Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные взгляды на проблему лечения пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы 10
Современные методы лечения пациентов с остеосаркомой Токсичность цитостатиков, используемых в лечении остеосаркомы 18
Результаты лечения пациентов с локализованной формой остеосаркомы 20
Современные методы лечения пациентов с остеосаркомой IV ст 23
Предоперационные режимы химиотерапии на основе метотрексата в высоких дозах и режимы без метотрексата 24
Оперативное лечение первичной опухоли у пациентов с остеосаркомой IV стадии 37
Режимы адъювантной химиотерапии 40
Методы диагностики метастазов остеосаркомы и их сравнительная оценка 48 Особенности хирургического лечения метастазов 56
Глава 2. Общая характеристика клинического материала, методов обследования и статистического анализа 61
Общая характеристика больных в зависимости от пола, возраста общего состояния, локализации и объёма первичной опухоли и метастазов биохимических показателей крови, темпа роста первичной опухоли и вида проведённого лечения 61
Методика обследования и мониторинга первичной опухоли и метастазов 74
Методы мониторинга первичной опухоли 75
Методы мониторинга метастатических узлов 76
Протоколы лечения НЕО-1 и НЕО-2 в двух группах пациентов . 78
Методы статистического анализа 85
Глава 3. Непосредственные результаты лечения пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы . 87
Сравнительная характеристика 1 и 2 группы пациентов 87
Оценка непосредственных результатов лечения в 1 и 2 группе пациентов . 92
Непосредственные результаты лечения в 1 группе пациентов 96
Непосредственные результаты лечения во 2 группе пациентов 98
Оценка токсичности современного протокола лечения 103
Глава 4. Отдалённые результаты лечения пациентов с первично - метастатической формой остеосаркомы и факторы прогноза, влияющие на данный показатель 105
Клинические примеры . 112
Заключение 128
Выводы 136
Список литературы 138
- Результаты лечения пациентов с локализованной формой остеосаркомы
- Оперативное лечение первичной опухоли у пациентов с остеосаркомой IV стадии
- Методика обследования и мониторинга первичной опухоли и метастазов
- Оценка непосредственных результатов лечения в 1 и 2 группе пациентов
Введение к работе
Актуальность темы
В общей структуре онкологических заболеваний, злокачественные поражения скелета не превышают 0.5% на территории Российской федерации. В странах Европы данный показатель составляет 0.2% (база данных EUROCARE, 2010 г.) и не превышает 1% на территории США (национальный регистр рака SEER, 2011 г.). Среди всех костных сарком, остеосаркома занимает первое место. По данным различных авторов, остеосаркома регистрируется до 70% всех сарком костей и по частоте уступает лишь миеломной болезни.
Остесаркома поражает главным образом подростков, наиболее часто мужского пола и характеризуется ранней гематогенной диссеминацией. Пик заболеваемости приходится на второе десятилетие жизни. На момент установления диагноза у 20% больных определяются явные отдалённые метастазы. Среди органов, наиболее часто поражаемых метастазами, легкие занимают ведущее место, составляя 75-85%. Наличие метастазов относится к неблагоприятным фактором прогноза, который определяет данную группу пациентов как группу высокого риска.
В середине 80-х в отделении общей онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН под руководством академика Н.Н.Трапезникова был утверждён первый протокол неоадъювантного лечения пациентов с остеосаркомой. Было отмечено достоверное увеличение выживаемости больных с остеосаркомой начальной стадии по сравнению с историческим контролем. Однако общая пятилетняя выживаемость у пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы оставалась крайне низкой – около 7% и зависела от проведения локального лечения. Процент органосохранных операций у пациентов с первично-метастатической остеосаркомой в рамках данного протокола не превысил 20%.
