Введение к работе
Актуальность темы. Остеосаркома – одна из наиболее агрессивных злокачественных опухолей человека. Стандартом лечения этой опухоли является неоадъювантный подход, включающий индукционную химиотерапию, хирургическое удаление опухоли и адъювантную химиотерапию. Под руководством академика Н.Н. Трапезникова в середине 80-х годов прошлого столетия в отделении общей онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН был утвержден первый в России неоадъювантный протокол, который включал предоперационную регионарную монохимиотерапию (доксорубицин или цисплатин) или химиотерапию метотрексатом в высоких дозах, удаление опухоли и адъювантную химиотерапию, адаптированную к степени лечебного патоморфоза (Трапезников и соавт. 1993). Результатом внедрения этой программы стало достоверное увеличение выживаемости по сравнению с историческим контролем. Однако наиболее ярко ее преимущества удалось продемонстрировать лишь в ограниченной группе пациентов, у которых отмечен выраженный гистологический ответ, и безрецидивная выживаемость прогнозировалась на уровне 87%. При слабо выраженном эффекте, что наблюдалось чаще, этот показатель составил лишь 37% (Синюков, 1993). Тем не менее, важным для того периода достижением стало расширение показаний к органосохраняющим вмешательствам, которые выполнялись примерно в 40% случаев.
В последующие годы возможности лекарственного лечения остеосаркомы расширились. Современная индукционная химиотерапия антрациклинами, производными платины, метотрексатом в высоких дозах и ифосфамидом, позволяет достичь выраженного гистологического ответа в 60-70% случаев и выполнения органосохраняющей операции у 80-90% больных (Алиев и соавт., 2005, Трапезников, 2001, Bacci, 2000, Bielak, 1999). При отсутствии ответа на первую линию химиотерапии прогноз хуже, чем при патоморфозе III-IV степени, однако за счет альтернативных схем удается повысить пятилетнюю выживаемость этих больных до 50-60% . В настоящее время показатель выживаемости при остеосаркоме в развитых странах западной Европы, США и Японии составляет 60-70% (Bacci et al., 2001, Bielack et al., 2002, Kudawara et al., 2004, Meyers, 2002). Достижение этих цифр в рамках первого неоадъювантного протокола не представлялось возможным. В связи с этим одной из актуальных задач была разработка и оценка эффективности режима комбинированного лечения, который приблизил бы результаты к современным мировым стандартам.
В последние годы прогресс в лечении остеосаркомы замедлился. Существующие комбинации и дозовые режимы достигли предела эффективности. Наряду с очевидными преимуществами, в первую очередь расширением показаний к органосохраняющим вмешательствам, обозначились ряд недостатков неоадъювантного подхода. В условиях, когда у 30-40% пациентов опухоль может оказаться химиорезистентной, предоперационная химиотерапия не улучшает условий для операции, может подвергнуть больных риску системного прогрессирования. В этой ситуации гистологическую оценку ответа нельзя считать своевременной. С другой стороны, больные, которые отвечают на химиотерапию, могут быть потенциальными кандидатами на ее продление с целью достижения более выраженного локального эффекта, позволяющего выполнить органосохраняющую операцию в минимальном объеме, а в случае метастатической остеосаркомы максимальной регрессии отдаленных метастазов. Очевидно, что назрела необходимость ранней оценки эффекта и риска за счет использования дотерапевтических факторов прогноза и/или характеристик, отражающих эволюцию заболевания на фоне индукционной химиотерапии. Отсутствие общепринятых критериев предсказывания локального ответа и выживаемости вынуждает специалистов использовать эмпирические подходы, основанные на популяционных данных, и как следствие назначать всем больным агрессивное, многокомпонентное и дорогостоящее лечение. Вместе с тем удовлетворительных результатов можно добиться, используя менее токсичные и более доступные режимы.
Таким образом, дальнейший прогресс в лечении остеосаркомы наряду с по-
иском новых патогенетически обоснованных подходов связан с усовершенствованием неоадъювантной стратегии, в частности разработкой и внедрением в практику индивидуализированных программ на дооперационном этапе.
