Содержание к диссертации
Введение
Глава I Современный взгляд на проблему метахронного рака молочной железы (обзор литературы) 9
Глава II Клиническая характеристика больных и методы исследования 28
2.1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 29
2.2. Методика лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии 38
2.3. Методика определения Her-2/neu 41
2.4. Статистическая обработка материала 43
Глава III Сравнительный анализ клинико-морфологических факторов прогноза и эффективности лечения первичного и метахронного рака молочной железы 45
Глава IV Значение количественных морфологических, цитологических и гистологических факторов прогноза развития метахронного рака
4.1. Показатели лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии первичного и метахронного рака молочной железы (плоидность опухоли, число клеток опухоли в GO/1 , S и G2+M фазах клеточного цикла, индекс пролиферации клеток опухоли)
4.2. Выживаемость больных метахронным раком молочной железы в зависимости от плоидности опухоли, распределения клеток по фазам клеточного цикла и индекса пролиферации 94
4.3. Клиническое значение определения Her-2/neu 100
4.4. Клинические наблюдения 104
Глава V Многофакторный анализ прогноза при метахронном раке молочной железы 110
Заключение 118.
Выводы 128
Список литературы 129
- Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
- Методика лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии
- Показатели лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии первичного и метахронного рака молочной железы (плоидность опухоли, число клеток опухоли в GO/1 , S и G2+M фазах клеточного цикла, индекс пролиферации клеток опухоли)
- Выживаемость больных метахронным раком молочной железы в зависимости от плоидности опухоли, распределения клеток по фазам клеточного цикла и индекса пролиферации
Введение к работе
Рак молочной железы в настоящее время является распространенным злокачественным новообразованием у женщин, занимающим первое место в структуре онкологической заболеваемости и являющимся одной из наиболее частых причин смерти женщин по сравнению с другими формами злокачественных новообразований (Давыдов М.И., Аксель СМ., 2006).
Статистические данные последних лет свидетельствуют об интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы (Давыдов М.И., Аксель СМ., 2006). Прогрессивный рост опухолей с данной патологией ведет и к более частому выявлению первично-множественных форм рака.
Варианты проявления первичного рака молочной железы многообразны: в виде солидной опухоли, мультичентрический рост опухоли, двухсторонний опухолевый процесс, т.е. синхронное и метахронное поражение1, контрлатеральной молочной железы.
Частота возникновения метахронного рака по отношению к общему^ числу заболеваний рака молочной железы составляет 2,23% в сообщениях Святухиной О.В., 1977, 3,7%-Салюжицкого И.В., 1980, 5-15%-Enderson et al.,1986, 2,98%-Чиссова В.И., 2000, 2,8%-Verkooijen Н.М. et. al., 2006. Среди больных первично-множественными злокачественными опухолями молочных желез наиболее часто встречается метахронный рак в 69,6% случаев по данным Enderson etal., 1986, в 70,7% по данным Важенина А.В., 2000г. Вероятность возникновения метахронного рака молочной железы выше у женщин с «отягощенным» семейным анамнезом, т.е. у 26,3% женщин родственники страдали раком молочной железы. Известно, что при мутации гена BRCA-1 в 60-80% случаев обнаруживался рак молочной железы.
Интервал между выявлением первичной опухоли и метахронной в среднем составляет 5 лет (Важенин А.В., 2000, Керимов Р.А.,2005). Данный срок позволяет выявлять метахронный рак на более ранней стадии. По данным одних авторов, больные, уже получавшие специальное лечение по поводу рака молочной железы, находятся под тщательным диспансерным
наблюдением (Керимов Р.А., 2001), по мнению других, второй рак выявляется на более поздней стадии т.к. за 5 лет больные перестают внимательно относиться к своему здоровью (Чиссов В.И., 2000г.). В данной ситуации, сразу встает вопрос о частоте и длительности диспансерного наблюдения за больными раком молочной железы, имеющими определенные факторы риска развития метахронного рака. К таким факторам относятся: возраст, «отягощенный» семейный анамнез, морфологическое строение опухоли.