Не смотря на токсичность и агрессивность современных режимов полихимиотерапии, а также на необходимость проведения сопроводительной терапии, отмечается высокая эффективность лечения пациентов с начальной стадией остеосаркомы. Неоадъювантная химиотерапия производными платины,
4 антрациклинами, ифосфамидом и метотрексатом в высоких дозах позволяет достичь выраженного гистологического ответа в опухоли в 50% случаев. Процент выполнения органосохранных операций составляет 80-90%. Общая пятилетняя выживаемость у пациентов с начальной стадией остеосаркомой составляет 70%, если соблюдаются дозы и режимы введения цитостатиков. В 50-60% случаев стало возможным излечение пациентов с начальной стадией болезни. Достижение такого результата лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии не представляется возможным, поэтому одной из актуальных задач была разработка и оценка эффективности современного режима комбинированного лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии, который приблизил бы непосредственные и отдалённые результаты к международным стандартам.
Показатели общей пятилетней выживаемости у пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы могут сильно отличаться. Так данный показатель у пациентов с множественным поражением костной системы составляет менее 10%, в то время как у пациентов с солитарным поражением лёгкого, общая пятилетняя выживаемость может составлять 50%. Очевидно, что назрела необходимость выделения и анализа факторов прогноза, отражающих эволюцию заболевания на фоне проводимого лечения. Несмотря на множество исследований, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии, значение современных комбинированных подходов до сих пор окончательно не определено, в связи с чем планируемая нами работа представляется актуальной
Цель исследования
Целью исследования является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных первично-метастатической формой остеосаркомы. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить непосредственные результаты неоадъювантной
полихимиотерапии больных остеосаркомой IV стадии с использованием комбинации: Доксорубицин, Цисплатин, Ифосфамид.
-
Оценить токсичность современного режима полихимиотерапии.
-
Провести сравнительный анализ отдалённых результатов комбинированного лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии в группе исторического контроля (1987-1999 гг.) и в исследуемой группе (2000-2008 гг.).
-
Изучить факторы прогноза у больных с генерализованной остеосаркомой.
Научная новизна исследования
В работе изучены новые подходы к комбинированному лечению пациентов
первично-метастатической остеосаркомой, которые включают в себя
современные режимы полихимиотерапии препаратами: Доксорубицин,
Цисплатин, Ифосфамид. Оценена эффективность и токсичность данного режима химиотерапии, в том числе в качестве предоперационной химиотерапии.
Показаны возможности улучшения непосредственных и отдалённых результатов лечения за счёт интенсификации химиотерапии и применение активной хирургической тактики в лечении метастазов остеосаркомы. Проведён анализ факторов прогноза, отражающих эволюцию заболевания на фоне проводимого лечения, сформированы прогностические группы. Оптимизирована и стандартизирована тактика лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии.
Практическая значимость
Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров. Применение изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов создает дополнительные возможности лекарственной терапии и позволит улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных первично-метастатической формой остеосаркомы.
Апробация работы
Апробация работы состоялась 2 апреля 2013 г. на совместном заседании
кафедры онкологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава
России и отдела общей онкологии, отделения радиационной онкологии и
радиологического отделения, хирургического отделения № 2(диагностики
опухолей), отделения патологической анатомии опухолей человека, отделения
торакальной онкологии, отделения химиотерапии, отделения лучевой
диагностики и рентгенохирургических методов лечения, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, 3 работы – в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Результаты лечения пациентов с локализованной формой остеосаркомы
Почти 30-летний опыт неоадъювантной химиотерапии остеосаркомы позволил более четко обозначить ее положительные стороны и недостатки. О том, что эта стратегия прочно заняла свое место, говорит тот факт, что остеосаркома упоминается всегда, когда необходимо продемонстрировать преимущества неоадъювантного подхода в лечении злокачественных новообразований. Вместе с тем следует подчеркнуть, что химиотерапия до операции сама по себе не гарантирует лучшую выживаемость. Только в комбинированном подходе, который предусматривает помимо курсов индукционной ХТ, радикальное оперативное вмешательство, курсы адъювантной ХТ адаптированные к лечебному патоморфозу, достигаются высокие результаты общей 5-ти летней выживаемости[21,22,30,37,48,49]. Таким образом, основным преимуществом индукционной химиотерапии остается возможность уменьшить размеры первичной опухоли и тем самым повысить шансы на сохранение конечности. Кроме этого, течение заболевания на фоне индукции дает информацию о чувствительности опухоли к цитостатикам[97], необходимую при планировании адъювантной химиотерапии. Безусловно, не следует забывать о роли ранней диагностики, современных методов визуализации и хирургической техники.
