Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1. Статистические данные о заболеваемости раком легкого
1.2. Хирургическое лечение рака легкого
1.3. Комбинированное лечение рака легкого
1.3.1. Лучевая терапия
1.3.2. Интраоперационная лучевая терапия
1.3.3.. Радиомодификация при лучевой терапии
1.3.4. Химиотерапия рака легкого
1.4. Лучевые поражения сердечно- сосудистой системы
1.5. Патоморфологические и иммуногистохимические изменения
бронхиального эпителия при раке легкого
ГЛАВА II. Материал и методы исследования
Характеристика исследуемых групп
II.2. Методика проведенного комбинированного лечения
II.З. Оценка результатов комбинированного лечения
II.4. Определение концентрации радиосенсибилизатора (цисплатин) 59 стр.
II.5. Изучение морфо-функциональных изменений бронхиального эпителия 61 стр.
II.6. Оценка функционального состояния миокарда 62 стр.
IL7. Статистическая обработка полученных результатов 63 стр.
ГЛАВА III. Непосредственные результы комбини рованного лечения 65 стр.
III. 1. Особенности течения послеоперационного периода 65 стр.
III. 2 .Частота и характер послеоперационных осложнений 66 стр.
III. 3. Послеоперационная летальность 71 стр.
III. 4. Осложнения послеоперационной дистанционной гамма-терапии 73 стр.
Ш.5. Осложнения адъювантной полихимиотерапии 74 стр.
Ш.6. Концентрация цисплатина в тканях 77 стр.
ГЛАВА IV. Морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия на этапах комбинированного лечения 81 стр.
ГЛАВА V. Функция миокарда у больных раком легкого при проведении комбинированного лечения 101 стр.
ГЛАВА VI. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения рака легкого 109 стр.
Заключение 117 стр.
Выводы 143 стр.
Список использованной литературы
- Хирургическое лечение рака легкого
- Определение концентрации радиосенсибилизатора (цисплатин)
- Осложнения послеоперационной дистанционной гамма-терапии
- Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения рака легкого
Введение к работе
Актуальность проблемы. В структуре онкологической заболеваемости в нашей
стране, рак легкого, на протяжении длительного периода времени, прочно занимает
лидирующие позиции Неуклонный и быстрый рост заболеваемости и смертности,
неудовлетворительные результаты лечения рака легкого, побуждают выделить эту
локализацию злокачественных опухолей в особую категорию, требующую пристального
внимания и дальнейшего изучения ( Старинский В.В с соавт., 2002, Чиссов В И., 2003,
KellerS etal.,2000)
В лечении больных немелкоклеточным раком легкого 1 - II стадии методом
выбора по-прежнему является хирургический, который в большинстве случаев, позволяет
добиться длительной ремиссии заболевания В то же время, у 60 - 70% пациентов при
первичном обращении диагностируется Ш стадия процесса, когда одно только
хирургическое лечение носит условно-радикальный характер Пятилетняя выживаемость
больных раком легкого III стадии после хирургического лечения составляет 16 -28%
(Давыдов М. И с соавт, 2000, Порханов В А с соавт, 2000; Акопов А Л , 2001)
Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной
смерти оперировшшых больных, являются метастазы и рецидивы вследствие не
радикального удаления оігухоли, наличия микрометастазов в регионарных лимфатических
узлах и пограничных тканях, а также возможность диссеминащга опухолевых клеток во
время операции Увеличение объема хирургического вмешательства путем выполнения
расширенных и комбинированных операций не приводит к существенному улучшению
отдаленных результатов Несмотря на определенные успехи в хирургическом лечении
опухолей данной локализации, полученные результаты не могут быть признаны
удовлетворительными. В связи с этим перспективным представляется развитие
комбинированного метода лечения, включающего рациональное сочетание
хирургического, лучевого и лекарственного видов противоопухолевого воздействия
(Трахтенберг А.Х с соавт, 2000, Харченко В. П с соавт, 2000, Чиссов В И. 2003, Komak)
R, et al., 2002 ).