В 35,8% случаев первая опухоль имела строение инфильтративного долькового рака. Вероятность развития рака в другой молочной железе у пременопаузальных женщин с «отягощенным» семейным анамнезом, составляет 35-38% (Бит-Сава Е.М., 2004). Также существенную роль в развитии метахронного рака молочной железы играют стадия опухолевого процесса, наличие метастазов в лимфатических узлах и возраст менархе (до 13 лет). До настоящего времени не было достоверных биологических методов обследования, для прогнозирования возможного возникновения метахронного рака при выявлении первичной опухоли. В доступной литературе нет данных о влиянии экспрессии Her-2/neu на риск возникновения, течение и прогноз метахронного рака. Встает вопрос: достаточна ли стандартная диагностика, применяемая при метахронном раке молочной железы. Лечение метахронного рака является сложной проблемой и вызывает много дискуссий. Одни-считают, что лечение надо проводить, как и при солидной опухоли в зависимости от стадии процесса (Бехтерева Е.И.,2000). Другие, что лечение^ должно отличаться большим радикализмом.
Выживаемость также является спорным вопросом. Данные Robinson et.al, 1993 и Керимова Р.А.,2005, показали, что локализованная опухоль в контрлатеральной молочной железе не оказывает неблагоприятного влияния на прогноз. Напротив, исследования Bellantone et al, 2001, говорят что, выживаемость этих больных намного ниже. Больные метахронным раком молочной железы подвержены гораздо большему риску последующего развития местных рецидивов и отдаленных метастазов.
В последнее время в клинической онкологии широко используется прогностическое значение параметров лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Безусловными преимуществами этого метода являются прекрасная воспроизводимость и объективная оценка сразу нескольких индивидуальных биологических характеристик опухоли, отражающих степень ее злокачественности: плоидности, количество анеуплоидных клеток в опухоли, число клеток в G0/1-, S- и 02+М-фазах клеточного цикла и индекс пролиферации.
Все вышеизложенное позволяет считать, несомненно, актуальной, проблему метахронного рака молочной железы.
Цель исследования
Оценить влияние некоторых клинико-морфологических (возраст, менструальный статус, степень распространенности процесса по системе TNM, наличие и степень поражения регионарных лимфатических узлов, морфологическая форма опухоли) и биологических факторов (количественное содержание РЭ и РП, плоидность и пролиферативная активность клеток опухоли, уровень экспрессии Her-2/neu) прогноза, а также методов лечения больных первичным раком молочной' железы на степень риска развития метахронного рака с целью повышения эффективности мониторинга, диагностики и лечения этой категории больных.
Задачи исследования
Определить наиболее значимые клинико-морфологические факторы первичного рака молочной железы (возраст, менструальный статус, степень распространенности процесса по системе TNM, наличие и степень поражения регионарных лимфатических узлов, морфологическую форму опухоли), влияющие на вероятность развития метахронного рака.
Оценить значение морфологических факторов (количественное содержание РЭ и РП, плоидность и пролиферативную активность клеток опухоли, уровень экспрессии Her-2/neu) первичной опухоли для прогноза развития метахронного рака молочной железы и сопоставить их с клиническими данными.
Проанализировать отдаленные результаты лечения метахронного рака молочной железы.
Разработать критерии оценки степени риска развития метахронного рака молочной железы, а также уточнить клинико-диагностические методы, их последовательность и частоту в процессе мониторинга этой группы больных.
Научно-практическая значимость
Впервые, при одном исследовании определены наиболее значимые клинико-морфологические и биологические факторы, что позволит с большей достоверностью прогнозировать вероятность возникновения метахронного рака молочной железы. Изучено влияние различных методов лечения, с учетом агрессивности первичного рака молочной железы на возможность возникновения метахронного рака. С целью повышения эффективности диагностики и лечения изучены отдаленные результаты лечения больных метахронным раком молочной железы.
Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
В настоящее исследование были включены 210 больных с метахронным раком молочной железы, которые с 1984 по 2005 годы получали лечение по« поводу данного заболевания в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. В контрольную группу было включено 300 пациенток с учетом особенностей клиники первичной опухоли у больных метахронным раком молочной железы. Критерием отбора был возраст, стадия заболевания, рецепторный статус, вид лечения и продолжительность жизни более 10 лет. Больные к моменту поступления в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН уже получавшие специальное лечение, в исследование не включались. На основании данных литературы о факторах прогноза при первично-множественном раке молочной железы был составлен кодификатор. Он отражал сведения о больных, полученные из историй болезни. Кодификатор состоял из четырех частей. Первая часть включала паспортные данные, сведения о перенесенных заболеваниях и семейном анамнезе. Вторая часть была посвящена клинической картине, диагностике и лечению основного заболевания, морфологическим исследованиям и результатам наблюдения за больными. Третья, последняя, часть кодификатора включала в себя результаты лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии и экспрессии Her-2/neu в клетках рака молочной железы.