Критически анализируя пройденный путь, все больше исследователей сходятся во мнении, что на современном этапе прогресс в лечении остеосаркомы во многом связан с совершенствованием неоадъювантного подхода[56]. Его наиболее сильное место – наличие элементов дифференцированного лечения в предоперационном периоде, что позволяет в полной мере раскрыть преимущества этой стратегии, с одной стороны, и полностью избежать отрицательных сторон, с другой. Анализируя опыт зарубежных коллег в лечении локальных форм остеосарком, мы видим, что результаты лечения остеосаркомы в России и в частности в клинике общей онкологии РОНЦ им. Н.Н Блохина приближается к европейским стандартам. В марте 2008 года в клинике MD Anderson, Хьюстон, США на конгрессе посвящённому проблемам лечению остеосаркомы обсуждались результаты ведущих клиник мира. Группа учёных из Италии представила следующие результаты лечения локализованной остеосаркомы. С 1959 г – 2006 г лечение получили 1245 пациентов с морфологически подтверждённой остеосаркомой II B стадией. 5- ти летняя безрецидивная выживаемость приблизилась к 64 %. Огромный опыт в лечении остеосаркомы представила группа COSS – кооперированная германо-австрийско-швейцарская группа по изучению остеосаркомы. Мультицентровое исследование проводилось в 200 онкологических учреждениях. S. Bielack доложил результаты лечения 2464 пациентов с диагнозом остеосаркома, которые получили комбинированное лечение с 1980 г – 2004 г. Пяти летняя безрецидивная выживаемость составила 70 %.Общая 5-ти летняя выживаемость составила 75 %, а 10-ти летний период выживаемости отмечен у 60% пациентов, табл.2. Анализируя опыт лечения остеосарком, итальяно-скандинавской группы ISG/SSG в когорте 181 пациент мы видим, что количество сохранных операций составило 91 %, выраженный некроз опухоли достигнут у 60 % пациентов, а 5-ти летняя безрецидивная выживаемость составила 68 %, табл.2. Подводя итоги лечения 577 пациентов, учёные из онкологического центра Memorial Sloan-Kettering(MSKCC) отмечают следующие результаты: выраженный некроз опухоли достигнут у 65 %, а 5-ти летняя безрецидивная выживаемость отмечена в 71 % случаев, таблица 2. Всё это позволяет выполнить органосохраняющие операции у большинства пациентов(90%)[1]. Общая 5-ти летняя выживаемость в данном протоколе составила 70% . До внедрения в общую онкологическую практику данного режима химиотерапии органосохраняющие вмешательства выполнялись менее чем в 50% случаев. В целом следует отметить, что за счёт проведения эффективной предоперационной химиотерапии в современных протоколах, нам и зарубежным коллегам удалось достичь высокой частоты сохранных операций на уровне 90 % в отличие от исторического контроля, когда сохранные операции выполнялись менее чем в 50 % случаев. Также нам удалось повысить частоту выраженных гистологических ответов с 35-40 % в группе исторического контроля до 65 %
Лечение больных остеосаркомой IV стадии не имеет дифференцированного подхода и заключается в проведении комбинированной терапии как при безметастической стадии болезни [8,22,48,49,51,72,92,95]. На первоначальном этапе проводят курсы индукционной (предоперационной) химиотерапии, далее осуществляется хирургическое удаление первичной опухоли. После хирургической резекции первичного опухолевого очага определяется лечебный патоморфоз опухоли по Huvos[53] с определением жизнеспособных опухолевых клеток в гистотопографических срезах: I степень- незначительное или полное отсутствие эффекта; II степень –от 50 до 90% ткани опухоли некротизировано; III степень- более 90% опухоли некротизировано, встречаются лишь небольшие фокусы жизнеспособной опухолевой ткани; IV степень- отсутствие жизнеспособной опухолевой ткани. В европейских клиниках лечебный патоморфоз определяют по классификации Salzer-Kuntschik[88]. Выраженность гистологического ответа в удаленной опухоли является важным прогностическим критерием[63,77,79,90]., позволяющим оценить степень риска и рекомендовать альтернативные режимы лечения в случае слабой эффективности первой линии химиотерапии. На следующем этапе проводятся курсы адъювантной (послеоперационной) химиотерапии, адаптированной к степени лечебного патоморфоза. Завершающим этапом лечения является удаление всех видимых на КТ и определяющихся интраоперационно метастазов[21,46]. Использование современных режимов химотерапии, радикальное удаление первичной опухоли и всех определяющихся метастазов позволило увеличить общую пятилетнюю выживаемость до 25%-30% [22,36,49].