В настоящее время в клинической онкологии успешно развивается
интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), как новый вариант комбинированного
лечения злокачественных новообразований ( Бойко Л В , 1999; Abe М et al., 1998,
Calvo F.A , 2000 ) Среди основных преимуществ ИОЛТ необходимо особо отметить
возможность использования больших однократных доз облучения при максимально
полном экранировании окружающих нормальных тканей (Зырянов Б Н с соавт, 1999;
ЧерниченкоАВ с соавт ,1999)
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА/ I
09 Я* *tt ,а J
Экспериментальными работами было показано, что оптимальной однократной дозой интраопераішонного облучения при раке легкого является 15 - 20 Гр Более высокие разовые дозы интраопераішонного облучения вызывают необратимые патоморфологические изменения в тканях легкого и органах средостения, что приводит к резкому увеличению количества гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде ( Barnes Е A et al., 1996 ) В тоже время, в подавляющем большинстве случаев такая доза не является радикальной и не гарантирует достижения стойкой клинической ремиссии В данной ситуации, для достижении радикальной суммарной очаговой дозы, наиболее оправданным является рациональное сочетания ИОЛТ 15 Гр и послеоперационной дистанционной лучевой терапии Разработка и изучение курса смешанной лучевой терапии, включающей ИОЛТ и ДГТ являются чрезвычайно актуальными (Мусабаева Л И с соавт, 2001 ) Несмотря на определенные достижения в изучении этой проблемы целый ряд вопросов требует своего разрешения и дальнейшего изучения
При проведении курса смешанной лучевой терапии в поте облучения неизбежно попадают органы средостения и миокард Непосредственные и отдаленные результаты проводимого лечения во многом определяются теми процессами, которые происходят в тканях подвергшихся лучевому воздействию (Бойко А В с соавт, 2000 ) Изучение морфо-функционального состояния бронхиального эпителия и миокарда на этапах комбинированного лечения, в условиях использования высокой однократной дозы облучения и последующей адъювантной химио-лучевой терапии, представляет особый интерес По данному вопросу в мировой литературе имеются лишь разрозненные и скудные сведения, что явилось поводом для выполнения данного раздела работы
Анализ современной литературы с предельной четкостью демонстрирует крайнюю актуальность проблемы расширения терапевтического интервала облучения, путем искусственного разнонаправленного изменения радиочувствительности опухолей и нормальных тканей В настоящее время одним из перспективных подходов к повышению эффективности лучевой терапии является использование химических и физических радиомодификаторов (Дарьялова С Л с соавт, 2000, Clamon G et al, 2001, Fukuoka К et al, 2002 ) Актуальным является повышение эффективности ИОЛТ за счет использования химиотерапевтических препаратов, обладающих помимо цитотоксического, еще и радиомодифицирующим эффектом Переходя ко второй фазе исследования, для дальнейшего развития метода ИОЛТ, необходимо решить целый ряд принципиальных идеологических и методических вопросов Одним из которых, является проведение интраоперационной лучевой терапии в условиях радиомодификации
С другой стороны, лучевая терапия является воздействием локорегионарным и не может полностью решить проблему прогрсссирования заболевания, в силу биочогических особенностей опухоли Отмечено, что в 50-80% случаев прогрессирование заболевания осуществляется путем отдаленного метастазирования Поэтому определенные надежды на улучшение результатов комбинированного лечения связаны с использованием системного противоопухолевого воздействия ( Горбунова В А 2000; Berghmans Т et al, 2001 )
Малая чувствительность НМРЛ к цитостатикам до недавнего времени определяла скромную роль химиотерапии в лечении этой формы рака легкого Однако, внедрение в практику производных платины, этопозида, таксанов и ряда других препаратов изменило представление о химиотерапии НМРЛ Включение адьювантной химиотерапии в схему комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III ст позволяет улучшить отдаленные результаты лечения на 9-16% (Christopher J et al, 2000, Gregor Л 2001; Lee J et al, 2002 ) Отсутствие единой стройной системы взглядов на сочетание ИОЛТ с адьювантной химио-лучевой терапией в комбинированном лечении рака легкого побудило нас провести собственное изучение данной проблемы
Таким образом, представляются актуальными д&тьнейшие исследования по оптимизации методов комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии и изучение морфо-функциональных изменений в тканях, непосредственно попадающих в зону воздействия смешанной лучевой терапии
Все вышеизложенное, позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования
Цель исследования: Научно обосновать, разработать и клинически апробировать новые варианты комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии
Задачи:
-
Разработать новые программы комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием ИОЛТ, адьювантной химио-лучевой терапии, радиосенсибилизации
-
Изучить частоту и характер развившихся осложнений на этапах проведения комбинированного лечения Разработать методы их профилактики
-
Определить степень выраженности лучевых реакций при проведении ИОЛТ и послеоперационного облучения
-
Изучить влияние комбинированного лечения на морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия
-
Изучить функциональное состояние миокарда, попадаюшего в зону интраоперациошюй лучевой терапии
