангиогенеза. По данным доклинических исследований, избыточная экспрессии VEGF способствует биологически агрессивному поведению НЕК2-положительных опухолей. Поэтому можно полагать, что сочетание антиангиогенного препарата бевацизумаба с анти -HER2 терапией может подавлять рост опухоли, вызванный избыточной экспрессией HER2 и VEGF.
Ряд последних исследований и клинических испытаний свидетельствуют о том, что молодой возраст сам по себе является неблагоприятным прогностическим признаком безотносительно к другим классическим факторам прогноза. Кроме того, в молодом возрасте чаще встречается, так называемый, базально-подобный РМЖ (по молекулярно- генетической классификации подтипов РМЖ). Значительная часть этих опухолей является «трижды негативным» (ER-, PgR-, HER2-), нередко они встречаются у молодых женщин с мутациями гена BRCA1 (чаще всего в семьях с наличием РМЖ или рака яичников у кровных родственников).
Все эти сведения недостаточно проанализированы и мало изучены применительно к раку молочной железы ассоциированному с беременностью. Остается много дискутабельных вопросов, касающихся своевременной диагностики, выбора эффективного лечения РМЖ, ассоциированного с беременностью.
Целью настоящего исследования является усовершенствование выявления и лечения больных раком молочной железы, развившегося на фоне беременности.
Задачи:
-
Оценить значение некоторых диагностических методов (ультразвуковое исследование, рентгеномаммография, цифровая маммография, магнитно- резонансная томография) в выявлении опухолей молочной железы у молодых (<45 лет) женщин, в том числе у беременных женщин.
-
Создать алгоритм применения лучевых методов получения изображения опухоли для ранней диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.
-
Изучить анамнестические, клинические и патоморфологические (включая иммуногистохимические) особенности рака молочной железы, развившегося на фоне беременности (РМЖБ).
-
Провести сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста (<45 лет).
-
Оценить эффективность таргетной анти-VEGF и анти- HER2 терапии (бевацизумаб + трастузумаб) в комбинации с химиотерапией у больных молодого возраста с гиперэкспрессией HER-2/neu.
-
Оценить эффективность применения бевацизумаба в сочетании с химиотерапией у больных РМЖ молодого возраста при HER-2/neu-негативных опухолях.
Научная новизна
Впервые на достаточном клиническом материале в условиях длительного периода наблюдения была изучена выживаемость больных РМЖ развившегося на фоне беременности в зависимости от важнейших клинико-морфологических и генетических признаков. Были определены оптимальные методы лечения, а также проанализированы отдаленные результаты лечения в зависимости от стадии заболевания, характера предоперационного лечения, объема хирургического вмешательства, адъювантной системной терапии. В работе оценена клиническая значимость уровня экспрессии стероидных рецепторов (ЭР/ПР), а также HER2/neu как у данной группы больных, так и у молодых больных РМЖ в целом. По данным рандомизированных проспективных исследований таргетного лечения, проводимых отделением опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова изучена эффективность применения анти-VEGF и анти- HER2 терапии (бевацизумаб + трастузумаб) в сочетании с химиотерапией при HER-2/neu- позитивном и эффективность применения бевацизумаба при HER-2/neu-негативном раке молочной железы у больных молодого возраста.
Совместно с лабораторией молекулярной генетики определено клиническое значение мутации генов BRCA1 и BRCA2 у больных РМЖ ассоциированной с беременностью.
Практическая значимость
Разработан алгоритм применения лучевых методов получения изображения опухоли для ранней диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.
Анализ многочисленных факторов, характеризующих биологические особенности РМЖ, и оценка результатов рандомизированных клинических испытаний различных методов местного и системного лечения, позволяет обосновать выбор наиболее адекватного лечения РМЖ у молодых женщин, и, особенно, при возникновении РМЖ на фоне беременности.
Внедрение в практику. Публикации.
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно- исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, Городского клинического онкологического диспансера, на кафедре онкологии Санкт- Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова, кафедре онкологии Медицинского Университета им. акад. И.И. Мечникова, Ленинградского областного онкологического диспансера.
По теме диссертации опубликованы 55 научных работ в отечественной и зарубежной печати.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
-
Недостаточная онкологическая настороженность врачей общей лечебной сети и акушер-гинекологов, и как следствие, неполное клиническое и инструментальное (УЗИ, биопсия) обследование беременных женщин обуславливают значительный удельный вес запущенных местно- распространенных и метастатических форм рака молочной железы, возникшего на фоне беременности (РМЖБ).
-
При относительно раннем выявлении опухоли (I, II А, IIB стадии) у больных РМЖ ассоциированного с беременностью, выполнение адекватного местного (операция +/- лучевая терапия) и системного лечения (химиотерапия) обеспечивают отдаленные результаты не хуже, чем у больных РМЖ молодого возраста из общей популяции.
-
У молодых больных РМЖ (<45 лет) и больных РМЖ, выявленного после родов, добавление анти-VEGF терапии к комбинации трастузумаб + доцетаксел при HER2+ опухолях позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования.
Структура и объем работы
Диссертационная работа изложена на 213 страницах машинописного текста, содержит 33 таблиц, 37 рисунков и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающие 35 отечественных и 286 иностранных источников.
Похожие диссертации на Выявление, прогноз и лечение рака молочной железы в репродуктивном возрасте: модифицирующая роль беременности
-