Среди схем предоперационного лечения первично-метастатической остеосаркомы выделяют режимы с метотрексатом в высоких дозах и полихимиотерапию без метотрексата. В таблице 3 представлены наиболее распространенные схемы предоперационной химиотерапии при остеосаркоме IV стадии. Анализируя зарубежные протоколы лечения пациентов с первично метастатической формой остеосаркомы, наибольшее распространение получили схемы, в которых центральное место занимает метотрексат в высоких дозах. В ранних протоколах Розена (T-7, T-12 и T-10) [87], в которых он сочетался с доксорубицином (75-90 мг/м2) и комбинацией BCD(блеомицин), частота выраженных ответов составляла около 50%[1].
Оперативное лечение первичной опухоли у пациентов с остеосаркомой IV стадии
Учитывая рекомендации ESMO (Европейское общество онкологов) после проведения курсов индукционной полихимиотерапии следует радикальное хирургическое лечение в объёме резекции поражённого участка кости с прилегающими мягкими тканями с замещением дефекта эндопротезом того или иного сустава[51]. Для оценки непосредственных результатов на фоне проведённой химиотерапии изучается гистологический ответ в удалённой опухоли, который классифицируется по градациям предложенным Huvos в 1993 году. Важным прогностическим фактором, влияющим на эффективность локального контроля, является радикальность хирургического вмешательства, в частности край резекции. Для ее оценки широко используется классификация Enneking: Радикальная резекция (radical margins) предполагает удаление всей кости, в которой локализуется опухоль, а также тотальное удаление, включая места прикрепления, вовлеченных мышц. Вероятность местного рецидива крайне невелика.
Широкая резекция (wide margins) кости выполняется на расстоянии не менее 5 см от края опухоли, при этом удаляется слой здоровой мышечной ткани, так, чтобы во время операции псевдокапсула никогда не визуализировалась. Операция не исключает вероятность оставления skip-метастазов и местного рецидива. Широкая контаминированная резекция (wide contaminated) подразумевает те же условия, что и широкая, однако с ограниченным вскрытием псевдокапсулы. Краевая резекция (marginal margins) кости выполняется на расстоянии 2-3 см от края опухоли, удаляются мышцы в пределах здоровых тканей, при этом возможна визуализация псевдокапсулы на ограниченном участке. Вероятность рецидива без дополнительного лечения высока. Чрезопухолевая резекция (intralesional) – удаление опухоли со вскрытием псевдокапсулы, фрагментарное удаление. Вероятность рецидива крайне высока.
Наиболее адекватными считаются радикальные и широкие резекции. Оценка абластичности уровня резекции осуществляется по данным срочного гистологического исследования содержимого костномозгового канала. Важным прогностическим критерием является макроскопическое описание опухоли-целостность псевдокапсулы, толщина слоя, покрывающего опухоль а также анализ протокола проведённого оперативного вмешательства.