Всем больным диагноз был установлен на основании следующих методов исследования: маммографии молочных желез; пункционной биопсии опухоли с последующей цитологической верификацией.
В случаях, когда опухоль, по каким-либо причинам не была верифицирована при цитологическом исследовании, больным выполняли секторальную резекцию молочной железы со срочным гистологическим исследованием. Помимо этого, всем пациентам проводили УЗИ печени, рентгенографию органов грудной клетки, скенирование костей скелета для выявления отдаленных метастазов.
Клиническая характеристика больных, включенных в исследование Возраст больных метахронным раком молочной железы широко варьировал (в пределах от 26 до 78 лет). Распределение больных метахронным раком молочной железы по возрасту представлены в таблице № 1.
Как видно из приведенной таблицы, возраст больных метахронным раком в момент выявления первой опухоли колебался от 26 до 72 лет, составив, в среднем 46,8 года. При выявлении второй опухоли от 31 до 78 лет, в среднем составив 52,3 года. Анализ полученных данных показал, что при метахронном раке молочной железы первая опухоль выявляется в более раннем возрасте (46,8 лет), чем у больных с односторонним раком (57,6). Это подтверждает данные литературы о том, что если первый рак был диагностирован в сравнительно молодом возрасте, то риск развития рака в другой молочной железе более высок.
Наибольшая частота возникновения второй опухоли в молочной железе наблюдается в первые 5 лет после лечения первичного рака (61,9%). После 5 лет метахронная опухоль выявляется в 38,1% случаев, что говорит о большей продолжительности жизни больных при первично-множественной метахронной форме рака в достаточно большой группе больных.
Количественное распределение и процентные соотношения состояния овариально-менструальной функции больных представлены в таблице № 3.
Из таблицы видно, что большинство женщин 134 (63.8%) заболело первым раком на фоне сохраненной репродуктивной функции.
Из многочисленных данных литературы известно, что в возникновении первично-множественного рака молочной железы важную роль играют генетические факторы. В данном исследовании было выявлено 75 больных (35,7%) с отягощенным семейным анамнезом, т.е. у одного или нескольких близких родственников выявлен рак различной локализации. У 26 пациенток из этой группы в семье встречался рак молочной железы, что составляет 34,6% случаев из общего числа больных с отягощенным семейным анамнезом.
У 119 больных (56,6%) из 210 исследованных, первая опухоль возникла в левой молочной железе и локализовалась, в основном, в верхне-наружном или на границе верхних квадрантов.
Следует отметить, что в большей части случаев как первичный, так и метахронный рак был диагностирован у больных в более ранних стадиях. Это, по-видимому, объясняется онкологической настороженностью молодых женщин и, медицинского персонала, а также мониторингом за пациентами, получавшими специальное лечение по поводу первичного рака молочной железы. Данные, отражающие число больных и стадию заболевания представлены в таблице № 4.
Методика лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии
Параметры лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии были определены у 37 больных. Диагнозы у всех больных подвергались двойному морфологическому контролю: цитологическому и гистологическому. Материалом для исследования служили 5-6 Толстых срезов (50 мкм) опухоли, нарезанные из архивных парафиновых блоков.
Приготовленную по специальной технологии для получения клеточной суспензии по методике Camplejonh R.S. и соавт., (1985) и Hedloy D.W., (1989) в нашей модификации клеточную суспензию в течение 3 минут тщательно перемешивали автоматической пипеткой до получения однородной взвеси клеток. Эту взвесь фильтровали затем в градуированную центрифужную пробирку сначала через фильтр фирмы Cellector(E-C Apparatus Corp., США) с порами диаметром 100-130 мкм.
