Введение к работе
1 Актуальность проблемы.
Злокачественные опухоли скелета представляют собой самую древнюю и фактически документированную форму опухолей животных и человека. Опухоли костей были обнаружены у некоторых видов древних животных, существовавших еще задолго до появления человека (Brodey R.S., 1974).
Сегодня новообразования скелета, особенно злокачественные опухоли костей, занимают весьма важное место в клинической онкологии. Саркомы костей отличаются агрессивным течением, во многих случаях плохо поддаются лечению, нередко требуют выполнения тяжелых, калечащих хирургических операций. Кроме того, ряд злокачественных опухолей костей поражает преимущественно детей и людей молодого возраста.
Опухоли костей у человека в структуре онкологической заболеваемости составляют 1-4% (Трапезников Н.Н., 1983). Из всех сарком костей, остеосаркома развивается в 30-50% случаев у взрослых и в 60% у детей (Соловьев Ю.Н., 2003; Dahlin D.C. and Unni К.К., 1986; Schajowicz F., 1981). У животных (собак), почти без исключений, отмечаются злокачественные опухоли скелета и чаще всего (в 80-90% случаев) остеосаркома (Brodey R.S., 1969).
Общий показатель смертности от злокачественных опухолей костей на один миллион населения составляет 5,3 в год, причем при пересчете на население в возрасте до 15 лет этот показатель равен 9,93, а для возраста 15-19 лет - 7,84. На долю остеосаркомы, по данным авторов, приходится 31,8% случаев среди всех других случаев смерти, связанных со злокачественными новообразованиями скелета (Fraumeni J.F., 1975; Дейчман Г.И., 1982).
Широко известно высказывание С.А. Рейнберга о том, что остеосаркома - «болезнь всегда ведущая к смерти» (Еремина Л.А., 1979). Мировая литература содержит только немногочисленные безупречно доказанные случаи спонтанного излечения больных остеосаркомой (Еремина Л.А., 1981). Бурное
развитие клинической картины, раннее гематогенное і№^№(ШШ}№\*$ '5-
95% случаев в ближайшие месяцы (Еремина Л.А., 1979; Rosen G., 1987), ставит остеосаркому в ряд чрезвычайно злокачественных новообразований (у нелеченных собак уже при первичном клиническом исследовании метастазы в легких обнаруживают в 10% (Rue S.M., 1986), тогда как при секции животных в эти сроки метастазы остеосаркомы находят в 30% случаев (Misdorp W., 1979).
Любой из методов локального воздействия на опухоль не предупреждает гематогенного метастазирования. Первичный очаг, расположенный у большинства больных в длинных трубчатых костях конечностей, удается излечить хирургическим удалением опухоли или комбинированными методами (Трапезников Н.Н., 1986). Однако короткие сроки диссеминации процесса, у человека не превышающие всего 8-12 месяцев, делают профилактику легочных метастазов основной проблемой лечения остеосаркомы.
Другой стороной проблемы является то, что саркомы костей - это относительно редкие заболевания и поэтому недостаточно известны широкому кругу практических врачей. Большинство хирургов общего профиля не знакомы с деталями диагностики и оперативного лечения сарком костей, и поэтому зачастую должные лечебные мероприятия запаздывают. Вместе с тем, адекватное выполнение правильно выбранной операции играет важную роль в улучшении качества жизни и выживаемости больных саркомой. Активная хирургическая тактика, направленная на резекцию метастазов в легких при саркомах, обеспечивает выживаемость в отдаленные сроки 25% больных.
При этом чрезвычайно важен междисциплинарный подход к этой проблеме. Решение о выборе метода лечения должно быть принято после того, как химиотерапевт, радиолог, физиотерапевт, специалист по реабилитации, хирург и патологоанатом ознакомятся с конкретной клинической ситуацией и получат возможность ее оценить.
Хотя, на первый взгляд, это может показаться и парадоксальным, но относительно низкая частота опухолей костей в общей структуре онкологических заболеваний делает этот вид новообразований весьма удобной моделью для проведения аналитических эпидемиологических исследований.