Использование КТ, МРТ и сцинтиграфии, знание биологии сарком и владение современными приемами онкологической ортопедии позволяют достичь радикальности резекции более чем в 85% случаев. В современных условиях уровень той и иной клиники оценивается не по количеству сохранных операций, а по частоте радикальных вмешательств и проценту рецидивов. Как указывалось выше, наряду с адекватностью резекции ключевым фактором, влияющим на локальный контроль, является степень лечебного патоморфоза. По современным стандартам он бывает выраженным у 60% больных. При слабо выраженном некрозе повышается риск рецидивирования и может достигать 20% . Особый интерес вызывает взаимодействие этих двух факторов. При радикальной резекции и выраженном патоморфозе риск рецидива не превышает 3% [29]. В то же время при нерадикальном удалении опухоли и слабо выраженном некрозе частота рецидивов варьирует в пределах 24-51% [14,17,19]. Становится очевидным, что наиболее высок риск при нерадикальности операции у больных со слабо выраженным эффектом. О серьезности ситуации говорит то, что в ряде клиник в подобных случаях выполняются повторные операции с целью расширения края резекции, или обсуждается вопрос об ампутации. Действенность лучевой терапии у этих больных не показана . Таким образом, на частоту рецидивов влияет не вид операции, а степень ее радикальности и гистологический ответ [32,77]. В этих условиях ключевая роль принадлежит разработке показаний к органосохраняющим операциям и тщательной селекции больных с учетом степени местной распространенности и прогнозируемого терапевтического эффекта. В этом контексте показателен опыт группы COSS, в которой важную роль при планировании операции играет оценка ответа на химиотерапию. При предполагаемом слабо выраженном ответе сохранные операции не рекомендуются, даже если возможно достижение широкого края резекции . По данным ведущих специализированных центров западной Европы и США рецидивы после органосохраняющих операций возникают в 2-16% случаев, при этом стандартным считается показатель до 10%. В условиях эффективной химиотерапии, позволяющей контролировать саму опухоль и ее отсевы в мягких тканях[34], риск рецидивирования после органосохраняющих операций не превышает 5-7%. При слабо выраженном эффекте, вероятность возникновения рецидива остается высокой. Послеоперационная химиотерапия в рамках неоадъювантной стратегии проводится после получения гистологического ответа, который продолжает оставаться основным критерием стратификации больных остеосаркомой после индукции и удаления первичной опухоли. Впервые идею адаптации адъювантной химиотерапии к эффекту высказал американский исследователь Розен в 1982 году. Достижение выраженного патоморфоза, ассоциирующегося с более надежным локальным и системным контролем считается показанием к продолжению лечения теми же цитостатиками[28,85]. Кроме этого, выраженный ответ не должен рассматриваться как показание к сокращению длительности адъювантной химиотерапии, направленного на уменьшение кумулятивных доз [40]. Как показывает анализ зарубежной литературы, это ухудшает результаты лечения даже при полном некрозе опухоли [85].
Самой сложной задачей продолжает оставаться улучшение прогноза больных, не ответивших на первоначальную схему химиотерапииАнализ наиболее известных серий, описанных в литературе, показал, что общая 5-ти летняя выживаемость у пациентов с первично-метастатической остеосаркомой составляет 40% при выраженном гистологическом ответе, что практически на 24% больше, чем при плохом ответе на индукционную химиотерапию [74,90].
Методика обследования и мониторинга первичной опухоли и метастазов
Степень местной распространенности определяли с помощью стандартной рентгенографии, КТ, МРТ и сцинтиграфии. Для определения стадии использовали стандартную рентгенографию органов грудной клетки, КТ, а также сцинтиграфию скелета, таблица 2.5 Объем опухоли рассчитывали по стандартной методике как произведение трех максимальных размеров, определяемых на стандартных рентгенограммах, КТ, МРТ или ангиограммах, умноженных на коэффициент 0.52 для образований сферической и неправильной формы, и 0.78 - для цилиндрических опухолей. Наиболее информативным методом определения размеров первичной опухоли является МРТ, рис.2.3. В отличие от нее, стандартная рентгенография и КТ не всегда позволяют визуализировать границу внекостного компонента опухоли. При отсутствии МРТ распространенность и размеры должны быть оценены по данным рентгенографии, КТ, ангиографии (измерение размеров в капиллярной фазе исследования) и сцинтиграфии. Для более точного мониторинга объем опухоли учитывался непосредственно в момент начала химиотерапии. Ангиографические методы Качественная оценка проводилась по данным стандартной или цифровой субтракционной артериографии на установке SIEMENS Multistar T.O.P. Учитывались архитектоника сосудистой сети в артериальной фазе, состояние сосудов питающих опухоль, и характер контрастирования в капиллярной фазе. Биохимические методы: измерения активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Активность ЩФ в сыворотке периферической крови определяли с помощью оптимизированного спектрофотометрического метода на автоматическом анализаторе HITACHI-911 (Япония). Ее выражали в виде процента по отношению к норме, рассчитанной для соответствующего пола и возраста [15].