-
Провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов предложенных вариантов комбинированного лечения немелкоклеточною рака легкого III стадии
Научная новизна
В рамках исследования осуществлена методическая, техническая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении рака легкого, базирующегося на применении большой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства Разработано рациональное сочетание радикальною оперативного вмешательства с курсами адьювантной химио-лучевой терапии по различным схемам, а также в условиях радиосенсибилизации цисплатином
Методом инверсионной вольтамперометрии доказано, что введение цисплатина по разработанной методике в дозе 6 мг/м2 создает максимальную концентрацию радиосенсибилизатора (цисплатина) в опухолевой ткани - 29,9±0,8 мг/кг и в лимфатических узлах - 3,7±0,2 мг/кг, в сравнении с легочной тканью - 1,7±0,1 мг/кг и периферической кровью - 0,8+0,1 мг/кг
Впервые изучено морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия на этапах комбинированно! о лечения Показано, что проведение комбинированного лечения с адьювантной химио-лучевой терапией вызывает повреждение слизистой оболочки бронхов в виде альтерации, дистрофии и десквамации покровного эпителия В течение і ода происходит его восстановление в многорядный реснитчатый эпителий
Впервые, путем эхолокации изучено функциональное состояние миокарда попадающего в поле ИОЛТ при комбинированном лечении Доказано, что глобальная систолическая и диастолическая функции левого и правого желудочков сохранякмея Определены эхокардиографические критерии лучевого повреждения миокарда
На большом клиническом материале, в сравнительном аспекте, проанализированы истинные непосредственные и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с разными вариантами адьювантной химио-лучевой терапии Показана эффективность различных схем лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса Определены перспективы использования интраоперапионного и послеоперационного облучения у данной категории пациентов
7 Практическая значимость
Впервые разработаны, рекомендованы для клинического применения и внедрены в практику новые программы комбинированного лечения рака легкого с использованием малогабаритного бетатрона МИБ- 60 Разработаны показания и методика проведения комбинированного лечения рака легкого с использованием ИОЛТ Определены и изучены возникшие в ближайшем и отдаленном периоде осложнения проведенного комбинированного лечения и разработаны методы их профилактики Использование ИОЛТ в проведении сочетанного курса лучевой терапии позволяет улучшить качество жизни пациентов за счет снижения частоты и тяжести лучевых реакций и осложнений На основапии проведенных исследований показано, что новые программы комбинированного лечения позволили достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии Это позволяет рекомендовать их для внедрения в клиническую практику онкологических учреждений
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Разработанная методика планирования и проведения интраоперациошюго облучения, позволяет исключить статистически значимое увеличение показателей послеоперационных осложнений и летальности
-
Разработанная методика насыщения цисплатином позволяет создать градиент накопления и максимальную концентрацию радиосенсибилизатора (цисплатина) в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлах
3 Комбинированное лечение с использованием предложенной адъювантной
химиолучевой терапии достоверно улучшает отдаленные результаты у больных
немелкоклеточным раком легкого III стадии
Публикации.
Результаты исследования отражены в 1 монографии, 53 печатных работах, отражающих основные положения диссертации Получены 2 патента на изобретения. Апробация работы.
Результаты работы доложены на международной юбилейной конференции, "Актуальные вопросы онкологии Ранняя диагностика, профилактика, лечение" посвященной 20-летию НИИ онкологии (Томск 1999 г) на Областном совещании "Новые технологии в медицине" (Томск 1999 г), на международном съезде онкологов " Высокие технологии в онколоіни" (Казань 2000 г ), на Всероссийской конференции " Инновации в охране здоровья людей" Здравэкспо-Сибирь (Новосибирск 2001 г), на межрегиональном совещании "Новые технологии в онкологии" (Томск 2001г) на Всероссийской
конференции "Актуальные вопросы онкопульмонологии Рак легкого " (Мурманск 2002 г), на Втором и Третьем съездах врачей Сибири " Практическая пульмонология " (Барнаул, 2002-2003 г), на Межрегиональных юбилейных конференциях "Здравоохранение республики Тыва" (Кызыл 1999, 2004 гг), на межрегиональной конференции "Новые технологии в онкологии " (Кемерово 2000 г) , на региональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения рака легкого" (Кемерово 2002 і ) на Всероссийской юбилейной конференции "Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии" (Томск 2004), на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 1995 - 2004 гт), отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 1996 - 2004 гг) Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 238 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и списка использованной литературы Работа иллюстрирована 19 таблицами и 24 рисунками Библиографический указатель содержит 145 источников отечественной и 187 зарубежной литературы
Хирургическое лечение рака легкого
На современном этапе развития хирургического лечения рака легкого наметились несколько основных направлений.