Клеточную суспензию перед проведением лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии дважды отмывали: сначала в фосфатном буфере (рН=7.4), затем в физиологическом растворе. Взвесь центрифугировали при 1000 оборотах в минуту в течение 5 минут. Клеточный состав и гомогенность суспензии контролировали под микроскопом по методике Cytospin (Shandon Co., Великобритания). Концентрацию клеток в суспензии доводили до 1000000 в 1 мл. Затем к 0.2 мл суспензии добавляли 0.4 мл при 4 градусах по Цельсию раствор пропидиума йодида. Полученную смесь несколько раз встряхивали.
Исследование проводили на лазерном проточном цитофлуорометре EPICS-XL (Coulter, США). Этот прибор .дает возможность проанализировать десятки тысяч клеток за несколько секунд, при этом, обеспечивая высокую точность измерений. В качестве источника излучения в проточном цитофлуорометре используется аргоновый лазер, обладающий рядом уникальных свойств: монохромностью, большой плотностью энергии и высокой коллимацией. Он позволяет измерять в ламинарном потоке клеток интенсивность флуоресценции красителя. Которая количественно отражает содержание ДНК в ядрах (Koss L. et al., 1989 (126), Laerum О., et al., 1987 (129)).
Образец помещали в контейнер для клеточной суспензии. Из него клетки через фильтр с порами диаметром 100 мкм под давлением8 по соединительной трубке поступали в проточную.камеру. В ней формировался ламинарный поток клеток. Флуоресценция клеток, вызывалась лучом аргонового лазера (при длине- волны 488 нм). Флуоресцентное излучение поглощалось элементами волоконной оптики и подводилось к фотомножительным трубкам. Полученные сигналы преобразовывались и записывались в виде гистограмм.
В основе получения гистограммы был положен следующий принцип: чем больше содержание ДНК в клетке, тем сильнее импульс и тем дальше отодвигается запись по оси абсцисс. Па оси ординат откладывалось число клеток на канал. Таким образом, чем выше была кривая в данной точке, тем больше в соответствующем этой точке канале было сосредоточено клеток с одинаковым содержанием ДНК. Полученные данные анализировались с помощью современных программ System II ТМ (version 3.0, Coulter, США) и MultiCycle (Phoenix Flow Systems, США), позволяющих анализировать плоидность и распределение опухолевых клеток по фазам клеточного цикла. Последняя программа, кроме того, позволяет детализировать число клеток в S-фазе и С2+М-фазах клеточного цикла.
Содержание клеток с различным содержанием ДНК на гистограмме вычислялось как процент от общего числа исследованных клеток. Коэффициент вариации в большинстве исследований не превышал 10%. Содержание клеток в разных фазах клеточного цикла выражалось в процентах. Диплоидным стандартом служили лимфоциты здоровых доноров.
Если на ДНК-гистограмме имелся один пик, соответствующий нормальному содержанию ДНК в ядрах, опухоль считали диплоидной. Если ДНК-гитограмма содержала пик, отличающийся от диплоидного, опухоль считали анеуплоидной.
Чтобы оценить степень анеуплоидии определяли индекс ДНК (ИДНК). Он вычислялся автоматически с помощью компьютерной программы, MultiCycle (Phoenix Flow Systems, США) как отношение интенсивности флуоресценции пика диплоидных клеток. ИДНК диплоидных клеток соответствовал 1.0; ИДНК анеуплоидных клеток был больше или меньше 1.0 (Barlogie В., et al., 1983(45)).
Показатели лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии первичного и метахронного рака молочной железы (плоидность опухоли, число клеток опухоли в GO/1 , S и G2+M фазах клеточного цикла, индекс пролиферации клеток опухоли)
Известно,.что опухолевые клетки несут многочисленные мутации. Они касаются прежде всего генов, регулирующих пролиферацию и апоптоз.. Мутации могут приводить к значительному изменению количества ДНК, которое регистрируется при лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии: Поэтому нами методом лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии были исследованы опухоли у 37 женщин, как при первичном; так и при, метахронном раке молочной железы. Определены такие параметры, как плоидность опухоли, индекс ДНК (ИДНК), индекс пролиферации (ИП), содержание клеток опухоли в G0/1,S и G2+M фазах клеточного цикла. Распределение больных метахронным раком молочных желез в зависимости . от плоидности опухолей представлено в таблице № 10. У 3 (8,1%), больных опухоли оказались диплоидньіми(ИДНК= 1,0), у 34 (91,9%)- анеушюиднымш Анеуплоидные опухоли в зависимости от ИДНКразделены на.четыре группы::
Из данной таблицы видно, что при метахронном раке молочной железы преобладают анеуплоидные опухоли. Причем самый высокий процент анеуплоидных опухолей (37,8%) составляют опухоли с потерей хромосомного материала, что ,возможно, говорит о генетической природе метахронного рака. Следует так же отметить, важную особенность. У 35 больных из 37 опухоль имеет одинаковую плоидность, как при первом, так и при втором .раке молочной железы.. Например,.если опухоль при.первичном раке.была анеуплоидной с потерей хромосомного материала, то и при метахронном она анеуплоидная с потерей хромосомного материала. Если диплоидная в первой опухоли, то диплоидная и в метахронной. Мы считаем, что данная тенденция, вероятно, так же подтверждает генетическую природу метахронного рака.