В исследовании использованы два радиоизотопных метода – планарная и динамическая сцинтиграфия. В качестве радиофармпрепарата использован комплекс 99mTc - метилендифосфонат, который вводили внутривенно под жгутом, когда больной находился в аппарате. С момента снятия жгута начинали регистрацию. Исследования проводились на двухдетекторных гамма - камерах фирмы SIEMENS ZLC-75 и E.CAM. Уровень поглощения РФП оценивался в течении первых двадцати минут с момента его введения, а также через 2.5-3 часа. Кривые накопления отражали артериальную фазу (0-15 секунд после внутривенного введения), фазу кровяного пула (15-30 секунд) и раннюю костную фазу, которая начиналась с первой минуты исследования и длилась 19 мин. Поглощение изотопа через 2.5-3 часа отражало позднюю костную фазу. В процессе анализа полученных изображений зоне интереса (опухоль) противопоставлялась симметричная зона в контралатеральной кости, тем самым получали относительный уровень накопления РФП на протяжении всего исследования. В самой опухоли выделяли зону максимального, среднего и минимального накопления, при этом в качестве показателя учитываемого до и в процессе предоперационной химиотерапии, использован максимальный уровень. Помимо уровня накопления меченного фосфатного соединения учитывался характер и гомогенность его распределения в опухоли. Верификация диагноза С целью верификации диагноза выполнялись трепан-биопсия или открытая биопсия опухоли. Все морфологические препараты, включая консультативные, пересмотрены в отделе патологической анатомии человека РОНЦ им. Блохина академиком РАМН - Соловьевым Ю.Н. 2.2.2 Методы мониторинга метастатических узлов Всем пациентам с диагнозом первично-метастатическая остеосаркома было проведено Рентгенологическое и КТ-исследование органов грудной клетки. В основном, исследование органов грудной клетки, пациентам проводилось на аппаратах: Siemens Somatom 4 Plus(1997г- 2004г), Siemens Somatom Sensation 4(с 2004г-2008г). Методика оценки Мтс узлов Главным критерием оценки эффективности лечения служила общая частота объективных положительных ответов. Ответы определялись по критериям для солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST) на основании данных КТ и сцинтиграфии скелета (если до начала терапии имелись костные метастазы). Всем пациентам, перед началом проведения неоадъювантной химиотерапии, согласно системе оценки RECIST, измеряли наибольший диаметр каждого опухолевого узла (максимум до 5 узлов в каждом органе и до 10 узлов всего). Целевые очаги выбирались с размерами не менее 20 мм по данным КТ. Сумму этих наибольших диаметров определяли до начала терапии(но не позднее чем 4 недели) и в процессе ее проведения(через 6-8 недель). Согласно правилам RECIST(таб.2.6) существуют следующие критерии оценки эффективности проводимого лечения: полный ответ - исчезновение всех ранее определявшихся очагов, частичный ответ - уменьшение очагов на 30% и более, стабилизация процесса- отсутствие изменения размеров, либо увеличение не более 20%, либо уменьшение не более 30%, прогрессирование заболевания-появление новых очагов, ранее не определявшихся, увеличение размеров одного из очагов на 20% и более, даже при наличии уменьшения размеров других очагов.