Первое - внедрение в клиническую практику органо-сохраняющих резекций легкого в объеме лоб- и билобэктомий с применением реконструктивных операций на бронхах и бифуркации трахеи. Это позволяет расширить показания к радикальному лечению больных пожилого и старческого возраста с низкими функциональными показателями, и больных, » отягощенных сопутствующими заболеваниями. А при лечении пациентов с удовлетворительными функциональными резервами - сохранить трудоспособность и удовлетворительные условия жизни. [33,41]
Второе - расширение возможностей хирургического лечения больных с местно-распространенным раком легкого путем применения расширенных операций с резекцией близлежащих структур (грудной стенки, крупных сосудов, перикарда, участков миокарда и др.) при прорастании их опухолью [44,45,47,157].
Третье - внедрение медиастинальной лифодесекции, как основной процедуры, повышающей радикальность операции. Согласно принципам онкологической абластики операция рассматривается не только как локальное удаление первичного очага, но и как обязательное удаление клетчатки с лимфатическими узлами зон регионарного метастазирования в пределах фасциальных футляров [46, 65, 261].
В тоже время, несмотря на успехи в хирургическом лечении рака легкого, результаты лечения остаются неудовлетворительными. За последние два десятилетия 5-летняя выживаемость при хирургическом лечении рака легкого III стадии остается практически на одном уровне, составляя по обобщенным данным многих отечественных и зарубежных авторов, в среднем 18,1 - 25,1% после пневмонэктомии и 35,2 - 33,8% после лоб- и билобэктомии [1,5, 60, 107, 114].
Показатели операбельности у больных раком легкого в среднем составляют 40%, однако в различных онкологических учреждениях этот показатель колеблется в диапазоне 20 - 74% [37, 57, 91, 139]. Анализ причин низкой операбельности при раке легкого показывает, что многим больным старше 60 лет, а особенно 70 лет, необоснованно отказывают в лечении, часть больных сами отказываются от операции, а у части пациентов отказ связан с функциональной неоперабельностью [128]. Резектабельность по различным данным составляет 57- 90,5% [32, 245].
Результаты хирургического лечения больных раком легкого зависят от многих причин. В том числе, местных факторов прогноза, которыми являются: стадия процесса, гистологическая структура новообразования и степень дифференцировки опухолевых клеток. Значительные ограничения показаний к хирургическому лечению существуют при мелкоклеточном раке легкого. В последнее время считается, что мелкоклеточный рак легкого может иметь локорегионарную стадию развития, определяющую возможность хирургического лечения этого контингента больных с дополнительной химиолучевой терапией в послеоперационном периоде [109, 241, 259].
При I стадии рака легкого радикальная операция является методом выбора, поскольку обеспечивает стойкое 5-летнее излечение у 60 - 80% больных. К сожалению, несмотря на использование современных организационных мероприятий, применение новейших инструментальных, морфологических и лабораторных методов диагностики, I стадия рака выявляется только у 5 - 8% заболевших [1, 5, 122, 265, 280]. Прогноз лечения значительно лучше при прединвазивном внутриэпителиальном раке (carcinoma in situ) и микроинвазивном раке легкого стадии TiNoM0. В литературе опубликованы результаты хирургического лечения более 1000 больных внутриэпителиальным раком легкого (стадия Т0 - Tis), 5-летняя выживаемость которых составляет до 92%. Хорошие отдаленные результаты хирургического лечения больных микроинвазивным раком легкого: 5-летняя выживаемость достигает 80% [5, 19, 35, 38, 302]. .
При раке легкого II стадии хирургический метод также является основным, позволяющим 40 - 50% больных продлить жизнь на пять и более лет. Иными словами, 5-летняя выживаемость больных раком легкого II стадии в 1,5 раза ниже, чем в I стадии [1,9, 109, 247, 296].
Выбор метода лечения больных в III стадии процесса становится предметом оживленных дискуссий. Неудовлетворительные результаты лечения у данной категории больных вызывают определенные сомнения в целесообразности только лишь активной хирургической тактики лечения. Пятилетняя выживаемость больных раком легкого III стадии после хирургического лечения колеблется, по данным различных авторов, от 5 до 28% [60, 74, 119, 174, 213, 248, 252, 263, 320].
Установлена прямая зависимость результатов хирургического лечения больных III стадией в зависимости от характера и обширности метастатического процесса. При поражении лимфатических узлов Ni более 5-ти лет жили 24,4%, а при метастазах N2 только 8% больных [9, 121, 139]. Большинство хирургов отмечают, что прогноз зависит от объема лимфодесекции, которая при правильности выполнения операции позволяет улучшить результаты 5-летней выживаемости более чем до 30%. [46, 121, 140, 308].