Сочетание подобных клинико-морфологических данных с учетом разнообразных факторов эпидемиологического характера может обеспечить получение более четких представлений не только о естественной эволюции этих опухолей, но и пролить свет на их этиологию и патогенез. В свою очередь, это может послужить наиболее прочной основой для поиска и разработки методов целенаправленной (патогенетической) терапии и проведения эффективных профилактических мероприятий.
Указанные обстоятельства диктуют настоятельную необходимость всестороннего клинико-морфологического изучения сарком костей и выдвигают эту проблему в разряд важнейших проблем современной онкологии. Знания этиологии, патогенеза и опыт лечения опухолевых заболеваний скелета у животных являются базовыми для получения вспомогательной информации, полезной в практической медицине.
Цель и задачи исследования.
Цель исследования - определить возможность использования собак с остеосаркомой как «терапевтической модели» и провести скрининговый анализ результатов традиционных и новых методов лечения опухолей костей для установления рациональных подходов к терапии этого заболевания.
Задачи исследования.
-
Провести статистический анализ продолжительности жизни и выживаемости у животных с остеосаркомой без лечения. Сравнить эти показатели с группами хирургического, лучевого и других видов лечения.
-
Оценить показатели выживаемости и продолжительности жизни животных с остеосаркомой при проведении монохимиотерапии и полихимиотерапии, а также простого, комбинированного и комплексного лечения.
-
Сравнить эффективность традиционных методов лечения остеосаркомы и иммунотерапии путем трансфузии аллогениого костного мозга.
-
Определить сравнительную эффективность иммунохимиотерапии остеосаркомы.
-
Дать заключение о возможности использования первичной спонтанной остеосаркомы у собак как модели для разработки новых методов терапии этого заболевания у человека.
-
Разработать программу дальнейших исследований на основе рационального подхода к лечению остеосаркомы, ставя конечной целью получение запрограммированного результата «на заказ».
Научная новизна результатов.
На основании анализа общей продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости определены и статистически достоверно обработаны сравнительные характеристики эффективности лечения костных сарком у собак в различных терапевтических группах.
Впервые показаны возможности использования собак со спонтанной остеосаркомой как терапевтической модели для разработки новых методов лечения этого заболевания у человека.
Представлены результаты продолжительности жизни животных без лечения (истинный контроль).
Получены достоверные данные, что остеосаркома у молодых (1-3 года) животных имеет изначально неблагоприятный прогноз в сравнении с остальными животными более старшего возраста.
Убедительно доказаны преимущества полихимиотерапии перед монохимиотерапией в лечении остеосарком у собак.
Впервые предложен экспериментально и теоретически обоснованный патогенетический подход к профилактике гематогенных легочных метастазов остеосаркомы, заключающийся в сочетании иммунологического и хирургического воздействий, находящихся во временной взаимосвязи.
Впервые с применением трансфузии костного мозга достигнуто достоверное увеличение продолжительности безметастатического периода у собак со спонтанной остеосаркомой по сравнению с контрольной группой.
Отмечены преимущества предоперационной трансфузии
сепарированного костного мозга перед трансфузией цельного костного мозга.
Впервые показана принципиальная возможность резекции пораженной опухолью кости с одномоментным облучением резецированного фрагмента вне организма и последующей его реплантацией.
Теоретическая и практическая значимость.
Разработана методологическая программа комплексного
мультифакторного исследования животных, больных остеосаркомой. Доказана предрасположенность к заболеваемости остеосаркомой крупных пород собак. В результате определены факторы риска, факторы индукции заболевания и сформулировано новое научное направление в области комплексной иммунохимиотерапии остеосаркомы у собак. Показана возможность использования животных в качестве терапевтической модели остеосаркомы для разработки новых методов лечения этой опухоли у человека.