Возможность предсказания непосредственных и отдаленных результатов изучалась с разных позиций. Серия работ, посвященная исследованию лекарственной устойчивости опухолевых клеток, не показала явной и однозначной корреляции между экспрессией П-гликопротеина, гистологическим ответом или исходом. Тесты in vitro, отражающие не связанные с этим белком механизмы устойчивости, оказались слабо специфичными, а корреляция с ответом в лучшем случае была удовлетворительной. Также изучалась прогностическая роль клинико-рентгенологических, морфологических и лабораторных критериев. Факторами высокого риска в момент установления диагноза считаются явные метастазы, аксиальная локализация, большие размеры опухоли и высокий уровень ЩФ в крови. В то же время стратификация остеосарком костей конечностей IIB стадии, а это основная часть популяции, остается трудной и нерешенной задачей. Редкость заболевания, использование разных терапевтических подходов, сложность формирования репрезентативных групп обследованных и леченных по стандартизованным программам, внутриопухолевая гетерогенность остеосарком – все эти факторы обусловили противоречивость полученных данных и как следствие отсутствие общепринятых критериев стратификации.
Малоизученным аспектом является оценка эффекта и риска прогрессирования на предоперационном этапе, особенно если предусмотрена длительная индукция. Это направление связано с исследованием качественных и количественных критериев ранней оценки ответа in vivo. Наряду с клиническими показателями для мониторинга эффективности лечения используются рентгенологические, ангиографические, сцинтиграфические критерии, ПЭТ, а также уровень ЩФ. Адаптация индукционной химиотерапии к ответу не нашла широкого применения, что связано с отсутствием стандартных подходов к оценке риска и недоста-
точной разработкой альтернативных тактических решений.
Эффективность местного контроля зависит от радикальности удаления опухоли и гистологического ответа. В этих условиях особую роль при планировании операции приобретает прогнозирование эффекта химиотерапии. С этой целью использовались ангиография, МРТ с контрастным усилением, сцинтиграфия с таллием-201 и ПЭТ, однако эти исследования проведены на небольших сериях больных. Их специфичность, за исключением МРТ, относительно невысока. Из-за того, что многие из указанных выше диагностических технологий внедрены лишь в последние годы проблема прогнозирования степени некроза опухоли in vivo и установки показаний к органосохраняющим вмешательствам изучена мало.
Наблюдения показывают, что у больных с выраженным патоморфозом, традиционно относящихся к группе благоприятного прогноза, нередко наступает прогрессирование. Повышение точности прогнозирования после удаления опухоли возможно, если учитывать стадию, объем опухоли, ЩФ, радикальность операции, а также клинический, рентгенологический, ангиографический, сцинтиграфический и биохимический ответы, однако эта область изучена недостаточно.
Цель и задачи исследования. Наряду с необходимостью разработки новых режимов, важной задачей является совершенствование неоадъювантной стратегии, в частности внедрение дифференцированных подходов на ранних этапах комбинированного лечения. Целью данного исследования было улучшение результатов лечения остеосаркомы благодаря внедрению современного протокола, а также усовершенствование методологии индивидуализированной терапии. Для ее достижения сформулированы следующие задачи.
-
Разработка, оценка эффективности и токсичности современного протокола неоадъювантного лечения остеосаркомы.
-
Создание моделей прогнозирования результатов лечения и разработка рекомендаций по дифференцированной терапии при установлении диагноза.
-
Поиск критериев эффективности индукционной химиотерапии.
-
Разработка моделей прогнозирования и обоснование индивидуализированных подходов на этапах неоадъювантной терапии остеосаркомы.
Научная новизна работы. Показаны возможности улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения остеосаркомы благодаря интенсификации индукционной химиотерапии, использования новых подходов в адъювантном лечении и более активной хирургической тактики при генерализованных формах опухоли. Установлены преимущества регионарного пути введения цисплатина в двухкомпонентных схемах индукционной химиотерапии.