Исследование плоидности опухолей в зависимости от возраста больных показало, что анеуплоидные опухоли преобладают у больных до 50 лет (70%).
А опухоли с диплоидным набором хромосом преобладают у больных после 50 лет (в 66,6% случаев). Только в группе больных с анеуплоидными тетраплоидными опухолями, количество пациенток было одинаковым, как в одной, так и в другой возрастной группе. Такая закономерность прослеживается и при первичном раке молочной железы и при метахронном во всех группах плоидности. Данные представлены в диаграммах №10, №11.
Диаграмма № 12. Плоидность опухоли при первичном раке молочной железы в зависимости от возраста больных х z л
При анализе плоидности опухоли в зависимости от частоты поражения регионарных лимфатических узлов и размера опухоли получены следующие данные. Частота анеуплоидных опухолей у больных метахронным раком молочной железы была максимальной при стадии T1-2N0. Если размер опухоли превышал 5 см, частота анеуплоидных опухолей снижалась. Хотя в общей популяции при раке молочной железы такая тенденция отмечается у больных с диплоидным клоном опухолей. Отмечено, что таких стадий как ТЗ-4N0-3 у больных с многоклоновыми анеуплоидными опухолями в нашем исследовании не встречалось. Диплоидные же опухоли при первичном раке имели стадии T3-4N1-3. И, несмотря на такую стадию, метахронная опухоль возникла через 3 года и больные живы, о чем более подробно будет сказано ниже. Полученные данные статистически не достоверны р 0,05.
Выживаемость больных метахронным раком молочной железы в зависимости от плоидности опухоли, распределения клеток по фазам клеточного цикла и индекса пролиферации
Исследовав у 37 больных методом лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии плоидность, ИП и распределение опухолевых клеток по фазам клеточного цикла, мы разделили их на 2 группы: живые и умершие. Таблица № 29. Плоидность опухолей при метахронном раке у выживших больных Плоидность ПРМЖ Плоидность МРМЖ Количество больных % Диплоидные Диплоидные 2 8.7 Анеуплоидные с потерей хромосомного материала Анеуплоидные с потерей хромосомного материала 9 39.3 Анеуплоидные с ИДНК в пределах митотического цикла Анеуплоидные с ИДНК в пределах митотического цикла 5 21.7 Анеуплоидные с ИДНК в пределах митотического цикла Многоклоновые анеуплоидные 1 4.3 Тетраплоидные - Тетраплоидные 1 -4.3
Многоклоновые анеуплоидные Многоклоновые анеуплоидные 5 2Г.7 Всего: 23 100 -94 Таблица №30. Плоидность опухолей при метахронном раке у умерших больных Плоидность при ПРМЖ Плоидность при МРМЖ Количество больных % диплоидные Диплоидные 1 7.1 Анеуплоидные с потерей хромосомного материала Анеуплоидные с потерей хромосомного материала 4 28.6 Анеуплоидные с ИДНК в пределах митотического цикла Анеуплоидные с ИДНК в пределах митотического цикла 6 42.9 Многоклоновые анеуплоидные Анеуплоидные с потерей хромосомного материала 1 7.1, Многоклоновые анеуплоидные Многоклоновыеанеуплоидные 2 14.3 Всего: 14 100
Из полученных данных видно, что наибольшей процент смертности среди больных, опухоль которых была анеуплоидной с ИДНК в пределах митотического цикла. Больше всех выживших больных с анеуплоидной опухолью с потерей хромосомного материала.