В зависимости от гистологической структуры опухоли показатели 5- " летней выживаемости разнятся и составляют: при плоскоклеточном раке -22,3%, при аденокарциноме - 12,3%, при недифференцированном— 4,0% [1, 103, 147,295,309].
Изучение причин смерти больных раком легкого после хирургических операций позволило установить, что признаки прогрессирования опухолевого процесса выявлены у 87,9%о умерших. Метастазы в лимфоузлах обнаружены у 60%), а метастазирование в отдаленные органы у 61,5% [3, 66, 151]. Если принять во внимание, что 55%о больных умирает в первые два года после операции, то можно с уверенностью сказать, что большинство из них оперированы при наличии скрытых метастазов [105, 115].
Вторая по частоте причина неблагоприятных исходов радикальных операций - локорегионарный рецидив рака. Местный рецидив отмечен в 38,5% наблюдений [9]. Он возникает из-за наличия злокачественных клеток . по ходу лимфатических сосудов и коллекторов [1, 47, 194, 213]. До 14% случаев метастатического поражения регионарных лимфатических узлов не выявляется при обычном свето-микроскопическом исследовании, и могут определяться только при использовании иммуногистохимических методов [122,140,230]. Определенную роль играют и раковые клетки, отторгнувшиеся во время хирургического вмешательства и имплантировавшиеся в окружающие ткани [23, 43, 74, 82, 93, 107]. Повышение радикальности е оперативного лечения за счет увеличения объема хирургического вмешательства в виде расширенных и комбинированных операций не всегда является решением проблемы [91,201]. Приведенные материалы убедительно свидетельствуют об ограниченных возможностях только одного хирургического лечения больных раком легкого III стадии. Большинство специалистов возлагают надежды на развитие комбинированного метода.
Определение концентрации радиосенсибилизатора (цисплатин)
На первом этапе комбинированного лечения больным проведено оперативное вмешательство. Объем оперативных вмешательств представлен в таблице 5-. В 87 случаях (38,2%) больным выполнены пневмонэктомии. Резекции легких в объеме лобэктомий, билобэктомий выполнены 128 (56,1%) пациентам, 13 (5,7%) больным проведены реконструктивные операции- -удаление доли легкого с циркулярной, либо клиновидной резекцией главного бронха.
Операции выполнялись из переднебокового торакотомного доступа. Широкая лимфодиссекция являлась обязательным компонентом хирургического вмешательства. Элементы корня легкого прошивались раздельно. Культя резецированного бронха или зона межбронхиального анастомоза укрывалась лоскутом медиастинальной плевры.
Интраоперационная лучевая терапия, как компонент комбинированного лечения, проведена всем больным исследуемых групп. Для интраоперационного облучения в НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ - 6Э с выведенным электронным пучком с постоянной энергией электронов 6 МэВ.
Аппарат создан в НИИ электронной интроскопии при Томском политехническом университете (рисунок 1). Малогабаритный бетатрон является усовершенствованной моделью ускорителя ПМБ - 6Э. Базовый аппарат успешно используется в клинической практике для лечения поверхностно расположенных злокачественных новообразований.
Излучатель быстрых электронов для ИОЛТ размещен непосредственно в операционной на специальной потолочной двутавровой стальной балке. Предложенная конструкция обеспечивает три степени свободы перемещения, включая возможность вращения излучателя вокруг собственной оси и установку по вертикали. Предусмотрена фиксация излучателя в выбранном положении специальным стопорным устройством. Ориентация пучка по отношению к очагу облучения осуществляется вручную путем взаимного перемещения излучателя и операционного стола. Малогабаритный бетатрон с , выведенным электронным пучком для ИОЛТ состоит из 3-х блоков. Основной частью ускорителя является излучатель, он состоит из электромагнита, отпаянной ускорительной камеры и электронных схем инжекции, смещения и контрактора.
Блок питания включает в себя генератор однополярных импульсов тока, нагрузкой которого служит электромагнит излучателя и мостовой однофазный выпрямитель. Для измерения и регистрации излучения в коллиматор встроен двухканальный ионизационный монитор, " обеспечивающий надежность контроля дозы, что позволяет поддерживать оптимальный режим работы аппарата во время облучения.
Использование источника ионизирующего излучения в обычной операционной предъявляет повышенные требования к обеспечению радиационной безопасности для пациента и обслуживающего персонала. Основные усилия в создании системы защиты сконцентрированы на конструкции излучателя. С целью поглощения электронов пространство между ускорительной камерой и Рис. 1. Общий вид установленного в операционной малогабаритного бетатрона МИБ - 6Э. магнитом заполнено полиметилметакрилом. Поглощение гамма-излучения происходит в свинцовом кожухе переменного сечения, что позволяет уменьшить фон тормозного излучения на 20%. Суммарное ослабление при соответствии стандарту МЕК 601-2-1 дает возможность эксплуатировать малогабаритный бетатрон МИБ-6Э без дополнительного переоборудования операционного блока.