Проведен анализ одного из наиболее крупных в мире клинических материалов одного учреждения, с использованием современных методов статистической обработки данных. На высоком уровне доказательности разработаны критерии оценки риска на всех этапах неоадъювантного лечения. Изучена прогностическая роль ряда характеристик опухоли, оцененных с помощью таких современных диагностических технологий как КТ, МРТ, цифровая ангиография, планарная и динамическая сцинтиграфия, ДНК – проточная цитофлюорометрия. На основании многофакторного анализа разработаны модели прогнозирования непосредственных и отдаленных результатов до начала терапии. Определены клинико-инструментальные и лабораторные критерии эффективности индукционной химиотерапии. Разработана методика формирования групп на дооперационном этапе. Разработана модель прогнозирования гистологического ответа после окончания индукционной химиотерапии. Для более точного прогнозирования риска после локального лечения предложено включение в прогностические модели кроме основного критерия – гистологического ответа, признаков, отражающих течение заболевания на этапе индукционной химиотерапии.
Практическое значение полученных результатов. Новый неоадъювантный протокол улучшил непосредственные и отдаленные результаты лечения остеосаркомы и приблизил их к современным стандартам. Его строгое соблюдение позволяет достичь общей пятилетней выживаемости на уровне 80%, а безрецидивной – 50%. Органосохраняющие операции выполнимы более чем у 90% больных. Данный протокол может рассматриваться в качестве стандарта лечения остеосаркомы в России.
Прогнозирование на дотерапевтическом этапе позволит выделить больных со стандартным риском, которые могут успешно лечиться согласно протоколам средней степени интенсивности, а также пациентов с высоким и крайне высоким риском, нуждающихся изначально в более интенсивной химиотерапии. Оценка эффекта на промежуточном этапе индукции позволит выделить опухоли устойчивые к первой линии химиотерапии, при которых целесообразны переход на более интенсивные режимы или раннее удаление опухоли с последующей химиотерапией второй линии. Прогнозирование эффекта после окончания стандартной индукции позволит выделить пациентов с высокочувствительными опухолями, которым показано ее продление с целью достижения максимального местного эффекта и улучшения условий для органосохраняющего лечения. Предсказание гистологического ответа до операции позволит более четко оценить риск местного рецидивирования после органосохраняющих вмешательств. Повышение точности оценки риска за счет добавления к морфологическим критериям параметров, отражающих объективный ответ опухоли на фоне предоперационного лечения, позволит принимать более обоснованные терапевтические решения при планировании адъювантной химиотерапии.
Полученные результаты открывают перспективы углубленного анализа индивидуализированных подходов к лечению остеосаркомы, их внедрения в практическую медицину, выявления преимуществ или недостатков по сравнению с эмпирической химиотерапией.
Материалы и методы исследования. В компьютерную базу данных включены сведения о 593 больных с гистологически доказанной остеосаркомой, которые находились на лечении в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1979 по 2006 гг. Демографические данные соответствовали популяционным. Преобладали пациенты мужского пола, которых было 366, а лиц женского пола – 227. Средний возраст составил 19,5 лет. У большинства пациентов опухоль располагалась в костях, формирующих коленный сустав (77%).
Степень местной распространенности определяли с помощью стандартной рентгенографии, КТ, МРТ и сцинтиграфии. Для уточнения стадии использовали рентгенографию или КТ органов грудной клетки и сцинтиграфию скелета.
Объем опухоли выражали в кубических сантиметрах и рассчитывали по стандартной методике как произведение трех максимальных размеров, определяемых на рентгенограммах, КТ, МРТ или ангиограммах, умноженных на коэффициент 0,52 для образований сферической и неправильной формы и 0,78 – для цилиндрических опухолей.
Качественная оценка васкуляризации проводилась по данным стандартной или цифровой субтракционной артериографии на установке SIEMENS Multistar T.O.P. Учитывались архитектоника сосудов в артериальной фазе, состояние артерий, питающих опухоль, и характер контрастирования в капиллярной фазе.