С 1987г по 2008 год в клинике общей онкологии РОНЦ им. Блохина РАМН проведено лечение 76 пациентам с диагнозом при поступлении: первично метастатическая остеосаркома (IV стадии). Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от времени проведения лечения. До 1999 года (1 группа) лечение проводилось согласно первому отечественному неоадъювантному протоколу (НЕО-1). Количество пациентов пролеченных в рамках данного протокола составило 39. С 1999-2008 г (2 группа) всем пациентам проводилось лечение согласно новому утверждённому протоколу НЕО-2, количество больных составило 37. Протокол лечения в 1 группе пациентов представлял следующий алгоритм: в предоперационном периоде проводились курсы регионарной (внутриартериальной) монохимиотерапии доксорубицином 75-90 мг/м2 в течении 72 часов или цисплатином 120-150 мг/м2 в течении четырех часов. С целью предупреждения нефротоксичности введение цисплатина проводилось на фоне гипергидратации и форсированного маннитолового диуреза. Количество курсов варьировало и зависело от того, насколько выраженным были ответ на лечение. В среднем пациенты получали от 3 до 5 курсов полихимииотерапии. Длительность предоперационного этапа лечения составляла от 12 до 16 недель. Интервал между циклами химиотерапии составлял один месяц. С целью получения более выраженного локального эффекта цитостатики вводили внутриартериально (Трапезников и соавт. 1993). После предоперационного лечения проводилось локальное лечение. Хирургический метод лечения, в большинстве случаев носил калечащий характер операции. В ряде случаев, когда пациенты отказывались от предложенной операции, в качестве локальной терапии проводилось облучение по радикальной программе в дозах 45-60 Гр. Адъювантная химиотерапия проводилась с учетом гистологического ответа в удаленной опухоли. При лечебном патоморфозе III-IV степени, химиотерапия проводилась теми же препаратами. В случае слабовыраженного гистологического ответа использовались схемы, включающие ранее не вводимые цитостатики: CTX, HDMTX. Оперативное удаление метастатических узлов в данном протоколе не производилось. С 1999г по 2008г все пациенты(2 группа) получали лечение согласно новому утвержденному протоколу неоадьювантной химиотерапии, который отличался от предыдущего протокола более интенсивным режимом химиотерапии. Согласно этому протоколу, до операции проводили 4 курса химиотерапии по схеме: доксорубицин 90 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии в одну из центральных вен, цисплатин 120 мг/м2 на 5-й день курса в виде 4-х часовой внутриартериальной или двухчасовой внутривенной инфузии на фоне гипергидратации и форсированного диуреза. Интервал между курсами 4 недели. Согласно данному протоколу, лечение получили 30 пациентов с диагнозом при поступлении: генерализованная остеосаркома. В рамках двухкомпонентной химиотерапии следует отдать предпочтение регионарному введению цитостатиков, которое обеспечивает более выраженный эффект и локальный контроль.
Оценка непосредственных результатов лечения в 1 и 2 группе пациентов
На начальных этапах лечения оценивался клинический ответ. Исчезновение либо уменьшение болевого синдрома на фоне или сразу после проведения химиотерапии, обусловлено в большей степени анальгезирующим эффектом химиопрепарата, и в меньшей степени - регрессией опухоли, которая наступает гораздо позже. При внутриартериальном введении цитостатика, анальгезирующий эффект выражен сильнее, чем при системном его введении. Одним из самых общедоступных методов оценки размеров опухоли является осмотр и измерение окружности конечности на уровне поражения. Однако уменьшение клинических размеров опухоли не всегда отражает истинную регрессию опухоли и зачастую это может быть связано со снижением перифокального отёка. Следует также помнить, что не всегда увеличение объёма опухоли говорит об отрицательной динамике процесса, это может иметь место при массивном некрозе, сопровождающемся кровоизлияниями и формированием гематом. Более объективно изменения местного статуса на фоне химиотерапии отражают абсолютный объём опухоли и степень рентгенологической регрессии внекостного компонента. Для достижения этих задач используют стандартную рентгенография, компьютерную и магнитно-резонансную томографию, а также ангиографию, которые позволяют оценить точные размеры новообразования.