Измерение пространственного распределения электронного потока теневым и ионизационным методами позволило разработать тубус коллиматора с апертурой, соответствующей распределению пучка. Неиспользованная часть пучка и обратно рассеянные низкоэнергетические электроны поглощаются элементами тубуса, нормально расположенными к падающему излучению и не оказывают влияние на формирование дозного поля.
Управление бетатроном и контроль за его работой осуществлялся с пульта управления, вынесенного за пределы операционной в изолированную комнату. Во время сеанса облучения операционная бригада покидала операционную и переходила в помещение на расстояние 12 м от бетатрона. Используемая методика проведения ИОЛТ практически не увеличивала время выполнения оперативного вмешательства. Время установки коллиматора в ране и стыковки его с бетатроном составляло от 1 до 5 минут. Для облучения одного поля требовалось около 8 минут, включая время, необходимое для подготовки бетатрона к работе. Во время облучения ведущие наркоз анестезиологи проводили дистанционное слежение за гемодинамическими и другими показателями жизнедеятельности больного при помощи видеокамеры и кардиовизора, установленных в операционной, мониторы которых вынесены в соседнее помещение. Кроме того, смонтировано переговорное устройство, обеспечивающее связь хирургической бригады с инженером на пульте управления бетатроном.
При пневмонэктомии (рисунок 2) после выполнения основного этапа хирургического вмешательства, под контролем зрения, хирург в стерильных условиях устанавливал коллиматор таким образом, чтобы в зону облучения включались трахеобронхиальный угол, паратрахеальная, паравенозная и бифуркационная зоны. При лобэктомии в зону облучения дополнительно включалась прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами при верхней лобэктомии и ретроперикардиальная зона при локализации опухоли в нижней доли.
При завершении сеанса облучения бетатрон отстыковывался от коллиматора и выводился за пределы операционного поля. Коллиматор удалялся из грудной клетки. Затем проводился контроль гемостаза, орошение плевральной полости растворами антисептиков и антибиотиков, устанавливались дренажи, и послойно ушивалась грудная клетка по общепринятой методике.
При проведении интраоперационной лучевой терапии для формирования полей облучения использовались съемные коллиматоры (рисунок 3) с прямыми или скошенными тубусами. Формируемые поля облучения имеют различные размеры: 4x7см.; 7x11см. Коллиматоры изготовлены из специального алюминиевого сплава, что обеспечивает механическую прочность и исключает накопление объемного заряда. Используемый материал является химически стойким и биологически инертным. Это позволяет использовать коллиматоры в операционной ране и стерилизовать их обычным способом.
Осложнения послеоперационной дистанционной гамма-терапии
Химиотерапия злокачественных опухолей часто сопровождается различного рода осложнениями и побочными реакциями. Это объясняется высокой фармакологической активностью цитостатиков и низким терапевтическим индексом (интервал между максимально переносимой и токсической дозой). Для получения максимального эффекта их вводят до появления первых признаков токсичности в расчете на то, что злокачественные клетки получат цитостатик в большем количестве, чем нормальные. При этом страдают здоровые ткани, для которых характерна интенсивная пролиферация клеток в нормальных условиях: костный мозг, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы, респираторный эпителий Известно, что вид и интенсивность токсических проявлений зависят от химического строения, схемы и режимов введения препаратов и их комбинации, предшествующего лечения, стадии заболевания, степени интоксикации, общего состояния больного, степени нарушения функции печени, неврологических сдвигов и сопутствующих заболеваний. По данным разных авторов, при химиотерапии местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого частота возникающих осложнений высока и составляет от 35 до 75% . Лечение начиналось через 3-4 недели после завершения дистанционной лучевой терапии при удовлетворительном общем состоянии больного, отсутствии осложнений после лучевой терапии, нормальных лабораторных показателях.
Во II группе больных применение 5 курсов адъювантной химиотерапии по схеме "РСМ" у 45 пациентов вызвало ряд осложнений, обусловленных токсическим действием цитостатиков на организм больного. Непосредственные побочные реакции в виде слабости, снижения аппетита, тошноты, рвоты, спастических болей в эпигастральной области отмечались во время внутривенной инфузии цитостатиков или в первые часы после ее окончания. Ближайшие осложнения наблюдались в процессе химиотерапии, обычно ближе к завершению курса лечения и проявлялись угнетением гемопоэза. Отсроченных осложнений после окончания курса химиотерапии по схеме "РСМ" не отмечено. Частота и характер осложнений представлены в таблице 10.