Проведя сравнительный анализ живых и умерших больных с одинаковой плоидностью по. таким,, параметрам, как ИП и. распределение клеток по фазам клеточного цикла, мы получили данные, представленные в таблице № 31,32.
Поэтому, сравнив данные из таблиц четко видно, что у умерших больных показатели Pffl и процент клеток в S и G2+M фазах клеточного цикла были почти в два раза выше, чем эти же показатели у живых больных. А процент клеток в G0/1 фазе у умерших больных менее 80, по сравнению с выжившими. Данные статистически достоверны (р 0,05).
При метахронном раке молочной железы отмечена та же тенденция (смотри таблицы № 45 и № 46). Количество клеток в S- и G2+M фазах клеточного цикла у умерших больных в двараза больше, чем у выживших. Например, в анеуплоидных опухолях с потерей хромосомного материала 6.9% клеток в S-фазе у выживших больных и 13.2% у умерших (р 0,05). А. количество клеток в G0/1 фазе клеточного цикла у умерших больных было менее 80%, хотя данные статистически не достоверны (р 0,05). проанализировали обитую выживаемость больных метахронным раком молочной железы в зависимости от плоидности опухоли. К сожаление в анализ не вошли больные с диплоидными и анеуплоидными тетраплоидными опухолями из-за малого их количества (3 и 1 больной). Полученные данные представлены на графике № 4. -98 График № 4. Общая выживаемость больных метахронным раком молочной железы в зависимости от индекса плоидности опухоли 43, 10 15 Время наблюдения (годы) Анеуплоидные с потерей хромосом Анеуплоидные в пределах метатического цикла Анеуплоидные многоклоновые -99 Хотя различия статистически не достоверны (р 0,05), но отмечается тенденция лучшей общей выживаемости у больных с анеуплоидными опухолями с потерей хромосомного материала. Меньше всех живут больные, опухоли которых были анеуплоидными с ИДНК в пределах митотического цикла.
Такие же данные получены при расчете коэффициентов летальности (смотри диаграмму № 26). Протоонколен Her-2/neu был определен у 48 больных первично-множественным метахронным раком молочной железы. Распределение больных по результатам Her-2/neu в первичной и метахронной опухоли представлено в таблице № 47.
У 10 из 48 человек (20.8%) как при первичном, так и при метахронном раке бьша отмечена гиперэкспрессия Her-2/neu. Так как" гиперэкспрессия, данного протоонкогена говорит о неблагоприятном течении заболевания, то нам кажется вполне логичным, что только 20.8% больных метахронным раком молочной железы имеют такие результаты.
Распределение больных метахронным . раком молочной, железы в зависимости от результатов Her-2/neu и отдаленных метастазов представлено в таблице № 48. Таблица №36. Распределение больных первичным раком молочной железы - в зависимости от результатов Her-2/neu и отдаленных метастазов Распределение больных метахронным раком молочной железы в зависимости от результатов Her-2/neu и отдаленных метастазов
Как видно из полученных данных у больных метахронным раком молочной железы практически в 70% случаев не имеют гиперэкспрессии Нег-2/neu, а так же небольшое количество отдаленных метастазов даже при наличии гиперэкспрессии Her2/neu говорит о благоприятном прогнозе данного вида рака (р 0,05) .
Общая выживаемость больных в зависимости от результатов Her2/neu при первичном и метахронном раке молочной железы представлена на диаграммах № 27,28 коэффициентами летальности. Хотя данные статистически не достоверны (р 0,05), но отмечается четкая тенденция. Как при ПРМЖ, так и при МРМЖ больные с гиперэкспрессией Her2/neu имеют больший коэффициент летальности.
Похожие диссертации на Метахронный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз)
![Плоскоклеточный рак кожи туловища и конечностей (диагностика, лечение, прогноз) [Электронный ресурс]](/i/i/4436/208706.png "Плоскоклеточный рак кожи туловища и конечностей (диагностика, лечение, прогноз) [Электронный ресурс] Погосян Арман Амбарцумович")
![Рак культи шейки матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) [Электронный ресурс]](/i/i/4239/175110.png "Рак культи шейки матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) [Электронный ресурс] Усманова Людмила Шералиевна")