Основной задачей онколога на этапе проведения предоперационной химиотерапии является максимальное уменьшение размеров опухоли, которое происходит главным образом за счёт регрессии внекостного компонента. Как результат этого - значительно снижается давление опухоли на внескелетные структуры(мышцы, фасции, связки, сухожилия), что приводит к исчезновению болевого синдрома а также к улучшению или полному восстановлению нарушенной функции конечности. Основываясь на данные литературы, а также опыт клиники общей онкологии РОНЦ им.Н.Н Блохина, нами использована следующая система оценки клинического ответа со стороны первичной опухоли: 1.Частичный ответ - уменьшение болевого синдрома и размеров опухоли, а также улучшение функции конечности 2. Выраженный ответ - стойкое исчезновение болевого синдрома, полное или практически полное восстановление функции конечности, остаётся пальпируемая опухоль костной плотности. 3. Полный клинический ответ - исчезновение болевого синдрома и пальпируемой опухоли, а также полное восстановление функции конечности. Только полное исчезновение характерной триады симптомов (боли, опухоли и нарушенной функции сустава) ассоциировалось с более высокими шансами достижения выраженного локального ответа, а также системного контроля основного заболевания. Рентгенологический ответ первичной опухоли на лечение оценивался наряду с клиническим ответом после каждых двух курсов химиотерапии. Для оценки эволюции заболевания определяли объём и степень регрессии опухоли при помощи стандартной рентгенографии, компьютерной и магнитно-резонансной томографии, а также использовалась динамическая сцинтиграфия. В динамике изучали структуру кости, характер деструкции, состояние коркового слоя, периостальную реакцию, степень отграничения опухоли от внескелетных тканей. Рентгенологически анализировались изменения, как во внутрикостной части опухоли, так и во внекостной её части. Положительными рентгенологическими признаками со стороны внутрикостной части опухоли является: 1. Нарастание пластического компонента. Склерозирование или уплотнение внутрикостной части опухоли с увеличением площади пластического компонента, по мнению многих авторов, являются признаками репарации и выраженного ответа. 2. Эбурнеация или выраженное уплотнение и костеобразование, не сопровождающееся четким отграничением опухоли, при этом её плотность выше, чем в нормальной губчатой или компактной кости. 3. Репаративные изменения в структуре кости в виде: А. Частичного или полного восстановления губчатой структуры. Частичная резорбция пластического компонента и восстановление костной структуры с появлением губчатости или трабекулярности на фоне зон опухолевого костеобразования. B. Отграничение очагов остеоклазии без значительного увеличения площади с формированием трабекул, разнокалиберных одиночных или множественных кист с четкими контурами, овальной, округлой или неправильной формы. C. Формирование зон остеосклероза вокруг очагов лизиса. Иногда репарация во внутрикостном компоненте начинается с процесса напоминающего формирование секвестра, состоящего из опухолевой кости. 4. Восстановление целостности коркового слоя. Репарация коркового слоя характеризовалась увеличением пластического компонента, частичным или полным восстановлением его целостности, более чётким отграничением. Может наблюдаться оссификация и утолщение ранее смещенной надкостницы, которая выполняла функцию компактной кости. 5. Признаки консолидации патологического перелома (при его наличии). Начало формирования костной мозоли наблюдалось уже на промежуточном этапе, а в дальнейшем явления сращения перелома становились более отчетливыми. Положительными рентгенологическими признаками со стороны внекостной части опухоли является: 1. Пластический компонент. Уплотнение внекостного компонента, которое можно определить при помощи стандартной рентгенографии является одним из ранних симптомов предсказывающих выраженные гистологические изменения в опухоли. 2. Структурные изменения. Одним из наиболее рентгенологически информативных признаков положительной эволюции заболевания является структурная перестройка внекостного компонента приобретающего вид псевдокист, которые расцениваются как чётко отграниченные зоны безсосудистого некроза . 3. Периостальная реакция. На фоне проведения химиотерапии происходит замедление либо полное прекращения роста опухоли, что уменьшает давление на надкостницу. Это сопровождается частичной или полной ассимиляцией периостальной реакции. 4. Отграничение внекостного компонента от внескелетных тканей. В течение первого месяца лечения, по периферии опухоли может формироваться псевдокапсула, состоящая из фиброзной ткани и элементов ранее смещённой надкостницы. Выраженная степень минерализации капсулы коррелирует с более четким отграничением.
![Пути улучшения функциональный результатов лечения больных раком прямой кишки [Электронный ресурс]](/i/i/4716/195487.png "Пути улучшения функциональный результатов лечения больных раком прямой кишки [Электронный ресурс] Мягков Роман Евгеньевич")