Повышение АЛТI степени — 6(5,1) Из непосредственных побочных реакций, имевших место в момент введения химиопрепарата, у 9 (20.0%) больных отмечалась тошнота, у 5 (11.1%) пациентов тошнота с рвотой, у 2 (4.4%) больных появились спастического характера боли в эпигастральной области. Лейкопения I-II степени наблюдалась у 6 (13.3%) пациентов.
В целом, осложнения, возникшие при проведении химиотерапии по схеме "РСМ", носили кратковременный и нестойкий характер. Проводимая симптоматическая терапия имела выраженный положительный эффект. Лейкопения была умеренной (число лейкоцитов не падало ниже 2.0x10 9/л), сохранялась в течение 3-6 дней и не сопровождалась инфекционными осложнениями. Анализ гематологической токсичности химиотерапии по схеме "РСМ" показал, что миелодепрессия была умеренно выраженной и имела обратимый характер после окончания курса химиотерапии.
В III группе каждому пациенту проведено три курса полихимиотерапии с интервалом между ними 3-4 недели, всего 39 больным проведено 117 курсов химиотерапии по программе ЕР.
Нами установлено, что применение внутривенной химиотерапии по программе ЕР в послеоперационном периоде вызвало ряд осложнений, обусловленных токсическим действием цитостатиков на организм больного. Непосредственные побочные реакции в виде слабости, снижения аппетита, тошноты, рвоты отмечались во время внутривенной инфузии цитостатиков или в первые часы после ее окончания. Ближайшие осложнения наблюдались в процессе химиотерапии обычно в интервале между курсами и проявлялись угнетением гемопоэза. Отсроченных осложнений после окончания курсов химиотерапии по программе ЕР не отмечено.
Самым частым осложнением при проведении полихимиотерапии по программе ЕР явилась лейкопения, которая наблюдалась у 18 больных (46,1+4,6%), у 13 из них (33,3±4,4%) - лейкопения 1-І! степени, и у 5 (12,8+3,1%) пациентов - лейкопения III степени. Пик падения лейкоцитов приходился на 11-13 сутки и возвращался к исходному уровню на 19-21 сутки. Инфекционных осложнений, связанных с уменьшением количества лейкоцитов, не было отмечено. Протеинурия I степени отмечена у 2 (5,1±2,0%) больных. Наблюдалось повышение показателей биохимического анализа крови: креатинина 1-Й степени - у 3 (7,6±2,4%) пациентов, и у 2 (5,1+2,0%) больных зафиксировано повышение АЛТ и ACT I степени. Алопеция I-II степени развилась у 4 (10,5±2,3%) пациентов.
Осложнения гастроэнтерологического и гематологического характера, возникшие при проведении химиотерапии по программе ЕР, носили кратковременный и обратимый характер и купировались назначением симптоматической терапии. Лечебные мероприятия, включающие переливание свежей цитратной крови, лейкоцитарной массы, использование препаратов группы колониестимулирующих факторов (нейпоген, граноцит) и других стимуляторов гранулоцитопоэз, препаратов железа, были достаточно эффективны и позволяли в короткий срок нормализовать основные показатели периферической крови. При повышении уровня трансаминаз было достаточно эффективно применение гепатопротекторов, что согласуется с данными литературы.
Таким образом, анализ осложнений проводимой адъювантной полихимиотерапии больным немелкоклеточным раком легкого III стадии показал, что предложенные программы комбинированного лечения не вызывают тяжелых и необратимых изменений со стороны органов и систем пациентов.
Вопросы управления радиочувствительностью или более точно -управления тканевыми реакциями на облучение, во многом определяют \ перспективы развития лучевой терапии. Использование радиомодификаторов позволяет добиться увеличения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению. Цисплатин, используемый в качестве радио-сенсибилизатора, приводит к усилению повреждающего действия лучевой терапии на опухолевые клетки без существенного влияния на нормальные ткани. Реализация радиосенсибилизирующего эффекта цисплатина во многом определяется концентрацией препарата в опухолевой ткани в момент проведения облучения. Нами совместно с кафедрой физической и коллоидной химии Томского политехнического университета было проведено исследование по определению концентрации цисплатина в тканях (опухоль, регионарные лимфатические узлы, легочная ткань и периферическая кровь) у больных раком легкого во время интраоперационного облучения.
Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения рака легкого
При проведении комбинированного лечения участок миокарда попадает в поле облучения. Говоря о переносимости проводимого лечения чрезвычайно важно определить, влияет ли операция с интраоперационнои лучевой терапией на функциональное состояние миокарда.
Стандартное эхокардиографическое и тканевое допплеровское исследования проводилось больным, которые получали комбинированное лечение с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином (группа V). Средний возраст составил 60+1,2 лет, среди обследованных 11 мужчин и 3 женщины. Клиническая характеристика приведена в таблице 11.
У 28,6% больных отмечалось нарушение диастолической функции правого желудочка, и показатель E/AtrjC составлял 0,89 усл. ед. Систолическое давление в правом желудочке (СДПЖ) находилось на верхней границе принятой нормы (28,40+1,42 мм. рт. ст.).
Проведенное комбинированное лечение с ИОЛТ практически не отразилось на показателях фракции выброса левого желудочка (таблица
После операции показатели трансмитрального и транстрикуспидального потоков, а также СДПЖ статистически значимо не изменились (р 0,05). Это свидетельствует о том, что глобальная систолическая и диастолическая функции левого и правого желудочка сохранялись. В то же время, стандартная эхокардиография не позволяет оценивать продольную функцию миокарда, и соответственно, этот способ не может диагностировать наличие постлучевого фиброза в стенке правого желудочка и/или левого желудочка.
Динамика эхокардиографических показателей при комбинированном лечении с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином.
Проведение тканевого допплеровского исследования в режиме TVI выявило укорочение времени продольного расслабления правого желудочка после комбинированного лечения. Как известно, в норме время продольного расслабления, зарегистрированное от фиброзного кольца трикуспидального клапана или от сегментов свободной стенки правого желудочка равно "0". У всех 14 больных до операции отмечалось нарушение продольного расслабления, зарегистрированного как от фиброзного кольца трикуспидального клапана, так и от базального и среднего сегментов свободной стенки правого желудочка. После комбинированного лечения только у 2 (14,3%) из 14 пациентов время продольного расслабления свободной стенки правого желудочка не изменилось (от фиброзного кольца трикуспидального клапана: до лечения - 56 мс и 48 см, после лечения - 54,5 мс и 47,8 см, от базального сегмента: до лечения - 50 мс и 48 мс, после лечения - 51 мс и 49 мс, от среднего сегмента: до лечения - 55 мс и 60 мс, после лечения - 54 мс и 61 мс) и в одном случае (7,1%) оно удлинилось (от фиброзного кольца: до лечения -50 мс, после лечения - 70 мс, от базального сегмента: до лечения - 70 мс и после комбинированного лечения - 90 мс). У 11 (78,6%) больных отмечалось его укорочение (от фиброзного кольца трикуспидального клапана: до лечения - 56,42+10,02 мс, после лечения - 28,10+6,24 мс; р=0,03), при этом у 5 (35,7%) из этих 11 пациентов время изоволюмического расслабления от базального и среднего сегментов свободной стенки правого желудочка после комбинированного лечения равнялось нулю. Скоростные показатели "s", "е", "а" (таблица 13) статистически значимо после лечения не снизились (р 0,05).
Следует отметить, что у всех больных систолическая скорость смещения фиброзного кольца трикуспидального клапана и систолическая скорость смещения базального и среднего сегментов как до, так и после комбинированного лечения были снижены по сравнению со значениями этих показателей у здоровых лиц (от фиброзного кольца трикуспидального клапана - 16,08+2,24 см/с; от базального сегмента - 18,02+4,12 см/с; от среднего сегмента- 14,04+3,12 см/с) (рис. 22).
Для того, чтобы доказать или отвергнуть, что сократительная способность правого желудочка после комбинированного лечения с использованием ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации не снизилась, всем больным тканевое допплеровское исследование было проведено в режимах Strain Rate/Strain и Tissue Tracking. Было выявлено, что при укорочении времени продольного расслабления (78,6%) наблюдалось увеличение скорости деформации и процента деформации базального и среднего сегментов свободной стенки правого желудочка (Strain/Rate: базальный сегмент - до лечения 1,54+0,24 с 1 и после 3,01+0,48 с"1; р=0,01; средний сегмент - до лечения 1,96+0,22 с"1 и после 3,62+0,88 с"1; р=0,02; Strain: базальный сегмент - до лечения 29,2+2,12% и после 34,70+2,12% р=0,048; средний сегмент: до лечения 26,4+2,42% и после 29,3+1,12%; р=0,042). В качестве примера приводим больного (рис. 23), у которого после проведенного лечения отмечалось улучшение систолической функции ПЖ. Это проявилось в усилении деформации исследуемого сегмента миокарда в систолу.
