Введение к работе
Актуальность темы
Необходимость решения вопросов лекарственного лечения диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) представляет собой достаточно актуальную и сложную проблему современной онкологии, так как РМЖ лидирует в структуре онкологической заболеваемости и смертности у женщин.
По данным ВОЗ ежегодно в мире диагностируется до 1,5 млн. новых случаев РМЖ и более 500 тыс. женщин умирают от РМЖ (Garcia М. et al., 2007; WHO Cahcer Facts, 2009). В России, так же, как и в странах Европы и Америки, отмечается рост заболеваемости РМЖ. Каждый год выявляется более 50 тыс. новых случаев РМЖ, при этом прирост за 5 лет составил 13,4 %. Показатели смертности в России также неутешительны: около 24 тыс. женщин ежегодно погибают от этого заболевания, из них более 1000 - в Санкт-Петербурге (Мерабишвили В.М., 2011). При этом по выявляемое в России на профилактических осмотрах РМЖ стоит только на IV месте, что объясняется фактическим отсутствием маммографического скрининга всех женщин старше 50 лет (Семиглазов В.Ф., 2011). Актуальность проблемы усугубляется тем, что РМЖ является причиной смерти дееспособных женщин в возрасте от 40 до 55 лет.
В последние годы достигнут существенный прогресс в лечении РМЖ, но на различных этапах развития злокачественного процесса выявление метастазов наблюдается у 30-80% больных (Гарин A.M., 2006). Медиана продолжительности жизни больных диссеминированным РМЖ колеблется в пределах 2-3 лет, а 5-летняя выживаемость не превышает 20%. Несмотря на успехи терапии антрациклинами, таксанами, капецитабином и другими цитостатиками, лечение диссеминированного РМЖ является паллиативным и направленным на увеличение общей выживаемости, снижение токсичности лечения и повышение качества жизни. Veronezi U. в 2005 году на 9 конференции в Сан-Галлене отметил, что наступила эра лекарственной терапии, которая ознаменовалась переходом от «максимально эффективного к минимальному, но эффективному лечению, сохраняющему высокое качество жизни больных».
Создание нового аналога дезоксицитидина - гемцитабина, обладающего синергизмом со многими цитостатиками, используемыми для лечения РМЖ, расширило перспективы ранее существовавших стандартных подходов. В настоящее время, с целью повышения эффективности лекарственного лечения диссеминированного РМЖ, продолжается
дальнейшее изучение оптимальных доз гемцитабина и поиск его комбинаторных партнеров для различных режимов химиотерапии.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения больных диссеминированным РМЖ, прогрессировавших после антрациклиновых антибиотиков, таксанов, капецитабина и других цитостатиков за счет применения химиотерапии на основе гемцитабина.
Задачи исследования
Оценить эффективность и переносимость комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах у больных диссеминированным РМЖ, прогрессировавших после стандартных программ лекарственной терапии, включавших антрациклиновые антибиотики, таксаны, капецитабин и другие цитостатики.
Сравнить эффективность и токсический профиль данной комбинации цитостатиков у больных диссеминированным РМЖ в фазе прогрессии после стандартных программ в зависимости от линии химиотерапии.
Изучить эффективность внутриполостной и внутривенной химиотерапии гемцитабином на мышах с асцитной опухолью Эрлиха.
Определить эффективность и токсичность комбинации гемцитабина с диоксадэтом при внутриполостном введении экспериментальным животным.
Положения, выносимые на зашиту
1. Комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах является эффективным средством полихимиотерапии больных диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклиновых антибиотиков, таксанов, капецитабина и других цитостатиков вне зависимости от линии химиотерапии и без риска существенных осложнений, что позволяет использовать данную комбинацию в амбулаторных условиях.
2. Применение низких доз гемцитабина с цисплатином у больных прогрессирующим диссеминированным РМЖ во 2-4 и более линиях химиотерапии ведет к улучшению общего статуса и снижению болевого синдрома.
3. Гемцитабин в комбинации с диоксадэтом при внутриполостных введениях экспериментальным животным обладает высоким терапевтическим эффектом и благоприятным токсическим профилем.
Научная новизна работы
Впервые в отечественном опыте на достаточно большом клиническом материале с помощью низких доз комбинации гемцитабина с цисплатином показана возможность достижения достаточно высокого клинически значимого ответа (полный регресс +частичный регресс+стабилизация больше 6 мес.) с оценкой особенностей лечебного действия и токсического профиля в зависимости от линии химиотерапии.
Выяснено, что комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах обладает умеренными токсическими свойствами, позволяющими проведение подобного эффективного лечения у тяжелого контингента больных диссеминированным РМЖ в химиотерапии 2-4 и более линиях, в т.ч. в амбулаторных условиях.
Впервые в отечественном опыте в преклинических исследованиях показана эффективность внутриполостного введения гемцитабина сопоставимая с внутривенной инфузией препарата.
Впервые получены данные о том, что комбинация гемцитабина с диоксадэтом при внутриполостных введениях экспериментальным животным обладает высоким терапевтическим эффектом и благоприятным токсическим профилем.
Научно-практическая значимость
1. Результаты работы свидетельствуют о том, что комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах достаточно эффективна в лечении диссеминированного РМЖ не только во 2, но и в 3-4 и более линиях химиотерапии, и может быть использована с целью получения повторных лечебных эффектов при исчерпанных возможностях лекарственного лечения антрациклинами, таксанами, капецитабином и другими противоопухолевыми агентами.
2. Преимуществом комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах является умеренная токсичность, что позволяет ее применение после многократных курсов химиотерапии, а также у пожилых и ослабленных больных диссеминированным РМЖ, в т.ч. в амбулаторных условиях.
3. Экспериментальные данные использования гемцитабина в монорежиме и в комбинации с диоксадэтом открывают перспективы дальнейшего изучения его возможностей внутриполостного введения при экссудативных выпотах, как метода локального воздействия.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения химиотерапии с паллиативной помощью, отделения биотерапии и инновационных технологий, отделения опухолей молочной железы, отделения общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России и кафедры онкологии ГБОУ «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Федерального агенства по здравоохранению и социального развития.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на объединенной научной конференции отделения химиотерапии с паллиативной помощью, отделения биотерапии и инновационных технологий, опухолей молочной железы, отделения детской онкологии, общей онкологии и торакального отделений ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» совместно с кафедрой онкологии ГБОУ «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Федерального агенства по здравоохранению и социального развития. Основные результаты работы были представлены на VII Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» «Петербургские Белые ночи» (23-25 июня 2010г., СПб.), VII ежегодной конференции «Фундаментальная онкология - Петровские чтения» (22 апреля 2011 г, СПб.), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (11-15 апреля 2011 г., Москва), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Организационные вопросы реализации Национальной онкологической программы РФ» (Казань, 2011).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, 6 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 59 таблицами и 22 рисунками. Библиографический указатель включает 170 публикаций, в том числе 45 отечественных и 125 зарубежных.
Публикации