Активность ЩФ в сыворотке периферической крови определяли с помощью оптимизированного спектрофотометрического метода на автоматическом анализаторе HITACHI-911 (Япония). Ее выражали в виде процента по отношению к норме, рассчитанной для соответствующего пола и возраста (Wallach, 1986).
В исследовании использованы два радиоизотопных метода: планарная и динамическая сцинтиграфия (Рыжков, 1997, Gandsman и McCullough, 1990). Радиофармпрепаратом служил комплекс 99mTc – метилендифосфонат. Исследования проводились на двухдетекторных гамма-камерах SIEMENS ZLC-75 и E.CAM.
Для оценка показателей пролиферативной активности клеток использовали лазерную ДНК-проточную цитофлюорометрию. Распределение клеток в фазах клеточного цикла оценивали с помощью компьютерных программ Cell Fitt (Becton Dickinson, США), WinList и Multicycle (Phoenix Flow Systems, США).
С 1979 г. в РОНЦ им. Блохина РАМН последовательно утверждены три протокола. С 1979 по 1983 гг. предоперационное лечение включало 72-часовую внутриартериальную инфузию доксорубицина 90 мг/м2. Далее проводилась локальная лучевая терапия СОД 36-40 Гр. Следующим этапом было хирургическое удаление опухоли. После операции были предусмотрены 6 курсов адъювантной химиотерапии по схеме САР (циклофосфан 400-600 мг/м2, доксорубицин 50-60 мг/м2 и цисплатин 100-120 мг/м2 внутривенно в течение одного дня) или доксорубицином 30 мг/м2 в 1-3 дни. В работе протокол условно назван химиолучевым.
С 1985 по 1998 гг. больные получали лечение согласно первому отечественному неоадъювантному протоколу (НЕО-1). В предоперационном периоде проводились курсы регионарной (внутриартериальной) монохимиотерапии доксорубицином 90 мг/м2 в течение 72 часов или цисплатином 120 мг/м2 в течение 4-х часов на фоне гипергидратации и форсированного маннитолового диуреза. Количество курсов варьировало и зависело от ответа на лечение. Интервал между циклами химиотерапии составлял один месяц. Небольшая группа из 6 пациентов получила 4 введения метотрексата в дозе 8 г/м2. После индукции следовало локальное лечение, чаще хирургическое. В ряде случаев, когда пациенты отказывались от операции, проводилось облучение по радикальной программе в дозах 45-60 Гр (Machak et al., 2003). Адъювантная химиотерапия адаптировалась к гистологическому ответу. При патоморфозе III-IV степени химиотерапия содержала препараты первой линии. В случае слабо выраженного гистологического ответа использовались схемы, включающие ранее не вводимые цитостатики.
С 1999 г. по настоящее время утвержден неоадъювантный протокол (НЕО-2), согласно которому до операции проводятся 4 ежемесячных курса химиотерапии по схеме: доксорубицин 90 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии в одну из центральных вен, цисплатин 120 мг/м2 на 5-й день курса в виде 4-часовой внутриартериальной или 2-часовой внутривенной инфузии на фоне гипергидратации и форсированного диуреза. После индукционной химиотерапии опухоль удалялась хирургически или, в случае отказа от операции, применялась лучевая терапия в дозе 60 Гр. После операции проводились 6 ежемесячных курсов адъювантной химиотерапии. У больных со слабо выраженным ответом использованы два подхода. Первый заключался в переходе на альтернативную комбинацию этопозид 100 мг/м2 + ифосфамид 1.5 г/м2 в 1-5 дни, а второй – в чередовании комбинации доксорубицин – цисплатин с режимом этопозид – ифосфамид. При достижении выраженного гистологического часть больных продолжала получать препараты первой линии, а другой части назначались чередующиеся курсы доксорубицин – цисплатин и этопозид – ифосфамид. В предоперационном периоде кумулятивная доза доксорубицина составляла 360 мг/м2, а после локального лечения – 190 мг/м2, которые делились на 5-6 введений в группе продолжающей лечение препаратами первой линии или на 3 введения – в группе, получающей альтернирующие курсы. Цисплатин в послеоперационном периоде вводился из расчета 100 мг/м2. Его кумулятивная доза на этапе индукции составила 480 мг/м2, а после локального лечения она доходила до 1080 мг/м2 (6 курсов доксорубицин - цисплатин) или 780 мг/м2 (3 курса доксорубицин – цисплатин).