На основании выполненных исследований и полученных данных об эффективности предоперационной трансфузии аллогенного костного мозга разработан метод лечения людей, больных остеосаркомой, апробированный в отделении опухолей опорно-двигательного аппарата Онкологического научного центра Российской академии медицинских наук (Есартия Е.Т.,1993).
Разработанные концепции экстракорпорального облучения пораженных резецированных фрагментов кости у животных послужили базовой основой для выполнения аналогичных реплантаций детям, больным остеосаркомой, в Медицинском радиологическом научном центре РАМН города Обнинска (БизерВ.А., 1998).
В результате выработана программа дальнейших исследований и оптимизированного подхода к лечению остеосаркомы у животных и людей с целью получения результата «на заказ».
Реализация результатов исследований.
Новые сведения об этиологии и патогенезе остеосаркомы у животных, а также методы исследования онкологических заболеваний внедрены в практику
лечебных ветеринарных учреждений города Москвы. Результаты исследований используются в ходе учебного процесса при чтении лекций и проведении практических занятий по курсу «Ветеринарная хирургия и морфология животных» в Саратовском государственном аграрном университете им. Н.И. Вавилова, в Белгородской государственной сельскохозяйственной академии и в ФГОУ ВПО «МГАВМиБ им. К.И. Скрябина».
Результаты диссертационной работы по разработке методов лечения остеосаркомы используются онкологическими клиниками как у нас в стране, так и за рубежом.
Рекомендации по использованию научных положений.
Результаты диссертации необходимо учитывать в практике работы кафедр гистологии, морфологии и патологии человека и животных высших учебных заведений страны. Полученные данные могут быть использованы при составлении учебных пособий, монографий, руководств по биологии, медицине, их целесообразно включать в учебный процесс биологических, медицинских и ветеринарных вузов.
Результаты диссертации представляют интерес для фундаментальных исследований, связанных с изучением механизмов онкогенеза и иммунных реакций биологических тканей, влияния на организм патологических факторов окружающей среды.
Результаты диссертации следует использовать при разработке новых методов лечения остеосаркомы у человека и животных.
Разработанный метод реплантации облученного фрагмента кости следует взять на вооружение в костно-пластической хирургии и использовать как метод выбора при онкологических операциях.
Связь исследований с научной программой.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с Программой ГКНТ по «разработке новых методов лечения злокачественных новообразований» шифр № 295 и в рамках НИР РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН; планами «Клиническое изучение возможности профилактики гематогенных легочных
метастазов при спонтанной остеогенной саркоме у собак с помощью однократной предоперационной трансфузии неактивированных клеток аллогенного костного мозга здоровых доноров» (номера Государственной регистрации 01.9.10001723 и 01.93.0 009898) и «Клиническое изучение возможности использования облученных реплантатов кости при онкологических операциях» (номер Государственной регистрации №420 01.9. 80 009321).
Апробация работы.
Основные результаты диссертационной работы изложены в отчетах НИР, доложены и одобрены на заседаниях ученого Совета РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (с 1981 по 2001 гг.); на международных конференциях по ветеринарной медицине мелких домашних животных (Москва, I-IX, 1991-2001; Киев, 2001; Краснодар, 2001); в материалах Всесоюзной конференции «Современные возможности клинической терапии злокачественных новообразований» (Вильнюс, 1984); на Всесоюзной конференции по магнитным жидкостям (Плес, 1985); на семинаре ВДНХ «Технические средства сорбции биологических жидкостей и ее применение в медицине» (Москва, 1987); на I Международном Симпозиуме по реконструктивной и пластической хирургии в онкологии и I Всероссийском съезде онкологов (Москва, 1997, 1998); на 2-ом Дальневосточном международном симпозиуме мультимодального лечения рака (Владивосток, 1994); на Международных Конгрессах по лечению остеосарком (Berlin, 1993; Dresden, 1994; Bologna, 1996; Lyon, 1997; Norge, 1998; Giessen, 1999 и 2002).
Объем и структура работы.