Методы мониторинга химиотерапии представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Алгоритм обследования в процессе индукционной химиотерапии.
Гистологический ответ в опухоли классифицировали по Huvos 1993 г.
Оценка радикальности хирургического лечения. Радикальность удаления опухоли устанавливалась согласно классификации Enneking 1980. Адекватными с онкологических позиций считались те операции, при которых достигался радикальный или широкий край резекции. Нерадикальными считались краевые и чрезопухолевые резекции. Сведения о степени радикальности операции получали из протоколов операции, описания макропрепарата (целостность псевдокапсулы, толщина слоя, покрывающего опухоль), по результатам морфологического изучения содержимого костно-мозгового канала по линии резекции, сопоставления пред и послеоперационных рентгенограмм.
Критериями оценки отдаленных результатов были: общая выживаемость – интервал от даты начала лечения до даты смерти от остеосаркомы или даты последнего обследования больного и безрецидивная выживаемость – интервал от даты локального лечения до даты выявления отдаленных метастазов и/или местного рецидива или даты последнего обследования больного.
Комплексное обследование в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось ежемесячно в течение первых 6 мес. после локального лечения, каждые 3 мес. в течение 7-24 мес., и каждые 6 мес. в дальнейшем. Оно включало стандартную рентгенографию зоны поражения и органов грудной клетки, определение ЩФ в крови, динамическую и планарную сцинтиграфию (при консервативном лечении).
Методы статистического анализа. Для решения статистических задач использованы программы STATISTICA (версия 5.0, Statsoft Inc. США) и SPSS (версия 10.0, SPSS Inc.). Поиск стратификационных границ осуществляли с помощью оптимизирующего алгоритма BASSEL (Kuznetsov et al., 1996). При сравнении частот в группах, сформированных с учетом дискретных признаков (категории) использовали критерий 2. Выживаемость рассчитывали по методу Kaplan-Meier, а достоверность различий кривых оценивали посредством log rank теста.
Многофакторный анализ. Задачи индивидуального прогнозирования с бинарным откликом решались с помощью логистического регрессионного анализа. Для оценки влияния различных факторов на выживаемость использован регрессионный анализ по Коксу
Группы риска прогрессирования и смерти от основного заболевания форми-
ровали согласно следующей классификации: стандартный – прогнозируемая общая пятилетняя выживаемость >70%, безрецидивная – >60%; высокий – общая выживаемость 50–70%, безрецидивная 40–60%; крайне высокий – общая выживаемость <50%, безрецидивная – <40%. При оценке риска возникновения местного рецидива после операции использована следующая классификация: стандартный – прогнозируемая пятилетняя выживаемость без местного рецидива 90-100%; высокий – 70-89%; крайне высокий – менее 70%.
Апробация диссертации. Основные положения и выводы диссертационной работы были доложены на совместной конференции с участием отдела общей онкологии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения, отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинической биохимии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Внедрение результатов работы.
Результаты внедрены в отделении опухолей опорно-двигательного аппарата НИИ ДОиГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 271 странице машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения и выводов. Библиографический указатель содержит 18 отечественных и 309 иностранных источников. Работа иллюстрирована 64 таблицами и 71 рисунком.
![Возможности и перспективы хирургической облитерации лобных пазух клеевой остеопластической композицией МК-9М у больных хроническим рецидивирующим и посттравматическим фронтитом [Электронный ресурс]](/i/i/4268/201088.png "Возможности и перспективы хирургической облитерации лобных пазух клеевой остеопластической композицией МК-9М у больных хроническим рецидивирующим и посттравматическим фронтитом [Электронный ресурс] Харькова Наталья Алексеевна")
